硫代烷硫基头孢菌素衍生物的制作方法

专利名称：硫代烷硫基头孢菌素衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及新的头孢菌素衍生物及其制备方法;本发明还涉及含有本发明化合物作为活性成分的抗菌素制剂和给受治者服用所述制剂以治疗细菌感染的方法。人们已认识到头孢菌素类是非常有用的一类广谱抗菌素，迄今为止已制备和提供了多种头孢菌素衍生物。然而，由于低敏感细菌或抗药性细菌的不断出现，有必要不断地改良有用的抗菌剂。本发明者以发展新的和有用的抗菌剂为目的已进行了各种研究并合成了许多头孢菌素衍生物并评价了它们的抗菌活性，所述头孢菌素衍生物在其头孢核的3-位具有杂环基取代的硫代烷硫基侧链。现在，本发明者已发现了一类上述化合物具有高效的杀菌或抗菌活性，并且在口服给药时呈现高的血药浓度。于是，本发明提供了式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐和氨基、羧基和/或羟基被保护的衍生物，式Ⅰ为 式中酰基是C1-C12酰基;Het是任意取代的含有一个或多个杂原子的单环杂芳基;R1是单键或C1-C4亚烷基;R2是直链或支链C1-C4亚烷基;X是硫原子或亚砜基;和Y是氢或甲氧基。就本发明的目的而言，正如本文所公开和要求授权的一样，下述术语定义如下在Het的定义中，“杂芳基”意为含有多于一个杂原子的五元或六元环，所述杂原子选自氮、硫等原子。杂芳基的优选实例是含有3个或4个选自氮和硫杂原子的五元杂环。具体实例是吡啶基，三唑基如1，2，3-或1，2，4-三唑基，噻二唑基如1，2，3-或1，3，4-噻二唑基，四唑基等。所述杂芳基可有一个或多个取代基，所述取代基选自例如，低级烷基如甲基、乙基等。特别优选的杂芳基是任意取代的1，2，3-或1，2，4-三唑基和1，2，3-或1，3，4-噻二唑基，其中取代基是甲基。在酰基的定义中，“C1-C12酰基”表示含有1至12个碳原子的酰基。C1-C12酰基的实例是烷酰基，芳酰基或同环或杂环芳烷酰基。所述酰基可以被适宜的取代基取代，而且官能团可以用头孢菌素领域内常用的保护基加以保护。优选的酰基是C1-C8烷酰基，C7-C11芳酰基，而且每个五元或六元同环或杂环芳烷酰基可以有一个任意的取代基。任意取代基的实例包括C1-C5烷基，C2-C5羧烷基，链烯基，环烷烯基，氨基，亚氨基，羟基亚氨基，C1-C5环烷氧亚氨基，C1-C5链烯氧亚氨基，C3-C5环烷氧亚氨基，羧基C1-C5烷硫基，羟基，氧代，C1-C5烷氧基，卤素等。优选的取代基是卤代烷硫基，烷氧亚氨基，环烷氧亚氨基，烯氧亚氨基，氨基，保护的氨基，羟基，氧代，羟基亚氨基，保护的羟基亚氨基，羧基烷氧亚氨基，羧基烯氧亚氨基等。任意取代的酰基的典型实例包括(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰基，2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰基，α-苯基甘氨酰基，D-扁桃酰基，2-(2-氨基噻唑-4-基)乙醛酰基，二氟甲硫基乙酰基，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-四氢吡喃氧基亚氨基乙酰基，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯氧基亚氨基)乙酰基，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基乙酰基，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羧甲氧亚氨基)乙酰基，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-〔(S)-1-羧乙氧亚氨基〕乙酰基，(Z)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亚氨基)乙酰基，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基乙烯氧基亚氨基)乙酰基等。特别优选的酰基是(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰基，其中羟基亚氨基可用常规的羟基保护基，C1-C5烷基或C2-C5羧烷基任意修饰。“直链或支链C1-C5亚烷基”意指亚甲基，亚乙基，甲基亚甲基等。虽然上述定义的所有化合物均适合于本发明目的，但其中一些是优选化合物，因此，其中R1是单键;R2是亚甲基;Het是2-吡啶基、1，2，3-或1，2，4-三唑基、1，2，3-或1，3，4-噻二唑基(上述每一个基团可被甲基取代);X是硫;Y是氢;酰基是(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰基的化合物是特别优选的。为了达到本发明的目的，某些官能团(如羧基，氨基和羟基)可以很方便地用头孢菌素抗菌素领域常用的适宜保护基加以保护。羧基保护基选自本领域所采用的那些基团，它们的作用在于当该分子的其它部位进行反应时，它们起到封闭羧基的作用。这类保护基所含的碳原子通常少于19个碳原子，它们可逆地与羧基键合而不影响分子的其它部分。典型的实例包括可取代的C1-C8烷基(例如甲基，甲氧甲基，乙基，乙氧甲基，碘甲基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，乙氧乙基，甲硫基乙基，甲磺酰乙基，三氯乙基，叔丁基等);可取代的C3-C8链烯基(例如，丙烯基，烯丙基，异戊二烯基，己烯基，苯丙烯基，二甲基己烯基等);可取代的C7-C19芳烷基(如苄基，甲基苄基，二甲基苄基，甲氧基苄基，乙氧基苄基;硝基苄基，氨基苄基，二苯甲基，苯乙基，三苯甲基，二叔丁基羟基苄基，苯并〔C〕呋喃酮基，苯甲酰甲基等);可取代的C6-C12芳基(如苯基，甲苯基，二异丙基苯基，二甲苯基，三氯苯基，五氯苯基，2，3-二氢化茚基等);可取代的C1-C12氨基(例如与丙酮肟、苯乙酮肟、乙醛肟、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯邻二甲酰亚胺等形成的酯);可取代的C3-C12烃化甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基，二甲基甲氧基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基等);可取代的C3-C12烃化甲锡烷基(如三甲基甲锡烷基等)。其它的羧基保护基是形成药学上活性酯的基团。所述基团的实例包括1-(氧取代)-C2-C15烷基(如直链、支链、环合或部分环合的烷酰氧基烷基，如乙酰氧甲基，乙酰氧乙基，丙酰氧甲基，新戊酰氧甲基，新戊酰氧乙基，环己烷乙酰氧乙基，环己烷羰基环己基甲基等);C3-C15烷氧基甲酰氧基烷基(如乙氧甲酰氧乙基，异丙氧甲酰氧丙基，异丙氧甲酰氧乙基，叔丁氧甲酰氧乙基，异戊氧甲酰氧丙基，环己基氧甲酰氧乙基，环己基甲氧甲酰氧乙基，冰片基氧基甲酰氧异丙基等);C2-C8烷氧烷基(如甲氧甲基，甲氧乙基等);C4-C82-氧杂环烷基(如四氢吡喃基，四氢呋喃基等);取代的C8-C12芳酰基(如苯甲酰甲基，2-苯并〔C〕呋喃酮基等);C6-C12芳基(如苯基，二甲苯基，2，3-二氢化茚基等);C2-C12链烯基(如烯丙基，异戊二烯基，2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基等)。在反应期间用于封闭羧基的上述保护基通常在反应的最后一步被除去，因此其结构并不主要。专业人员很容易从各种相当基团中选择适宜的保护基，它们包括与碳酸或羧酸形成的酰胺、酸酐等等，只要目标羧基能得到适宜的保护即可。羟基保护基是头孢菌素领域常用的C1-C10保护基，它易于引入和除去，对分子的其它部分无不良影响。典型的实例包括易于除去的成酯基团，例如C1-C10羧酸酰基(例如烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，新戊酰基，和C7-C10芳酰基，如苯甲酰基，甲苯酰基，二甲苯酰基)，C1-C10碳酸酰基(如烷氧羰基，三氯烷氧羰基，苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，对甲氧苄氧羰基，邻硝基苄氧羰基，烯丙氧羰基);易于除去的成醚基团(如四氢吡喃基，四氢呋喃基，甲氧甲基，甲氧乙氧甲基等)，C3-C18烃基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，二苯基叔丁基甲硅烷基，二甲基叔戊基甲硅烷基等)，和C7-C19活性芳烷基(如三苯甲基等)。氨基保护基是头孢菌素领域常用的C1-C20保护基，它易于引入和除去而对分子的其它部分无不良影响。典型的实例包括C1-C8烷基(如叔丁基，甲氧甲基，甲氧乙氧甲基，三氯乙基，四氢吡喃基等)，C7-C19芳烷基(如苄基甲苄基，二苯甲基，三苯甲基，甲氧苄基，硝基苄基等)，C1-C8烷硫基，C6-C12芳硫基(如硝基苯硫基等)，C5-C8环亚烷基，C1-C8酰基〔如C1-C8烷酰基(如甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，三氯乙酰基等)，C2-C12烷氧羰基(如烷基部分为甲基，乙基，丙基，环丙基甲基，环丙基乙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，己基，三氯乙基，吡啶基甲基，环戊基，环己基等)，C6-C19芳烷氧羰基(其烷基部分包括苄基、二苯甲基、硝基苄基等);C7-C15芳酰基(如苯甲酰基，硝基苯甲酰基等)，C3-C10二元羧酸的酰基(例如，丁二酰基、邻苯二甲酰基等);氯磺酰基，C0-C10磷酸酰基(二烷氧磷酰基，二氯磷酰基等)〕，C3-C9三烷基甲硅烷基，C3-C9烷氧基二烷基甲硅烷基等，及C1-C8亚烷基或C7-C14芳亚烷基(苯亚甲基，甲苯基亚甲基，硝基苯基亚甲基等)。酸加成盐也是氨基保护的化合物。上述的一个或两个保护基可与氨基键合。本发明式Ⅰ的头孢菌素衍生物可用本领域中采用的任何常规方法制得，它们通常包括侧链酸，3-取代成分和头孢核的制备，7-酰基侧链和3-取代成分的引入，去保护等。然而，按本发明下述的方法1，2和3中任一方法均可方便地制得式Ⅰ化合物。方法1在方法1中，将酰基引入式Ⅲ的氨中可制得式Ⅰ的头孢菌素衍生物，式Ⅲ为 式中Het、X、Y、R1和R2的定义同前，R是氢或羧基保护基。该方法包括将式Ⅲ化合物或其活性衍生物与式Acyl-OH的酸(式中Acy1是保护酰基)或其活性衍生物反应，得到式Ⅱ化合物，式Ⅱ为 式中Acyl、Het、X、Y、R、R1和R2的定义同前;然后将式Ⅱ化合物去保护。式Ⅱ的亚砜最好在去保护前还原。方法2在方法2中，式Ⅰ的头孢菌素衍生物可按下法制得，将式Ⅳ化合物或其活性衍生物与式AcSR2SR1Het化合物(式中Ac是酰基，Het、R1和R2的定义同前)反应，得式Ⅱ化合物，然后将式Ⅱ化合物去保护。如前所述，式Ⅱ的亚砜化合物最好在去保护前还原。式Ⅳ为 式中Acyl是保护的酰基，R3是烷基或芳基，R、X和Y的定义同前。方法3在方法3中，式Ⅰ的头孢菌素衍生物可按下法制备将式Ⅴ化合物或其活性衍生物与式Hal-R2SR1Het化合物(式中Hal是卤原子，Het、R1和R2的定义同前)或其活性衍生物反应，得式Ⅱ化合物，然后将其去保护。式Ⅱ的亚砜化合物在去保护前最好先还原。式Ⅴ为 式中Acy1是保护的酰基，R、X和Y的定义同前。所有上述方法中需要的起始原料，即头孢菌素核，7-侧链酸和3-取代成分均可按制备中描述的方法制备。然而，本发明并没有意图将起始物的用途限制于按本发明公开的方法制备化合物，用通过已知方法制备的任何相当化合物均可用于制备式Ⅰ化合物。每一个方法简述如下方法1的起始原料式Ⅲ的7-氨基化合物和与之反应的酸可分别按制备6和制备1和2中描述的方法制得。将酰基引入头孢菌素核的7-位氨基上的酰胺化反应可按下法进行将羧酸或其活性衍生物与7-胺或其活性衍生物反应。此酰胺化反应可在本专业熟知的反应条件下进行。将胺在适宜溶剂中在缩合剂存在下于-30℃至5℃，最好是约-10℃至30℃下与稍过量的酸反应约10分钟至10小时，最好是约30分钟至2小时。缩合剂的实例包括碳化二亚胺(如N，N′-二乙基碳化二亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺等);羰基化合物(如羰基二咪唑等);异噁唑鎓盐;酰氨基化合物(如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉);卤代磷酸;磺酰卤;或酰胺化酶等。优选的是在1-2摩尔缩合剂存在下于不含有活性氢的溶剂(如二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，乙腈等)中将胺与1-2摩尔的羧酸反应。7-胺的活性衍生物是在各种基团的帮助下使7-氨基活化的头孢菌素化合物，所述各种基团包括甲硅烷基如三甲基甲硅烷基，甲氧基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基等;甲锡烷基如三甲基甲锡烷基等;亚烷基，通过亚烷基使氨基与烷基醛、丙酮、乙酰基丙酮、乙酰乙酸酯、N-乙酰乙酰苯胺、乙酰乙腈、环戊烷二酮、乙酰丁内酯等键合形成烯胺;亚烷基如1-卤代亚烷基，1-卤代芳基亚烷基，1-烷氧基亚烷基，1-烷氧芳基亚烷基，1-烷氧基-1-苯氧基亚烷基，亚烷基，芳基亚烷基等;酸，如矿酸，羧酸，磺酸等，氨基与上述酸形成盐;易于除去的酰基，例如烷酰基等;或用于此目的的其它C1-C10基团。胺的活性衍生物还包括除7-氨基外的官能团被保护的化合物。羧酸(Acy1-OH)活性衍生物的实例包括对称的或混合的酸酐〔与矿酸(如磷酸，硫酸，碳酸的半酯等)形成的混酸酐，与有机酸(如烷酸，芳基烷羧酸，磺酸等)形成的混酸酐等〕;分子内形成的酸酐(例如乙烯酮，异氰酸酯等);酰卤(混酸酐与卤化氢形成);酰卤;活性酯，如烯醇酯(如乙烯酯，异丙烯酯等)，芳基酯(如苯酯，卤代苯酯，硝基苯基酯等)，杂环酯(如吡啶基酯，苯并三唑基酯等)，N-羟基化合物的酯，二酰基羟胺的酯(如N-羟基琥珀酰亚氨基酯，N-羟基苯邻二甲酰亚氨基酯等)，硫醇酯(芳烷基硫醇酯，杂环基硫醇酯等);活性酰胺(与咪唑、三唑、2-乙氧基-1，2-二氢喹啉形成的芳基酰胺等，或二酰基苯胺)等等。上述胺和/或羧酸的活性衍生物可在酸接受剂的存在下反应，所述酸接受剂包括无机碱(如碱金属或碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐);有机碱(例如三乙胺，芳胺等);环氧乙烷类(如烯化氧，芳基烯化氧等);吡啶鎓盐类(如三氯三嗪三吡啶鎓盐等);吸附剂(如硅藻土等)。胺最好在无活泼氢的惰性溶剂中与1-2摩尔的羧酸(Acy1-OH)活性衍生物和0-2摩尔的酸接受剂反应。酶催化酯与酰卤间的反应甚至可在水中进行。反应完成后，用酸中和反应混合物，用溶剂提取，浓缩。残余物可于溶剂中重结晶或通过柱层析而纯化，得到保护的式Ⅱ化合物，然后将其去保护，方便地得到最终产物，即式Ⅰ的头孢菌素衍生物。方法2的起始化合物、化合物Ⅳ可按下法制备如制备7中所述，用酰胺化常用的已知方法将7β-位具有氨基的相应化合物酰胺化。其它起始原料酰硫基烷硫基化合物(Ac-SR2SR1Het)可按下法制得在溶剂(如二甲基甲酰胺)中于-30℃至30℃下用氢化钠处理相应的杂环基硫醇，得碱金属巯基化合物，然后将其与硫羟羧酸卤代甲酯反应，得到酰硫基烷硫基化合物。此外，用如溴氯甲烷处理杂环基硫醇的碱金属盐，得ClR2SR1Het，将其与硫羟羧酸盐反应，可制得酰硫基甲硫基化合物，AcSR2SR1Het。化合物Ⅳ与酰硫基烷硫基化合物的反应按下法进行在碱(如甲醇钠)存在下在适宜溶剂中于约-90℃至50℃，最好在-80℃至-10℃下将化合物Ⅳ与等量至过量(优选的为1-10当量，最好为1-3当量)的乙酰基或苯甲酰基硫基甲硫基衍生物反应约5分钟至20小时，最好是约18分钟至7小时。可采用任何有机溶剂，只要它们不是酸性的。特别优选的溶剂实例是四氢呋喃，二甲基甲酰胺，乙腈，二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺，二甲基亚砜，甲醇，乙醇，丙醇等。方法2按下法也能很好地进行采用碱金属硫基烷硫基化合物，后者由酰硫基烷硫基化合物与碱金属烷氧化物反应而制得的。反应完成后用酸中和反应混合物，用水稀释，用适宜溶剂提取。适宜溶剂的实例包括乙酸乙酯，二氯甲烷等。将提取液干燥，减压浓缩，如必要，残余物可通过提取、洗涤、重结晶或硅胶柱层析而纯化。重结晶的溶剂是甲苯，乙酸乙酯，乙腈，二氯甲烷，甲醇等。层析的适宜洗脱剂是甲苯和乙酸乙酯的混合物。去保护后得到理想的式Ⅰ的头孢菌素衍生物。尽管方法3的起始原料化合物Ⅴ可以是金属或有机碱(如吡啶)的盐，但它最好是银盐。甲硫基卤代甲烷的卤原子可以是氯，溴或碘最好是碘。化合物Ⅴ可按下述方法由适宜的起始原料(如上述的化合物Ⅳ)制得。亚砜化后将化合物Ⅳ必要时转变成3-硫醇，然后将其与碱反应得到盐，最好是银盐。亚砜化按下法进行将保护的化合物Ⅳ于适宜溶剂中在约-40℃至10℃下与1-2摩尔的氧化剂(如过氧化氢，过乙酸，间氯过苯甲酸等)反应约10分钟至5小时，然后用硫代硫酸钠的水溶液处理反应混合物，用溶剂稀释，干燥，浓缩，得粗产物。将其经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷，氯仿等洗脱。按下法由3-磺酰氧基化合物制备3-硫醇将前者溶于适宜的溶剂中，加入硫氢化钠，在约-40℃至0℃下反应约30-60分钟，用酸(如盐酸)中和反应物，用适宜有机溶剂(如乙酸乙酯)提取，将提取液干燥，浓缩得硫醇。溶剂的实例是二甲基甲酰胺、乙腈等。将上述的硫醇在适宜溶剂中在约-30℃至20℃下与过量的硝酸银接触约10-30分钟可制得3-硫醇的银盐。溶剂的实例是四氢呋喃、二氯甲烷等。用水稀释反应液，用二氯甲烷提取，浓缩提取液可分离得到银盐。式Hal-R2SR1Het的卤代烷硫基衍生物按下法制备在适宜溶剂(如二甲基甲酰胺)中，在碱(如氢化钠)存在下，用溴氯甲烷将杂环基硫醇氯甲基化。必要时将生成的氯甲基化产物用碘化钠进行碘置换反应。化合物Ⅴ与2-卤代甲硫基衍生物的反应在适宜的溶剂中在约0℃至30℃下反应2-20小时。适宜的溶剂实例是六甲基磷酰胺，二甲基甲酰胺等，产物用有机溶剂(如乙酸乙酯等)提取，浓缩提取液，残余物经硅胶柱层析纯化。用头孢菌素领域常用的任何还原剂(如三氯化磷，氯化亚锡等)实施亚砜Ⅱ的还原。作为最后的步骤，将产物Ⅱ去保护得本发明的头孢菌素衍生物Ⅰ。按常规方法实施去保护。羧酸保护基的去保护可用常规方法于惰性溶剂中进行。例如，当羧基保护基是活性成酯基团时，在惰性溶剂中用酸、碱、缓冲液、离子交换树脂处理保护的产物可除去该保护基。当羧基保护基是不活泼的成酯基团时，在去保护前用已知方法将其活化。按酯的种类用下述方法进行活化三氯乙基酯用金属和酸处理;对硝基苄酯用氢化处理;或用连二硫酸盐处理;或用金属和酸处理;苯甲酰甲基酯用光照射处理。是芳烷基的羧基保护基可通过用钯、铂、镍等的催化氢化除去。羧基保护基是叔烷基，环丙基甲基，2-链烯基，芳烷基，磺酰基乙基时，可用酸在阳离子清除剂(如苯甲醚，苯硫醇等)存在下处理产物而除去上述保护基。酸的实例包括矿酸，路易斯酸(如氯化铝，氯化锡，四氢化钛等);磺酸(如苯磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸等;强羧酸(如三氟乙酸等)。当羧基保护基是2-烯基时，用三芳基膦-钯螯合物处理产物可将其除去。当羧基保护基是甲酰甲基，2-链烯基，羟基芳烷基等时，用碱或亲核试剂处理产物可将其除去。正如每个专业人员所了解的一样，其它类似方法也可用于去保护。保护的羟基通常按下法去保护通过强羧酸、路易斯酸〔如三氯化铝，双(烷基甲锡基)氧化物〕等作用，必要时可在阳离子清除剂存在下以裂解醚键;或通过酸或碱的作用，水解酯基。此反应一般在溶剂中于-10℃至50℃下进行30分钟至10小时，得目标羟基化合物。按下法能方便地使保护氨基去保护a)烷氧羰基(如叔丁氧羰基等)或类似的氨基保护基通过强酸(三氟乙酸，三氟甲磺酸等)、路易斯酸(氯化铝，氯化锡，氯化钛，氯化锌等)及其它酸的作用，必要时可在阳离子清除剂(苯甲醚，苯硫醇等)存在下进行。b)芳烷氧羰基(如苄酯基，甲基苄酯基，二苯甲氧羰基等)或类似的氨基保护基通过上述的路易斯酸和阳离子清除剂的作用或氢(用钯或镍催化剂的催化氢化)的作用除去。c)低级烷酰基(如甲酰基，乙酰基，氯乙酰基等)，希夫氏碱形成基团(二价碳基，如亚乙基，亚丙基，苯亚甲基，取代的苯亚甲基等)，芳烷基(如三苯甲基，取代的三苯甲基等)，芳硫基(苯硫基等)，四氢吡喃基，甲硅烷基或甲锡烷基(如三甲基甲锡烷基，三甲基甲硅烷基等)通过酸(盐酸，硫酸，甲磺酸等)的作用除去。d)其它保护基采用适于每种保护基的专门方法(例如对卤代乙酰基或N-烷基二硫代氨甲酸酯用硫脲;对二碱式酸酰基用肼;对酰胺用五氯化磷和烷醇，等等)除去。上述的和类似的去保护方法可参见下列参考文献J.F.W.McOmie Ed.，“Protective Groups in Organic Chemistry”p.183(1973)PLEUM Press，N.Y.;S.Patai，Ed.，“The Chemistry of Functional Groups”(1969)，Interscience Publ.，John Wiley & Sons Ltd.London;Flynn Ed.，“Cephalosporins and Penicillins”Academic Press，N.Y.(1972)，etc.本发明还提供制备权利要求1中要求授权化合物的方法，该方法包括引入3-取代基、4-羧酸酯、4-羧酸盐和7-酰基;还原亚砜及去保护。必要时，通过修饰头孢菌素核(例如，7-位)可获得结构上的变异物。用下述常规方法可将制得的式Ⅰ游离酸转变成药学上可以接受的盐用头孢菌素类抗菌素领域中相应的医用碱处理，可形成上述的盐(如轻金属盐如钾、钠、钾、镁、钙或铝盐)，这些盐能给出生理学上可接受的离子。另一些优选的盐是与C1-C12烷基胺形成的盐(如三甲基铵盐，三乙基铵盐，甲基吗啉铵盐等);或与C4-C9芳香碱形成的鎓盐(如吡啶鎓盐，可力丁鎓盐，甲基吡啶鎓盐，喹啉鎓盐，二甲基苯基铵盐等)。此外，式Ⅰ的头孢菌素衍生物可用任何上述的C2-C15具药学活性的成酯基团保护而得到口服给药和非肠道给药，特别是口服给药时具有杀菌活性的酯。将式Ⅰ游离酸与碱或该碱的弱羧酸盐反应，能方便地得到式Ⅰ酸的羧酸盐。例如用碱(轻金属的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐)中和式Ⅰ的酸，或将其与低级羧酸盐(如乙酸钠，乳酸钠，2-乙基己酸钠等)反应。用适宜溶剂稀释反应混合物或将其冻干可分离得到生成的盐，所用溶剂应是产物不溶或微溶的溶剂。反应通常在低于50℃下经1-10分钟便可完成。如未见副反应发生时，反应时间可延长。当用酸处理式Ⅰ的羧酸盐时，可得到式Ⅰ化合物。因此本发明还提供了用酸处理式Ⅰ化合物的盐，制备式Ⅰ化合物的方法。当式Ⅰ化合物具有碱性基团(如氨基)时，如前面在头孢菌素领域的常规方法中所述，可用酸(如盐酸，乙酸等)处理，得到酸加成盐。例如用1-2摩尔的酸在约0-50℃下处理式Ⅰ化合物约10-90分钟。虽然上述的方法1，2和3是制备式Ⅰ化合物的优选方法，但本发明并不局限于用这些方法去制备式Ⅰ化合物，用专业人员所熟知的其它任何方法制备所有的式Ⅰ化合物均属于本发明范围之内。上述反应通常在约-80℃至100℃，最好是约-40℃至50℃下进行约10分钟至20小时。当产物稳定时，反应时间可延长。在上述反应中，可包括任何常规技术，如反应溶剂，无水条件，引入惰性气体，搅拌等。上述方法的反应溶剂实例包括烃类，如戊烷，己烷，辛烷，苯，甲基，二甲苯等;卤代烃类如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷，氯苯等;醚类如乙醚，甲基异丁基醚，二噁烷，四氢呋喃等;酮类如丙酮，甲乙酮，环己酮等;酯类如乙酸乙酯，乙酸异丁酯，苯甲酸甲酯等;硝基烃类如硝基甲烷，硝基苯等;腈类如乙腈，苯甲腈等;酰胺类如甲酰胺，乙酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等，亚砜类如二甲基亚砜等;羧酸类如甲酸，乙酸，丙酸等;有机碱类如二乙胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，可力丁，喹啉等;醇类如甲醇，乙醇，丙醇，己醇，辛醇，苄醇等;水及其它系列的工业溶剂或它们的混合物。用常规方法(如提取、蒸发、洗涤、浓缩、沉淀、过滤、干燥等)除去污染物(如未反应的原料，副产物或溶剂)，可从反应混合物中分离出目标产物。分离的产物再经常规处理，如吸收，洗脱，蒸馏，沉淀，重结晶，层析等或上述各方法任意结合。虽然上述方法1，2和3制备式Ⅰ化合物是优选的，但本发明并不局限于用上述方法制备化合物，用专业人员熟知的其它任何方法制备的所有式Ⅰ化合物均属本发明范围之内。本发明化合物进行了体外和体内试验以测定其抗菌效力。体外试验证明式Ⅰ化合物对革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌)和革兰氏阴性菌(如大肠杆菌，阴沟肠杆菌，绿脓杆菌，普通变形杆菌，奇异变形杆菌，粘质沙雷氏菌，流感嗜血菌，肺炎杆菌和摩氏摩根氏菌)具有很强的活性。因此，本发明提供了对抗细菌的方法即使细菌与有效量的式Ⅰ化合物接触。将本发明化合物口服给药施予小鼠，并测定血药浓度，以此来测定式Ⅰ化合物口服后在体内的吸收率。结果表明口服给予式Ⅰ化合物后呈现高的血药浓度，证明其优良的吸收率。因此，式Ⅰ化合物经口服和非肠道给药后是有效的抗菌剂，可用于治疗由对其敏感的各种细菌引起的感染。另一方面，本发明提供了治疗或控制人、动物、表面材料的细菌或者作为消毒剂的方法，该方法包括应用有效量的式Ⅰ化合物。本发明还提供了含有有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受盐、或其羟基和/或氨基保护的衍生物作为活性成份的药物制剂。就口服而言，式Ⅰ化合物可以以标准剂型(如胶囊，片剂，粒剂，粉剂和与药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂的混合物)制剂。就非肠道给药而言，式Ⅰ化合物可以制成皮下、肌内、静脉内或腹内注射液或混悬液。此外，本发明化合物还可制剂成油膏、栓剂和搽剂等剂型。式Ⅰ化合物的口服日剂量为约10-4000mg，最好为约100-2000mg，非肠道给药日剂量为约10-4000mg，最好为约50-2000mg。下述实施例进一步解释本发明，而不是对其加以限制。实施例中所用缩写如下Ac＝乙酰基;At＝2-氨基噻唑-4-基;Bh＝二苯甲基;Boc＝叔丁氧羰基;Et＝乙基;Me＝甲基;Ph＝苯基;PMB＝对甲氧苄基;Tr＝三苯甲基。制备1乙酰硫基甲基NaSHet→AcSCH2SHet1)Het＝1，2，3-三唑(1P1)于-20℃将硫羟乙酸氯甲基酯(37.4g;300mMol)用10分钟滴入1，2，3-三唑-4-硫醇钠盐(38g;309mMol)的二甲基甲酰胺(150ml)混悬液中，搅拌30分钟后于室温下搅拌2小时，用水稀释，乙酸乙酯提取，提取液分别用水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得结晶性残留物，用己烷洗，干燥，于乙醚中重结晶，得4-乙酰硫基甲硫基-1，2，3-三唑(38.9g)。收率69%，m.p.88-89℃。NMRδ(CDCl3)ppm2.36(s，3H)，4.37(s，2H)，6.3(brs，1H)，7.73(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13430，3152，1693，1131.2)Het＝1，2，4-三唑(1P4)将氢化钠(60%的油分散体，840mg;21mMol)加入1，2，4-三唑-3-硫醇(2.23g;22.1mMol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中，室温下搅拌10分钟后，于-50℃至-60℃加入硫羟乙酸氯甲基酯(2.50g;20.1mMol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，同温下搅拌20分钟，再与三苯基氯甲烷(6.70g;24mMol)和吡啶(1.94ml;24mMol)混合，并于冰冷却下搅拌28小时，用水稀释，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1)并于乙醚中结晶，得3-乙酰硫基甲硫基-1-三苯甲基-1，2，4-三唑(3.37g)，收率39%，无色结晶，m.p.124-125℃。NMRδ(CDCl3)ppm2.32(s，3H)，4.50(s，2H)，7.1-7.2(m，6H)，7.3-7.4(m，9H)，7.90(s，1H).IRν(CHCl3)cm-11690，1490，1472，1444，1383，1352，1271，1228，1131.3)Het＝5-四唑基(3PA3)在冰冷却下将氢化钠(60%油混悬物，2.59g;64.75mMol)加入四唑-5-硫醇(3.00g;29.41mMol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，冰冷却下搅拌5至6分钟，将硫羟乙酸氯甲基酯(4.39g;35.26mMol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液加入，室温下搅拌2小时，用10%盐酸(11ml)和水稀释，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到的残余物用正己烷和乙醚的混合物洗，得5-乙酰硫基甲硫基四唑(2.49g)，无色结晶，收率45%，m.p.90℃。NMRδ(CDCl3)ppm2.42(s，3H)，4.68(s，2H)，8-9(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13072br，1692，1500，1356，1131.4)Het＝2-吡啶基(2PA3)将氢化钠(60%油混悬物，400mg)加入2-巯基吡啶(1.11g;9.98mMol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，室温下搅拌2至3分钟，于-30℃加入硫羟乙酸氯甲基酯(1.12g;9.00mMol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液，在-20℃至-30℃下搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和食盐水洗有机层，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1)，得2-乙酰硫基甲硫基吡啶(1.43g)，黄色油，收率72%。NMRδ(CDCl3)ppm2.35(s，3H)，4.65(s，2H)，7.03(ddd，J＝7.4Hz，J＝4.9Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.18(ddd，J＝8.0Hz，J＝1.0Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.51(ddd，J＝8.0Hz，J＝7.4Hz，J＝1.8Hz，1H)，8.47(ddd，J＝4.9Hz，J＝1.8Hz，J＝1.0Hz，1H).IRν(CHCl3)cm-11686，1576，1556，1452，1414，1353，1123，956.5)Het＝1，2，3-三唑-4-基用苯甲酰基衍生物(4P7)1.冰冷却下将溴氯甲烷(100ml)加入1，2，3-三唑-4-硫醇钠盐(10.0g;81.3mMol)的二甲基甲酰胺(100ml)混悬液中，同温下搅拌1小时，用水稀释，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，得4-氯甲硫基-1，2，3-三唑(10.21g)，无色结晶，产率84%，mp79-80℃。NMRδ(CDCl3)ppm4.93(s，2H)，7.91(s，1H)，9.6-10.2(brs，1H).IRν(Nujol)cm-13140，1499，1393，1246，1230，1117，1002.2.冰冷却下将氢化钠(60%油分散体，136mg;3.4mMol)加入硫代苯甲酸(470mg;3.4mMol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，10分钟后加入4-氯甲硫基-1，2，3-三唑(449mg;3mMol)，冰冷却下搅拌10分钟，然后室温下搅拌4小时。用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用5%碳酸氢钠水液洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)，得4-苯甲酰硫基甲硫基-1，2，3-三唑(417mg)，收率55%，于己烷/乙醚混合物中重结晶，得无色针状结晶，m.p.72.5-73.5℃。NMRδ(CDCl3)ppm4.57(s，2H)，7.4-7.65(m，3H)，7.75(s，1H)，7.9-7.96(m，1H).IRν(CHCl3)cm-13425，3146，1667，1206，1175，911.制备2氯甲基NaSHet→ClCH2SHet1)Het＝三苯甲基-1，2，4-三唑-3-基(4P6)冰冷却下将氢化钠(60%油分散体，3.96g;99mMol)加入1，2，4-三唑-3-硫醇(10.0g;99mMol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中，同温下搅拌10分钟，得1，2，4-三唑-3-硫醇钠盐，将其与溴氯甲烷(100ml)混合，同温下搅拌14小时，用乙酸乙酯稀释反应液，用食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，将残余物3-氯甲硫基-1，2，4-三唑溶于二甲基甲酰胺(100ml)中，冰冷却下加入三苯基氯甲烷(27.6g;99mMol)和三乙胺(13.8ml)，冰冷却下搅拌30分钟，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥、浓缩，残余物于乙醚中结晶，得三苯甲基-3-氯甲硫基-1，2，4-三唑(20.2g)，白色结晶，收率52%，m.p.121-122℃。NMRδ(CDCl3)ppm5.18(s，2H)，7.1-7.2(m，6H)，7.3-7.4(m，9H)，7.95(s，1H).IRν(CHCl3)cm-11599，1492，1472，1445，1389，1365，1353，1325.2)Het＝1-甲基-1，2，4-三唑-3-基和2-甲基-1，2，4-三唑-3-基(4P4)1.将1N氢氧化钠水溶液(105ml)和四丁基溴化铵(750mg;2.3mMol)的混合物加入1，2，4-三唑-3-硫醇(10.1g;0.10Mol)和对甲氧苄基氯(17.2g;0.11Mol)及二氯甲烷(50ml)的混合物中，室温下搅拌16小时，用乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物于甲苯中结晶，得3-对甲氧苄基硫基-1，2，4-三唑(16.71g)，无色结晶，收率76%，m.p.100-101℃。NMRδ(CDCl3)ppm3.77(s，3H)，4.32(s，2H)，6.79-6.83，7.23-7.27(A2B2，4H)，7.0-7.8(brs，1H)，8.13(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，3120br，1611，1512，1485，1465，1441，1302.2.冰冷却下将重氮甲烷(由15gN-亚硝基甲基脲制得)的乙醚液加入3-对甲氧基苄硫基-1，2，4-三唑(10.0g;45.2mMol)的甲醇(100ml)液中，搅拌1小时，浓缩，并经Lobar柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2-1∶3)，得3-对甲氧基苄硫基-2-甲基-1，2，4-三唑，[5.17gNMRδ(CDCl3)ppm3.63(s，3H)，3.79(s，3H)，4.34(s，2H)，6.80-6.84，7.19-7.24(A2B2，4H)，7.88(s，1H).IRν(CHCl3)cm-11611;1511，1476，1464，1440，1360，1302.收率49%]和3-对甲氧基苄硫基-1-甲基-1，2，4-三唑[3.60gNMRδ(CDCl3)ppm3.78(s，3H)，3.87(s，3H)，4.31(s，2H)，6.80-6.85，7.30-7.34(A2B2，4H)，7.99(s，1H).IRν(CHCl3)cm-11612，1512，1465，1440，1421，1356，1302.收率34%].3.将高氯酸银(5.90g;25.9mMol)加入3-对甲氧基苄硫基-2-甲基-1，2，4-三唑(5.09g;21.7mMol)、二氯甲烷(40ml)和甲醇(40ml)的混合物中，室温下搅拌1.5小时，用甲醇(100ml)稀释反应液，过滤收集生成的3-银硫基-2-甲基-1，2，4-三唑，用甲醇洗，干燥后将其混悬于二甲基甲酰胺(40ml)中，加入溴氯甲烷(40ml)和氯化锂(2.82g;65.2mMol)，室温下搅拌22小时，将反应液与饱和食盐水和乙酸乙酯混合，过滤除去不溶物，分出有机层，用食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1)，得3-氯甲硫基-2-甲基-1，2，4-三唑(1.62g)，无色油，产率41%。NMRδ(CDCl3)ppm3.87(s，3H)，5.19(s，2H)，7.96(s，1H).IRν(CHCl3)cm-11479，1395，1360.4.将高氯酸银(4.11g;18.1mMol)加入3-对甲氧基苄硫基-1-甲基-1，2，4-三唑(3.55g;15.1mMol)、二氯甲烷(30ml)和甲醇(30ml)的混合物中，室温下搅拌1.5小时，用100ml甲醇稀释反应液，过滤收集生成的3-银硫基-1-甲基-1，2，4-三唑结晶，用甲醇洗、干燥后，将其溶于二甲基甲酰胺(30ml)中，加入溴氯甲烷(30ml)和氯化锂(1.96g;45.3mMol)，室温下搅拌21小时，加入食盐水和乙酸乙酯，过滤除去不溶物，分出有机层，用食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)，得3-氯甲硫基-1-甲基-1，2，4-三唑(1.05g)，无色油，收率43%。NMRδ(CDCl3)ppm3.93(s，3H)，5.21(s，2H)，8.06(s，1H).IRν(CHCl3)cm-11509，1471，1424，1392，1359.3)Het＝1，2，3-噻二唑基(3PA1-1)冰冷却下将溴氯甲烷(20ml)一次加入1，2，3-噻二唑-5-硫醇钠盐二水合物(纯度70.9%，2.50g;10.07mMol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，冰冷却下搅拌1.5小时，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1)，得5-氯甲硫基-1，2，3-噻二唑(1.60g)，无色油，收率95%。NMRδ(CDCl3)ppm4.93(s，2H)，8.69(s，1H).IRν(CHCl3)cm-11419，1395，1256，1102.4)Het＝1，3，4-噻二唑-2-基(2PA1-1)冰冷却下将氢化钠(60%油分散体，1.76g;1.1当量;44mMol)分数次加入1，3，4-噻二唑-2-硫醇(4.72g;40mMol)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液中，搅拌15分钟，再加入溴氯甲烷(80ml)，同温下再搅拌2小时，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1)，得2-氯甲硫基-1，3，4-噻二唑(6.05g)，无色油，收率91%。NMRδ(CDCl3)ppm5.32(s，2H)，9.16(s，1H).IRν(CHCl3)cm-11389，1373，1232，1061.5)Het＝2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基(2PA1-2)冰冷却下将氢化钠(60%油分散体，880mg;1.1当量;22mMol)分数次加入2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-硫醇(2.64g;20mMol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，搅拌10分钟，加入溴氯甲烷，同温下再搅拌1.5小时，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1)，得5-氯甲硫基-2-甲基-1，3，4-噻二唑(3.3g)，无色油，收率91%。NMRδ(CDCl3)ppm2.79(s，3H)，5.24(s，2H).IRν(CHCl3)cm-11430，1392，1380，1232，1189.6)Het＝1-甲基-5-四唑基(3PA1-2)冰冷却下将溴氯甲烷(20ml)一次加入1-甲基四唑-5-硫醇钠盐(2.00g;14.5mMol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，搅拌1.5小时，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)，得5-氯甲硫基-1-甲基四唑(1.73g)，无色结晶，收率72%，m.p.55-56℃。NMRδ(CDCl3)ppm4.03(s，3H)，5.29(s，2H).IRν(CHCl3)cm-11467，1408，1384，1278，1235，1171.7)Het＝2-甲基四唑-5-基(4P5)1.冰冷却下将重氮甲烷(由14gN-亚硝基甲基脲制得)的乙醚液加入5-对甲氧基苄硫基四唑(7.00g;31.5mMol)的甲醇(150ml)液中，搅拌1小时后浓缩，残余物经Lobar柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)，得5-对甲氧基苄硫基-2-甲基四唑(4.86g)，无色油，收率65%。NMRδ(CDCl3)ppm3.78(s，3H)，4.29(s，3H)，4.38(s，2H)，6.81-6.85，7.30-7.34(A2B2，4H).IRν(CHCl3)cm-11611，1512，1390，1324，1303和5-对甲氧基苄硫基-1-甲基四唑(2.71g，无色结晶，收率36%。NMRδ(CDCl3)ppm3.79(s，3H)，3.80(s，3H)，4.49(s，2H)，6.82-6.86，7.27-7.31(A2B2，4H).IRν(CHCl3)cm-11613，1513，1465，1305.2.将高氯酸银(6.17g;26.78mMol)加入5-对甲氧基苄硫基-2-甲基四唑(4.86g;20.59mMol)、二氯甲烷(40ml)和甲醇(40ml)的混合物中，室温下搅拌2小时，用甲醇(100ml)稀释反应液，过滤收集生成的5-银硫基-2-甲基四唑结晶，用甲醇洗，干燥后，将其溶于二甲基甲酰胺(40ml)中，加入溴氯甲烷(40ml)和氯化锂(2.67g;61.7mMol)，室温下搅拌20小时，加入饱和食盐水和乙酸乙酯，过滤除去不溶物，分出有机层，用食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1)，得5-氯甲硫基-2-甲基四唑(1.91g)，无色油，收率56%，NMRδ(CDCl3)ppm4.37(s，3H)，5.23(s，2H).IRν(CHCl3)cm-11440，1422，1410，1395，1325.制备3碘取代1)Het＝1-甲基-1，2，4-三唑-3-基(4P4)将碘化钠(1.78g;12mMol)加入3-氯甲硫基-1-甲基-1，2，4-三唑(981mg;6.0mMol)的丙酮(10ml)溶液中，于50℃搅拌3小时，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩得3-碘甲硫基-1-甲基-1，2，4-三唑(1.50g)，黄色油。NMRδ(CDCl3)ppm3.94(s，3H)，4.75(s，2H)，8.07(s，1H).2)Het＝2-甲基-1，2，4-三唑-3-基(4P4)将碘化钠(1.78g;12mMol)加入3-氯甲硫基-2-甲基-1，2，4-三唑(981mg;6.0mMol)的丙酮(10ml)溶液中，于50℃搅拌3小时，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩得3-碘甲硫基-2-甲基-1，2，4-三唑(1.47g)，黄色油。NMRδ(CDCl3)ppm3.84(s，3H)，4.71(s，2H)，7.98(s，1H).3)Het＝1，2，3-噻二唑-5-基(3PA2-1)将碘化钠(1.78g;12.00mMol)加入5-氯甲硫基-1，2，3-噻二唑(999mg;6.00mMol)的丙酮(10ml)溶液中，于50℃搅拌2小时，冷却，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用水洗提取液一次，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得5-碘甲硫基-1，2，3-噻二唑(1.55g)，棕色油。NMRδ(CDCl3)ppm4.53(s，2H)，8.62(s，1H).4)Het＝1，3，4-噻二唑-2-基(2PA2-1)将碘化钠(1.5g;2.0当量;10mMol)加入2-氯甲硫基-1，3，4-噻二唑(848mg;5.1mMol)的丙酮(10ml)溶液中，于50℃搅拌3小时，冷却后用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，得2-碘甲硫基-1，3，4-噻二唑(1.2g，其中含约10%起始原料氯甲基化合物)，黄色油。NMRδ(CDCl3)ppm4.85(s，2H)，9.14(s，1H).5)Het＝2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基(2PA2-2)将碘化钠(1.2g;2.0当量;8mMol)加入5-氯甲硫基-2-甲基-1，3，4-噻二唑(730mg;4mMol)的丙酮(6ml)溶液中，于55℃搅拌2小时，用水稀释反应物，乙酸乙酯提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩得5-碘甲硫基-2-甲基-1，3，4-噻二唑(1.05g)，黄色油。NMRδ(CDCl3)ppm2.79(s，3H)，4.78(s，2H).6)Het＝1-甲基四唑-5-基(3PA2-2)将碘化钠(1.78g;12mMol)加入5-氯甲硫基-1-甲基四唑(987mg;6.0mMol)的丙酮(10ml)溶液中，于50℃搅拌3小时，冷却后用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得5-碘甲硫基-1-甲基四唑黄色油(1.33g，含有约20Mol%的氯化物)。NMRδ(CDCl3)ppm3.98(s，3H)，4.76(s，2H).7)Het＝2-甲基四唑-5-基(4P5-3)将碘化钠(1.78g;12.00mMol)加入5-氯甲硫基-2-甲基四唑(987mg;6.0mMol)的丙酮(10ml)溶液中，于50℃搅拌3小时，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩得5-碘甲硫基-2-甲基四唑(1.43g)，黄色油。NMRδ(CDCl3)ppm4.38(s，3H)，4.74(s，2H).制备4Het的改变1)引入三苯甲基，制得三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基(1P2)于-20℃至-30℃将硫羟乙酸氯甲酯(109g;870mMol)滴入1，2，3-三唑-4-硫醇钠盐(109g;870mMol)的二甲基甲酰胺(300ml)溶液中，室温下搅拌2小时，冰冷却下加入三苯氯甲烷(292g;1.05Mol)和吡啶(84.6ml;1.05Mol)，室温下搅拌18小时，用二氯甲烷稀释反应液，并用食盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物于乙醚中结晶，得4-乙酰硫基甲硫基-1-三苯甲基-1，2，3-三唑(183g)，收率49%，m.p.115-116℃，无色结晶。NMRδ(CDCl3)ppm2.29(s，3H)，4.34(s，2H)，7.05-7.15(m，6H)，7.3-7.4(m，9H)，7.47(s，1H).IRν(CHCl3)cm-11688，1488，1442，1199，1128，1072，1033，954.2)引入甲基，制得(1/2)-甲基-1，2，3-三唑-4-基(1P3)将1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃液(35ml;35mMol)于-78℃滴加4-乙酰硫基甲硫基-1，2，3-三唑(6g;31.75mMol)的四氢呋喃(30ml)溶液中，同温下搅拌5分钟，加入三氟甲磺酸甲酯(4.0ml;35mMol)，同温下搅拌2小时后，用10%盐酸(26ml)和水稀释反应液，用乙酸乙酯提取，分别用碳酸氢钠水液和食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得4-乙酰硫基甲硫基-3-甲基-1，2，3-三唑，[2.22g;NMRδ(CDCl3)ppm2.32(s，3H)，4.13(s，5H)，7.77(s，1H).IRν(CHCl3)cm-11698，1429，1355，1263，1226，1205，1127，1100，957.mp.37-38℃.收率34%]4-乙酰硫基甲硫基-1-甲基-1，2，3-三唑[884mg;NMRδ(CDCl3)ppm2.35(s，3H)，4.11(s，3H)，4.33(s，2H)，7.59(s，1H).IRν(CHCl3)cm-11691，1434，1354，1285，1131，1106，1048，1031，956.mp.71-72℃.收率14%]和4-乙酰硫基甲硫基-2-甲基-1，2，3-三唑[175mg;NMRδ(CDCl3)ppm2.35(s，3H)，4.20(s，3H)，4.30(s，2H)，7.56(s，1H).IRν(CHCl3)cm-11691，1446，1369，1130，1006，990，956.oil.收率3%].制备57-酰基的引入 1)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧基酰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基(4P10-1)将7β-氨基-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯盐酸盐(1.49g;3mMol)和(Z)-2-(2-叔丁氧基酰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(1.03g;3.45mMol)混悬于二氯甲烷(30ml)中，于-30℃加入N-甲基吗啉(1.1ml;10mMol)，2分钟后加入二氯磷酸苯酯(0.49ml;3.27mMol)，同温下搅拌1小时20分钟，加入1N盐酸(6ml)，用乙酸乙酯提取，分别用水、碳酸氢钠水液和食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物(2.6g)溶于热异丙醇(100ml)中，冷却，过滤收集分离出的淡黄色粉末，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧基酰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰氨基-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(2.01g)，收率91%。NMRδ(CDCl3)ppm1.12(t，J＝7.6Hz，3H)，1.54(s，9H)，2.5-2.7(m，2H)，2.85(s，3H)，3.55，3.80(ABq，J＝18Hz，2H)，5.09(d，J＝5Hz，1H)，5.95(dd，J＝5Hz，J＝8Hz，1H)，6.45(t，J＝7.4Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.86(s，1H)，7.2-7.5(m，10H)，7.80(d，J＝8Hz，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1786，1725，1669，1545，1367，1287，1220，1156.2)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧基酰氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰基(1P5)于-30℃将N-甲基吗啉(7.575g;75mMol)加入(Z)-2-(2-叔丁氧基酰氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸(41.7g;78.8mMol)和二氯甲烷(600ml)的混悬液中，搅拌10分钟后加入7β-氨基-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯盐酸盐(37.27g;75mMol)，同温下搅拌50分钟，再加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(14.38g;75mMol)，冰冷却下搅拌3小时，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，水洗提取液，干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析纯化(含有0.5%乙酸的甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1)，洗脱物用乙醚/己烷处理，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(57.42g)，无色粉末，收率79%，产物中含有约5%的2-头孢异构体。NMRδ(CDCl3)ppm1.48(s，9H)，2.78(s，3H)，3.45，3.76(ABq，J＝18.6Hz，2H)，5.13(d，J＝5Hz，1H)，6.06(dd，J＝5Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.02(s，1H)，7.2-7.5(m，26H).IRν(CHCl3)cm-13400，1793，1724，1690，1543，1513，1493，1445，1368，1285，1222，1157.3)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰基(1P6)将7β-氨基-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯基甲酯盐酸盐(37.27g;75mMol)和(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸(45.63g;86mMol)混悬于二氯甲烷(600ml)中，于-30℃加入N-甲基吗啉(27.2ml;0.25Mol)，3分钟加完，搅拌4分钟后加入二氯磷酸苯酯(12.3ml;82mMol)，搅拌3小时，用10%盐酸(40ml)和水稀释反应液，乙酸乙酯提取，分别用水、碳酸氢钠水溶液、稀盐酸和水洗提取液，硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物溶于热异丙醇(2L)中，冷却，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氧基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯基甲酯(67g)，无色粉末，收率92%。4)Acyl＝(Z)-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰基(3PB-1)将7β-氨基-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯盐酸盐(994mg;2mMol)和(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(662mg;2.2mMol)混悬于二氯甲烷(16ml)中，于-30℃加入N-甲基吗啉(0.72ml;6.6mMol)和二氯磷酸苯酯(0.33ml;2.2mMol)，同温下搅拌2.5小时，加入10%盐酸(5ml)终止反应，用乙酸乙酯提取，分别用水、5%碳酸氢钠液和水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1，其中含0.5%乙酸)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰基〕氨基-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(1.07g)，收率72%。NMRδ(CDCl3)ppm1.53(s，9H)，2.83(s，3H)，3.63，3.88(ABq，J＝19Hz，2H)，4.09(s，3H)，5.18(d，J＝5Hz，1H)，6.04(dd，J＝5Hz，J＝9Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.2-7.5(m，13H).5)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-环戊基氧基亚氨基乙酰基(4P10-3)于-30℃将N-甲基吗啉(1.1ml;10mMol)加入7β-氨基-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯盐酸盐(1.49g;3mMol)和(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基乙酸(1.23g;3.5mMol)的二氯甲烷(30ml)混悬液中，1分钟后加入二氯磷酸苯酯(0.49ml;3.3mMol)，同温下搅拌2小时，加入1N盐酸(6ml)和水(50ml)，用乙酸乙酯提取，提取液分别用水、5%碳酸氢钠液和水洗，硫酸钠干燥，经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1，含0.5%乙酸)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(1.86g)，白色发泡物，收率78%。NMRδ(CDCl3)ppm1.53(s，9H)，1.3-2.0(m，8H)，2.80(s，3H)，3.61，3.88(ABq，J＝19Hz，2H)，4.9-5.0(m，1H)，5.17(d，J＝5Hz，1H)，6.04(dd，J＝5Hz，J＝9Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.3-7.5(m，12H)，8.6(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1792，1724，1685，1543，1367，1226，1220，1158.6)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯氧基亚氨基)乙酰基(4P10-2)于-30℃将N-甲基吗啉(1.1ml;10mMol)加入7β-氨基-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯盐酸盐(1.49g;3mMol)和(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯氧基亚氨基)乙酸(1.13g;3.46mMol)的二氯甲烷(30ml)混悬液中，1分钟后加入二氯磷酸苯酯(0.49ml;3.27mMol)，同温下搅拌2小时，加入1N盐酸(6ml)和水(30ml)，用乙酸乙酯提取，提取液分别用水、5%碳酸氢钠水溶液和水洗，硫酸钠干燥，并经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1，含0.5%乙酸)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯氧基亚氨基噻唑)乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(1.83g)，淡黄色发泡体，收率79%。NMRδ(CDCl3)ppm1.53(s，9H)，2.82(s，3H)，3.61，3.86(ABq，J＝20Hz，2H)，4.80(d，J＝6Hz，2H)，5.17(d，J＝5Hz，1H)，5.23-5.40(m，2H)，5.94-6.13(m，2H)，6.95(s，1H)，7.2-7.5(m，12H)，8.6(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1792，1725，1686，1544，1367，1286，1223，1219，1160.制备67-侧链酸1)(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸(4P1BocATtr) 1.将(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酸乙酯(86g;0.4Mol)混悬于二氯甲烷(1200ml)中，于室温下先加入4-二甲氨基吡啶(9.6g;79mMol)，然后滴入二碳酸二叔丁基酯(240ml;0.04Mol)，搅拌19小时，加入0.5N盐酸(500ml)，分出二氯甲烷层，用食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物用乙醇(200ml)稀释，再浓缩，冰冷却下将氢氧化钠(64g;1.6Mol)水(300ml)溶液滴入上述残余物的乙醇(300ml)溶液中，冰冷却下搅拌30分钟，室温下搅拌19小时，将反应液与浓盐酸(140ml)和冰水(1000ml)混合，用乙酸乙酯提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，用水洗生成的结晶状残余物，干燥，用乙醚洗，得(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酸(86.3g)，无色结晶，m.p.170-173℃(分解)。NMRδ(CDCl3-CD3SOCD3)ppm1.55(s，9H)，7.38(s，1H).IRν(Nujol)cm-13640，3510，3125，2520br，1730，1635，1600，1530，1295，1165，1000.2.将碳酸钾(92g;0.67Mol)和三苯基氯甲烷(100g;0.36Mol)加入(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酸(86.3g;0.30Mol)的二氯甲烷(600ml)溶液中，室温下搅拌3天，注入浓盐酸(111ml)和冰水(1500ml)的混合物中，用乙酸乙酯提取，提取液分别用水、5%碳酸氢钠液、2%盐酸和食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物于二氯甲烷中结晶，得(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸(144g)，无色结晶，收率91%，m.p.157-158℃。NMRδ(CDCl3-CD3SOCD3)ppm1.50(s，9H)，7.04(s，1H)，7.2-7.4(m，15H).IRν(Nujol)cm-13200，1726，1697，1563，1281，1243，1155.2)(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(S1108) 1.将哌啶(24mg;0.28mMol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液加入4-氯乙酰乙酸甲酯(700mg;4.65mMol)、丙醛(405mg;6.97mMol)、乙酸(28mg;0.47mMol)和二氯甲烷(3ml)的混合物中，于-27℃搅拌2小时，用稀盐酸和水洗反应液，于15℃下减压浓缩，得4-氯-2-亚丙基乙酰乙酸甲酯(818mg)，收率92%。NMRδ(CDCl3)ppm1.08(t，J＝7.5Hz，3H)，1.55(t，J＝7.5Hz，3H)，2.2-2.8(m，2H)，3.78(s，3H)，3.82(s，3H)，4.35(s，2H)，4.40(s，2H)，7.0-7.4(m，1H).2.将溴化钠(957mg;9.3mMol)加入4-氯-2-亚丙基乙酰乙酸甲酯(818mg;4.29mMol)的二甲基甲酰胺(2.1ml)溶液中，于22℃搅拌2小时，得4-溴-2-亚丙基乙酰乙酸甲酯的溶液。.将上述溶液用二氯甲烷(0.7ml)稀释，并与硫脲(354mg;4.65mMol)的二甲基甲酰胺(1.4ml)溶液混合，于-15℃至30℃下搅拌25分钟，用氢氧化钠溶液和食盐水洗反应液，于低于15℃下减压浓缩，与丙酮(1.8ml)混合，用35%盐酸中和用丙酮洗分出的结晶，干燥，得(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸甲酯盐酸盐(452mg)，收率43%，m.p.79-80℃(分解)，元素分析符合下式，C9H12N2O2S·HCl·H2O.NMRδ(CD3OD)ppm1.14(t，J＝8Hz，3H)，2.61(qd，J＝7.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，6.71(t，J＝7.6Hz，1H)，6.83(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13360，3095，1721，1635，1592，1235.3.将(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸甲基酯盐酸盐(550mg;2.2mMol)的二氯甲烷(3ml)溶液与7%碳酸氢钠液(3.8ml)振摇，分出有机层，浓缩至1.7ml，加入二碳酸二叔丁基酯(0.53ml;2.3mMol;1.05当量)和吡啶(57μl，0.72mMol)或二甲氨基吡啶(27mg;0.22mMol)的二氯甲烷(0.8ml)溶液，于25℃搅拌6小时。加入1.6%盐酸(1.72ml)并搅拌，分出有机层，用碳酸氢钠液洗，干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，得(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸甲酯(528mg)，油状物，收率71%。NMRδ(CDCl3)ppm1.10(t，J＝7.6Hz，3H)，1.52(s，9H)，2.42(qd，J＝7.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，6.76(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13680，1723，1522，1218.4.将氢氧化钠(163mg;4.1mMol)加入(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸甲酯(425mg;1.4mMol)的异丙醇(1.3ml)和水(3.7ml)溶液中，于65℃搅拌1.5小时，用35%盐酸调pH至4.7，在20℃保温1小时，过滤收集生成的结晶，用异丙醇洗，干燥，得(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(325mg)，产率86%，m.p.187℃(分解)。NMRδ(CDCl3)ppm1.09(t，J＝7.6Hz，3H)，1.55(s，9H)，2.64(qd，J＝7.6Hz，2H)，6.69(t，J＝7.6Hz，1H)，6.96(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13160，2548br，1721，1685，1556，1252，1156.制备7头孢环上的其它改变1)7β-胺产物Het＝1，2，3-三唑-4-基(1P7)冰冷却下将吡啶(162μl;2mMol)和五氯化磷(380mg;1.8mMol)加入7β-苯乙酰氨基-3-(1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(629mg;1mMol)的二氯甲烷(7ml)溶液中，于室温下搅拌40分钟，于-30℃将上述溶液滴入1，3-丁二醇(0.46ml)的二氯甲烷(2ml)溶液中，冰冷却下搅拌30分钟，用水稀释反应液，二氯甲烷提取，硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯和二氯甲烷处理得含有7β-氨基-3-(1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯盐酸盐的粉末(518mg)。将该粉末(100mg)混悬于二氯甲烷中，用5%碳酸氢钠振摇，硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析纯化，得7β-氨基-3-(1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(10mg)，收率10%。NMRδ(CDCl3-CD3OD)ppm3.61，3.73(ABq，J＝17Hz，2H)，4.07，4.14(ABq，J＝14Hz，2H)，4.74(d，J＝5Hz，1H)，4.95(d，J＝5Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.2-7.5(m，10H)，7.56(s，1H).IRν(CHCl3)cm-11776，1726.2)7β-胺产物Het＝三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基(4P9)冰冷却下将吡啶(1.54ml;19.1mMol)和三苯基氯甲烷(5.32g;19.1mMol)加入7β-苯乙酰氨基-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(10.0g，15.9mMol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，室温下搅拌1小时，加入10%盐酸(2ml)，用水稀释，乙酸乙酯提取，用水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物溶于二氯甲烷(50ml)中，冰冷却下加入吡啶(2.57ml;31.8mMol)和五氯化磷(5.96g;28.6mMol)，搅拌30分钟，将反应液于-30℃滴入1，3-丁二醇(8.6ml;95.9mMol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，于-20℃至-30℃搅拌10分钟，冰冷却下搅拌40分钟，反应液与水混合，用二氯甲烷稀释，分出有机层，食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物用乙醚研磨成粉末，用乙醚洗后溶于二氯甲烷中，用5%碳酸氢钠水溶液洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)，得7β-氨基-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(6.70g，淡黄色发泡物，收率56%)。NMRδ(CDCl3)ppm3.62，3.82(ABq，J＝17.6Hz，2H)，4.05，4.16(ABq，J＝13.4Hz，2H)，4.66(d，J＝5.0Hz，1H)，4.87(d，J＝5.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.05-7.5(m，25H)，7.45(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13410，1782，1731，1605，1496，1450，1390，1368)和7β-氨基-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(2.72g，淡黄色结晶性粉末，收率33%)。NMRδ(CDCl3)ppm3.58，3.73(ABq，J＝17.5Hz，2H)，4.05，4.14(ABq，J＝13.7Hz，2H)，4.73(d，J＝5.0Hz，1H)，4.94(d，J＝5.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.25-7.5(m，10H)，7.56(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13430，1780，1730，1602，1495，1451，1388，1362.m.p.112 to 115℃).3)氧化成亚砜(2PB1)将间氯过苯甲酸(7.33g，纯度80%，1.1当量，34.0mMol)于-30℃加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(30.0g;30.9mMol)的二氯甲烷(300ml)溶液中，于-20℃至-30℃搅拌20分钟后，加入5%硫代硫酸钠水溶液(15ml)，用二氯甲烷稀释，分出有机层，用5%碳酸氢钠水溶液和食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1-3∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯1β-氧化物(28.9g)，淡棕色发泡物，收率95%。NMRδ(CDCl3)ppm1.50(s，9H)，2.74(s，3H)，3.35，3.89(ABq，J＝18.6Hz，2H)，4.55(d，J＝5.0Hz，1H)6.31(dd，J＝5.0Hz，J＝10.1Hz，1H)，7.00(s，2H)，7.15-7.50(m，25H)，7.88(d，J＝10.1Hz，1H)，8.33(bs，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1806，1725，1687，1543，1510，1493，1368，1282，1227，1188，1154.4)取代生成硫醇(2PB2)在-30℃将硫氢化钠水合物(70%含量，5.07g;2.5当量;63.4mMol)加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯1β-氧化物(25.0g;25.3mMol)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液中，于-20℃至-30℃搅拌1小时，加入10%盐酸(20ml)，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物溶于甲苯中，并浓缩至干，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-巯基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯1β-氧化物〔23.3g，含8%(W/W)甲苯〕，黄色发泡物，收率91%。NMRδ(CDCl3)ppm1.49(s，9H)，3.27，3.67(ABq，J＝18.4Hz，2H)，4.50(d，J＝4.8Hz，1H)，5.12(bs，1H)，6.25(dd，J＝4.8Hz，J＝10.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.01(s，1H)，7.15-7.61(m，25H)，7.84(d，J＝10.0Hz，1H)，8.41(bs，1H).IRν(CHCl3)cm-13396，1799，1715，1686，1543，1509，1493，1445，1383，1369，1277，1155.实施例1用硫羟乙酸酯的3-取代 1)Acyl＝苯乙酰基Het＝1，2，3-三唑-4-基(1P8)将甲醇钠的甲醇溶液(1.28N;7.5ml)于-60℃滴入4-乙酰硫基甲硫基-1，2，3-三唑(920mg;4.87mMol)的二甲基甲酰胺(24ml)溶液中，同温下搅拌30分钟后滴入7β-苯乙酰氨基-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(2.32g;4mMol)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液，半小时后，用10%盐酸中和，用水稀释，乙酸乙酯提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，经硅胶层析纯化，洗脱产物于乙酸乙酯中结晶，得7β-苯乙酰氨基-3-(1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(1.14g)，收率45%，m.p.169-171℃(分解)。NMRδ(CDCl3-CD3OD)ppm3.52，3.62(ABq，J＝17Hz，2H)，3.64(s，2H)，4.07，4.11(ABq，J＝14Hz，2H)，4.95(d，J＝5Hz，1H)，5.74(d，J＝5Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.2-7.5(m，15H)，7.57(s，1H).IRν(KBr)cm-13400，3300，1784，1700，1650，1520，1375，1220，1770.2)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基Het＝1，2，3-三唑-4-基(4E2-1)将甲醇钠的甲醇溶液(1.26N;6ml)于-60℃滴入4-乙酰硫基甲硫基-1，2，3-三唑(230mg;1.22mMol)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，搅拌20分钟后加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(740mg;1mMol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液，同温下搅拌40分钟，用10%盐酸(2ml)和水(30ml)稀释反应液，用乙酸乙酯提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(553mg)，无色发泡物，70%。NMRδ(CDCl3)ppm1.14(t，J＝7.6Hz，3H)，1.54(s，9H)，2.55-2.75(m，2H)，2.9-3.3(broad，2H)，3.91，4.07(ABq，J＝12Hz，2H)，4.98(d，J＝4.4Hz，1H)，5.5-5.6(broad，1H)，6.44(t，J＝7.4Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.83(s，1H)，7.2-7.5(m，10H)，7.62(s，1H)，8.11(d，J＝8Hz，1H).IRν(CHCl3)cm-13420，3330，3150，1758，1712，1665，1551，1218，1155.3)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-环戊氧基亚氨基乙酰基Het＝1，2，3-三唑-4-基(4E2-3)将甲醇钠的甲醇溶液(1.26N;3.1ml)滴入4-乙酰硫基甲硫基-1，2，3-三唑(374mg;1.98mMol)的二甲基甲酰胺(9ml)溶液中并于-60℃搅拌25分钟，然后滴入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨基乙酰氨基)-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(1.20g;1.5mMol)的二甲基甲酰胺(4.5ml)溶液，同温下搅拌40分钟，加入乙酸(0.3ml)与之混合，用水稀释，乙酸乙酯提取，分别用水、5%碳酸氢钠液和水洗提取液，硫酸钠干燥，经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1)，洗脱物于甲苯中结晶，并于乙酸乙酯中重结晶，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-环戊基氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(274mg)，收率22%，m.p.198℃(分解)。NMRδ(CDCl3-CD3OD)ppm1.55(s，9H)，1.3-2.0(m，8H)，3.56，3.72(ABq，J＝17Hz，2H)，4.15(s，2H)，4.9-5.0(m，1H)，5.06(d，J＝4.8Hz，1H)，5.86(d，J＝4.8Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.3-7.5(m，11H)，7.60(s，1H).IRν(KBr)cm-13330，3200，1785，1725，1698，1660，1570，1525，1370，1241，1220，1160.4)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯氧基亚氨基)乙酰基Het＝1，2，3-三唑-4-基(4E2-2)于-60℃将甲醇钠的甲醇溶液(1.26N;1.9ml)滴入4-乙酰硫基甲硫基-1，2，3-三唑(230mg;1.22mMol)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，同温下搅拌25分钟后冷却至-78℃，滴入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(770mg，1mMol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液，同温下搅拌40分钟后，用1N盐酸(2ml)和水(50ml)稀释，乙酸乙酯提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)，洗脱物于甲苯中结晶，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(415mg)，无色结晶，收率51%，m.p.167-170℃(分解)。NMRδ(CDCl3-CD3OD)ppm1.55(s，9H)，3.54，3.69(ABq，J＝17Hz，2H)，4.16(s，2H)，4.82(d，J＝5.8Hz，2H)，5.07(d，J＝4.6Hz，1H)，5.26(dd，J＝1.4Hz，J＝10.6Hz，1H)，5.37(dd，J＝1.4Hz，J＝17.4Hz，1H)，5.86(d，J＝4.6Hz，1H)，6.04(ddt，J＝5.8Hz，J＝10.6Hz，J＝17.4Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.3-7.5(m，11H)，7.60(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，3300，3200，1782，1717，1696，1658，1534，1370，1281，1240，1221，1154.5)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰基Het＝1，2，3-三唑-4-基(1E02)于-60℃至-50℃，将甲醇钠的甲醇溶液(1.28N;94ml)滴入4-乙酰硫基甲硫基-1，2，3-三唑(11.50g;61mMol)的二甲基甲酰胺(300ml)溶液中，搅拌20分钟后，于同温下用7分钟时间将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(48.55g;50mMol)的二甲基甲酰胺(190ml)溶液滴入，反应50分钟后，用乙酸(10ml)和水(2l)稀释，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物于甲苯中结晶，并于乙酸乙酯/甲苯混合物中重结晶，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯无色结晶(29.14g)，收率57%，m.p.190-200℃(分解)。NMRδ(CDCl3-CD3OD)ppm1.53(s，9H)，3.45，3.63(ABq，J＝17.2Hz，2H)，4.12，4.15(ABq，J＝14.2Hz，2H)，5.08(d，J＝5Hz，1H)，5.88(d，J＝5Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.08(s，1H)，7.2-7.5(m，25H)，7.60(s，1H).IRν(KBr)cm-13390，3210，1800，1725，1688，1555，1495，1449，1375，1275，1245，1225，1155.6)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰基Het＝1，2，3-三唑-4-基(用硫羟苯甲酸酯(4E2-4)于-60℃将甲醇钠的甲醇溶液(1.26N;0.95ml)加入4-苯甲酰硫基甲硫基-1，2，3-三唑(150mg;0.6mMol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，在-50℃至-60℃搅拌80分钟后，于-70℃加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三唑甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(485mg;0.5mMol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液，同温下搅拌20分钟，加入乙酸(0.1ml)，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物于甲苯中结晶，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(227mg)，无色结晶，收率44%。NMRδ(CDCl3-CD3OD)ppm1.53(s，9H)，3.45，3.63(ABq，J＝17.2Hz，2H)，4.12，4.15(ABq，J＝14.2Hz，2H)，5.08(d，J＝5Hz，1H)，5.88(d，J＝5Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.08(s，1H)，7.2-7.5(m，25H)，7.60(s，1H).IRν(KBr)cm-13390，3210，1800，1725，1688，1555，1495，1449，1375，1275，1245，1225，1155.7)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰基Het＝1-三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基(1E3)将甲醇钠的甲醇溶液(1.35N;37.8ml;51mMol)于-78℃滴入4-乙酰硫基甲硫基-1-三苯甲基-1，2，3-三唑(25.0g;58mMol)的二甲基甲酰胺(300ml)和四氢呋喃(100ml)混合溶液中，搅拌15分钟后，同温下滴入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(45.0g;46.3mMol)的二甲基甲酰胺(120ml)和四氢呋喃(45ml)混合溶液，5分钟加完，同温下搅拌1小时，用10%盐酸(19ml)和水(1.5l)稀释反应液，用乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝15-10∶1)，并于己烷/乙醚中研磨，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(49.1g)，白色粉末，收率84%。NMRδ(CDCl3)ppm1.52(s，9H)，3.65，3.81(ABq，J＝18Hz，2H)，4.10，4.19(ABq，J＝12Hz，2H)，5.02(d，J＝4.8Hz，1H)，5.90(dd，J＝4.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.0-7.5(m，27H)，8.8(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1780，1720，1680，1540，1370.8)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰基Het＝1-三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基(3E1-2-2)将1.28N甲醇钠甲醇液(0.69ml;0.88mMol)于-78℃加入4-乙酰硫基甲硫基-1-三苯甲基-1，2，3-三唑(414mg;0.96mMol)的二甲基甲酰胺(5ml)和四氢呋喃(2.5ml)混合溶液，搅拌12分钟后，同温下滴入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(594mg;0.8mMol)的二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液，2分钟加完，并同温下搅拌1小时，加入10%盐酸(1ml)停止反应，用乙酸乙酯提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(579mg)，白色发泡物，收率70%。NMRδ(CDCl3)ppm1.50(s，9H)，3.31，3.56(ABq，J＝17Hz，2H)，4.05(s，2H)，4.97(d，J＝4.8Hz，1H)，5.84(dd，J＝4.8Hz，J＝8.7Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.02(s，1H)，7.05-7.4(m，41H)，7.45(s，1H)，8.4-8.7(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1783，1718，1685，1541，1490，1443，1368，1154.9)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝1-甲基-1，2，3-三唑-4-基(1E4-1)将1.28N甲醇钠的甲醇溶液(1.33ml;1.70mMol)于-78℃滴入4-乙酰硫基甲硫基-1-甲基-1，2，3-三唑(392mg;1.93mMol)的二甲基甲酰胺(6ml)和四氢呋喃(2ml)混合溶液中，搅拌15分钟后，加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(1.50g;1.54mMol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，同温下搅拌1小时，用10%盐酸中和反应液，用水稀释，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶2)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(1.43g)，收率90%，无色发泡物。NMRδ(CDCl3)ppm1.49(s，9H)，3.35，3.51(ABq，J＝16.8Hz，2H)，3.92(s，3H)，4.08(s，2H)，5.06(d，J＝4.7Hz，1H)，5.91(dd，J＝8.6Hz，J＝4.7Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.99(s，1H)，7.15-7.50(m，26H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，8.83(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13390，1781，1714，1684，1540，1490，1443，1366，1281，1218，1153，970.10)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝2-甲基-1，2，3-三唑-4-基(1E4-2)将甲醇钠的甲醇溶液(1.33ml;1.28N;1.70mMol)于-78℃滴入4-乙酰硫基甲硫基-2-甲基-1，2，3-三唑(392mg;1.93mMol)的二甲基甲酰胺(8ml)和四氢呋喃(4ml)混合溶液中，搅拌15分钟，加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸三苯甲基酯(1.50g;1.54mMol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，同温下搅拌1小时，用10%盐酸中和反应液，水稀释，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基-1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(1.45g)，无色发泡物，收率91%。NMRδ(CDCl3)ppm1.50(s，9H)，3.32，3.43(ABq，J＝16.8Hz，2H)，3.98(s，2H)，4.10(s，3H)，5.07(d，J＝4.9Hz，1H)，5.86(dd，J＝8.3Hz，J＝4.9Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.99(s，1H)，7.15-7.45(m，25H)，7.49(s，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，8.85(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13402，1785，1717，1686，1543，1493，1445，1369，1280，1155，1115，1079，972，910.11)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝1-三苯甲基-1，2，4-三唑-3-基(1E5)将甲醇钠的甲醇溶液(1.28N，2.0ml;2.56mMol)于-78℃滴入3-乙酰硫基甲硫基-1-三苯甲基-1，2，4-三唑(1.17g;2.71mMol)的二甲基甲酰胺(10ml)和四氢呋喃(5ml)混合溶液中，搅拌15分钟，滴入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(2.40g;2.47mMol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，同温下搅拌50分钟后加入10%盐酸(0.95ml)终止反应，用水稀释，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-三苯甲基-1，2，4-三唑-3-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(1.93g)，无色发泡物，NMRδ(CDCl3)ppm1.50(s，9H)，3.30，3.41(ABq，J＝17.4Hz，2H)，4.17(s，2H)，4.95(d，J＝4.9Hz，1H)，5.90(dd，J＝4.9Hz，J＝8.5Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02(s，1H)，7.05-7.55(m，41H)，7.89(s，1H)，8.4-8.6(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13398，1781，1715，1683，1540，1490，1442，1367，1270，1154.12)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝5-四唑基(3E1-2-1)将甲醇钠的甲醇溶液(1.26N，3.9ml)于-70℃滴入5-乙酰硫基甲硫基四唑(478mg;2.52mMol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中，于-60℃至-65℃下搅拌25分钟，冷却至-70℃，滴入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(2.00g;2.06mMol)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液中，于-65℃至-70℃搅拌40分钟，加入10%盐酸(0.5ml)，用水稀释，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1，乙酸乙酯中含0.5%乙酸)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰〕氨基-3-(四唑-5-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(968mg)，淡黄色发泡物，其中含有约10%的未鉴别的副产物。NMRδ(CDCl3-CD3OD)ppm1.52(s，9H)，3.58，3.71(ABq，J＝17.6Hz，2H)，4.46(s，2H)，5.10(d，J＝4.8Hz，1H)，5.99(d，J＝4.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.06(s，1H)，7.15-7.50(m，25H).IRν(CHCl3)cm-13402，3200br，1786，1717，1672，1544，1492，1446，1369，1280，1154.13)Acyl＝2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝2-吡啶基(2E1-3)将甲醇钠的甲醇溶液(1.26N，0.87ml;1.10mMol)于-78℃滴入2-乙酰硫基甲硫基吡啶(249mg;1.25mMol)的二甲基甲酰胺(4ml)和四氢呋喃(2ml)溶液中，于-78℃搅拌15分钟，加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(971mg;1.00mMol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液，同温下搅拌1小时，加入10%盐酸停止反应，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用碳酸氢钠液和食盐水分别洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1)，并进行第二次硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯＝7∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基〕-3-(吡啶-2-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯，无色发泡物(753mg)，收率73%。NMRδ(CDCl3)ppm1.51(s，9H)，3.42，3.56(ABq，J＝17.2Hz，2H)，4.45(s，2H)，5.04(d，J＝4.9Hz，1H)，5.87(dd，J＝4.9Hz，J＝8.6Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.01(ddd，J＝7.4Hz，J＝4.9Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.11-7.53(m，28H)，8.41(ddd，J＝4.9Hz，J＝1.8Hz，J＝1.0Hz，1H)，8.55(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13402，1784，1717，1686，1574，1543，1514，1493，1450，1369，1282，1154.实施例2用碘化物的3-取代 1)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝三苯甲基-1，2，4-三唑-3-基(4E3-4)将碘化钠(9.00g;60.0mMol)加入三苯甲基-3-氯甲硫基-1，2，4-三唑(11.75g;30.0mMol)的丙酮(150ml)混悬液中，于50℃搅拌3小时，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩得三苯甲基-3-碘甲硫基-1，2，4-三唑，黄色结晶，[NMRδ(CDCl3)ppm4.70(s，2H)，7.1至7.2(m，6H)，7.3至7.4(m，9H)，7.96(s，1H)13g].将三苯甲基-3-碘甲硫基-1，2，4-三唑(13g)加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-银硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯1-氧化物(16.8g;15mMol)的六甲基磷酰胺(90ml)溶液中，室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，加入饱和食盐水，通过硅藻土过滤，分出有机层，用食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1-3∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(三苯甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯1-氧化物(11.29g)，淡棕色发泡物，收率59%。NMRδ(CDCl3)ppm1.49(s，9H)，3.19，3.82(ABq，J＝18.5Hz，2H)，4.19(d，J＝4.6Hz，1H)，4.16，4.22(ABq，J＝13.7Hz，2H)，6.19(dd，J＝4.6Hz，J＝10.1Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.05-7.5(m，41H)，7.90(s，1H)，8.04(d，J＝10.1Hz，1H)，8.30(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1804，1725，1689，1543，1496，1449，1371，1040.2)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝1-甲基-1，2，4-三唑-3-基(4E3-2)将3-碘甲硫基-1-甲基-1，2，4-三唑(1.50g)加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-银硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯1-氧化物(3.37g;3mMol)的六甲基磷酰胺(20ml)溶液中，室温下搅拌3小时，用饱和食盐水和乙酸乙酯稀释反应液，过滤除去不溶物，分出有机层，用食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯1-氧化物(1.82g)，黄棕色发泡物，收率58%。NMRδ(CDCl3)ppm1.46(s，9H)，3.76(s，3H)，3.49，4.12(ABq，J＝18.4Hz，2H)，4.28(s，2H)，4.46(d，J＝4.8Hz，1H)，6.24(dd，J＝4.8Hz，J＝9.8Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.98(s，1H)，7.2-7.55(m，25H)，7.91(s，1H)，8.02(d，J＝9.8Hz，1H)，8.66(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13410，1803，1724，1689，1545，1510，1497，1450，1372，1042.3)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝2-甲基-1，2，4-三唑-3-基(4E3-1)将3-碘甲硫基-2-甲基-1，2，4-三唑(1.47g)的六甲基磷酰胺(3ml)溶液加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-银硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯1-氧化物(3.37g;3mMol)的六甲基磷酰胺(20ml)溶液中，室温下搅拌3小时，用饱和食盐水和乙酸乙酯稀释反应液，滤去不溶物，分出有机层，用盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物(1.76g)，棕色发泡物，收率56%。NMRδ(CDCl3)ppm1.47(s，9H)，3.66(s，3H)，3.47，3.97(ABq，J＝18.8Hz，2H)，4.38(d，J＝4.8Hz，1H)，4.22，4.48(ABq，J＝13.7Hz，2H)，6.25(dd，J＝4.8Hz，J＝10.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.97(s，1H)，7.2-7.5(m，25H)，7.79(s，1H)，8.02(d，J＝10.0Hz，1H)，8.59(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1805，1722，1688，1542，1509，1496，1449，1371，1041.4)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝1，2，3-噻二唑-5-基(3E1-1-1)将硝酸银(560mg;3.3mMol)的水(3ml)溶液加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-巯基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1β-氧化物(纯度92%;3.0g;3.0mMol)的四氢呋喃(20ml)溶液中，冰冷却下搅拌20分钟，用水稀释反应液，二氯甲烷提取，用水洗提取液1次，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-银硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯1β-氧化物(3.37g)，黄棕色发泡物。将上述银盐溶于六甲基磷酰胺(20ml)中，加入5-碘甲硫基-1，2，3-硫杂二唑(1.55g)的六甲基磷酰胺(3ml)溶液，室温下搅拌3小时，加入食盐水，用乙酸乙酯提取，滤去不溶物后用水洗提取液，硫酸钠干燥，过滤、浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯1β-氧化物(1.49g)，灰色粉末，收率47%。NMRδ(CDCl3)ppm1.48(s，9H)，3.23，3.91(ABq，J＝17.6Hz，2H)，3.91，4.09(ABq，J＝14.1Hz，2H)，4.49(d，J＝4.8Hz，1H)，6.31(dd，J＝4.8Hz，J＝10.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.00(s，1H)，7.15-7.5(m，25H)，7.96(d，J＝10.0Hz，1H)，8.45(brs，1H)，8.47(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1804，1718，1690，1543，1510，1493，1446，1369，1226，1154，1031.5)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝1，3，4-噻二唑-2-基(2E1-1)1.冰冷却下将硝酸银(560mg;1.1当量;3.3mMol)的水(3ml)溶液加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基)-3-巯基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1β-氧化物(2.78g;3mMol)的四氢呋喃(20ml)溶液中，10分钟后用水稀释反应液，用二氯甲烷提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，得棕色发泡物(3.4g)，将其混悬于六甲基磷酰胺(20ml)中，室温下加入2-碘甲硫基-1，3，4-硫杂二唑(1.2g)，搅拌17小时，用食盐水稀释，乙酸乙酯提取，将提取液过滤后用食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3，4-噻二唑-2-基硫甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1β-氧化物(776mg)淡黄色发泡物，收率25%。NMRδ(CDCl3)ppm1.49(s，9H)，3.74，3.98(ABq，J＝18Hz，2H)，4.29，4.84(ABq，J＝14Hz，2H)，4.55(d，J＝4.8Hz，1H)，6.27(dd，J＝4.8Hz，J＝10Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.00(s，1H)，7.2-7.5(m，25H)，7.86(d，J＝10Hz，1H)，8.45(brs，1H)，9.00(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1802，1718，1688，1544，1369，1154.2.将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-巯基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1β-氧化物银盐(0.2g)的六甲基磷酰胺(2ml)溶液分成两份，将2-氯甲硫基-1，3，4-噻二唑(0.05g)加入其中一份中，将2-溴甲硫基-1，3，4-噻二唑(0.05g)加入另一份中，室温下放置10小时后，两部份的薄板层析(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)给出与上述①中产物相同的Rf值斑点(Rf＝0.2)。3.于-50℃将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-巯基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1β-氧化物(1.85g;2mMol)加入2-碘甲硫基-1，3，4-噻二唑(675mg;2.6mMol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，滴入吡啶(0.21ml;2.6mMol)，于-50℃下搅拌1小时，加入1N盐酸(3ml)，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3，4-噻二唑-2-基硫甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1β-氧化物(305mg)，淡棕色发泡物，收率15%。6)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基(2E1-2)冰冷却下将硝酸银(373mg;1.1当量;2.2mMol)的水(2ml)溶液加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-巯基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1β-氧化物(1.85g;2mMol)的四氢呋喃(12ml)溶液中，搅拌10分钟，用水稀释反应液，二氯甲烷提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，得棕色发泡物银盐(2.1g)，将其混悬于六甲基磷酰胺(10ml)中，加入5-碘甲硫基-2-甲基-1，3，4-噻二唑(1.05g)，室温下搅拌4小时，用食盐水稀释，乙酸乙酯提取，提取液除去固体后用食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1β-氧化物(382mg)，淡黄色发泡物，收率18%。NMRδ(CDCl3)ppm1.49(s，9H)，2.68(s，3H)，3.76，3.97(ABq，J＝19Hz，2H)，4.23，4.75(ABq，J＝14Hz，2H)，4.60(d，J＝4.6Hz，1H)，6.28(dd，J＝4.6Hz，J＝10Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.00(s，1H)，7.2-7.5(m，25H)，7.89(d，J＝10Hz，1H)，8.5(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1802，1718，1686，1543，1369，1218，1154.7)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝1-甲基-5-四唑(3E1-1-2)1.在冰冷却下将硝酸银(560mg;3.3mMol)的水(3ml)溶液加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-巯基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1β-氧化物(纯度92%，3.0g;3.0mMol)的四氢呋喃(20ml)溶液中，搅拌20分钟，用水稀释反应液，二氯甲烷提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-银硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1β-氧化物(3.37g)，黄棕色发泡物。2.将上述银盐溶于六甲基磷酰胺(20ml)中，加入5-碘甲硫基-1-甲基四唑(1.33g)的六甲基磷酰胺(3ml)溶液，室温下搅拌16小时，用食盐水稀释，乙酸乙酯提取，滤去不溶物后用水洗提取液，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-甲基-5-四唑基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1β-氧化物(773mg)，棕色发泡物，收率24%。NMRδ(CDCl3)ppm1.48(s，9H)，3.75(s，3H)，3.73，3.89(ABq，J＝17.6Hz，2H)，4.22，4.76(ABq，J＝14.2Hz，2H)，4.50(d，J＝4.6Hz，1H)，6.27(dd，J＝4.6Hz，J＝10.2Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.00(s，1H)，7.10-7.50(m，25H)，7.73(d，J＝10.2Hz，1H)，8.48(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1802，1718，1686，1543，1510，1493，1446，1369，1275，1227，1154，1031.8)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝2-甲基四唑-5-基(4E3-3)将5-碘甲硫基-2-甲基四唑(1.43g)的六甲基磷酰胺(3ml)溶液加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-银硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物(3.37g，3mMol)的六甲基磷酰胺(20ml)溶液中，室温下搅拌3小时，用饱和食盐水和乙酸乙酯稀释反应液，过滤，分出有机层，用食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1-3∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基四唑-5-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物(1.43g)，黄色发泡物，收率45%。NMRδ(CDCl3)ppm1.47(s，9H)，3.50，4.02(ABq，J＝17.9Hz，2H)，4.22(s，3H)，4.24，4.41(ABq，J＝13.9Hz，2H)，4.49(d，J＝4.8Hz，1H)，6.27(dd，J＝4.8Hz，J＝10.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.99(s，1H)，7.2-7.5(m，25H)，7.91(d，J＝10.0Hz，1H)，8.45(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13410，1806，1725，1690，1543，1510，1496，1450，1382，1372，1320，1044.实施例3Het上的改变1)从三苯甲基-1，2，4-三唑环上除去三苯甲基(4E4)冰冷却下将对甲苯磺酸单水合物(1.68g;8.83mMol)加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(三苯甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物(11.3g)的丙酮(60ml)溶液中，室温下搅拌4小时，用乙酸乙酯稀释反应液，分别用5%碳酸氢钠水溶液和食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶2)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物(2.84g)，淡黄色发泡物，收率31%。NMRδ(CDCl3-CD3OD)ppm1.51(s，9H)，3.58，4.06(ABq，J＝17.8Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.62(d，J＝4.7Hz，1H)，6.22(d，J＝4.7Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.03(s，1H)，7.15-7.4(m，25H)，8.01(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13380，3200br，1803，1720，1690，1547，1510，1497，1450，1372，1040.2)在1，2，3-三唑环的1，2和3位上甲基化(1E6)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(6.00g;5.87mMol)溶于二氯甲烷(60ml)和四氢呋喃(30ml)中，于-50℃加入二异丙基乙胺(1.12g;6.43mMol)，于-40℃至-50℃搅拌3分钟，加入三氟甲磺酸甲酯(0.73ml;6.45mMol)，同温下搅拌30分钟，加入10%盐酸(2.4ml)停止反应，用水稀释，乙酸乙酯提取，用水和食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶2)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(3-甲基-1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯，[1.84g收率30%.NMRδ(CDCl3-CD3OD)ppm1.52(s，9H)，3.43，3.55(ABq，J＝17.3Hz，2H)，3.87，3.94(ABq，J＝13.7Hz，2H)，3.95(s，3H)，5.12(d，J＝4.8Hz，1H)，5.99(d，J＝4.8Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.06(s，1H)，7.15-7.50(m，25H)，7.73(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13398，3300，1784，1714，1683，1540，1490，1443，1366，1277，1220，1153，1114，1077，970，910.]，7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(2.71g，收率46%)，和7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基-1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(0.51g，收率8%)。3)1，2，4-三唑环上的甲基化(4E5)于-78℃将双(三甲基甲硅基)酰胺锂的四氢呋喃溶液(1M;2.9ml)加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物(2.71g;2.61mMol)的四氢呋喃(50ml)溶液中，同样温度下搅拌10分钟，加入三氟甲磺酸甲酯(0.33ml;2.92mMol)，于-78℃搅拌30分钟，混入10%盐酸(2.1ml)，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用碳酸氢钠液和食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶层析纯化(乙酸乙酯)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物(0.73g)，淡棕色发泡物，收率27%。NMRδ(CDCl3-CD3OD)ppm1.51(s，9H)，3.31(s，3H)，3.85(s，2H)，4.12，4.70(ABq，J＝14.6Hz，2H)，4.74(d，J＝4.8Hz，1H)，6.26(d，J＝4.8Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.01(s，1H)，7.2-7.5(m，25H)，8.11(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1805，1722，1690，1545，1507，1497，1450，1372，1040.实施例4亚砜 1)还原Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝1-甲基-1，2，4-三唑-3-基(4E6-2)将三氯化磷(0.42ml;4.18mMol)于-20℃加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物(1.78g;1.69mMol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，同温下搅拌20分钟，将反应液注入冷的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯混合物中，分出有机层，用水和食盐水洗，硫酸钠干燥、浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(1.59g)，棕色发泡物，收率91%。NMRδ(CDCl3)ppm1.50(s，9H)，3.41，3.49(ABq，J＝17.8Hz，2H)，3.76(s，3H)，4.25(s，2H)，5.05(d，J＝4.6Hz，1H)，5.85(dd，J＝4.6Hz，J＝8.2Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.00(s，1H)，7.2-7.5(m，25H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，9.0-9.3(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13410，1790，1725，1690，1542，1509，1496，1449，1372.2)还原Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝2-甲基-1，2，4-三唑-3-基(4E6-1)将三氯化磷(0.41ml;4.08mMol)于-20℃加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯1-氧化物(1.73g;1.64mMol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，同温下搅拌20分钟，将反应液注入冷的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯混合物中，搅拌，分出有机层，用水和食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.60g)，深棕色发泡物，收率94%。NMRδ(CDCl3)ppm1.49(s，9H)，3.37，3.46(ABq，J＝17.9Hz，2H)，3.69(s，3H)，4.29，4.48(ABq，J＝13.4Hz，2H)，5.01(d，J＝4.6Hz，1H)，5.91(dd，J＝4.6Hz，J＝8.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.95(s，1H)，7.2-7.5(m，25H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，9.15-9.3(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13420，1790，1724，1690，1542，1497，1450，1372.3)还原Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝4-甲基-1，2，4-三唑-3-基(4E6-4)将三氯化磷(0.17ml;1.69mMol)加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物(706mg;0.671mMol)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中，于-20℃下搅拌20分钟，将反应液倒入冰冷的5%碳酸氢钠液和乙酸乙酯混合物中，分出有机层，用水和食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(404mg)，淡棕色发泡物，收率58%。NMRδ(CDCl3)ppm1.46(s，9H)，3.31(s，3H)，3.43，3.56(ABq，J＝17.2Hz，2H)，4.34，4.67(ABq，J＝14.2Hz，2H)，5.04(d，J＝5.0Hz，1H)，5.94(dd，J＝5.0Hz，J＝8.5Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.95(s，1H)，7.2-7.5(m，25H)，8.05(s，1H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)，9.7-10.1(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13410，1789，1723，1689，1542，1507，1495，1448，1370.4)还原Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝1，2，3-噻二唑-5-基(3E2-1)将三氯化磷(0.35ml;3.48mMol)于-20℃加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1β-氧化物(1.46g;1.38mMol)的二甲基甲酰胺(12ml)溶液中，同温下搅拌20分钟，将反应液倒入冰冷却的5%碳酸氢钠液(35ml)和乙酸乙酯混合物中，分出有机层，用水和食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.24g)，黄色发泡物，收率86%。NMRδ(CDCl3-CD3OD)ppm1.52(s，9H)，3.51，3.67(ABq，J＝17.6Hz，2H)，4.00，4.16(ABq，J＝13.7Hz，2H)，5.13(d，J＝5.0Hz，1H)，6.02(d，J＝5.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.05(s，1H)，7.15-7.50(m，25H)，8.51(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1789，1718，1686，1543，1492，1445，1369，1277，1225，1154.5)还原Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝1，3，4-噻二唑-2-基(2E2-1)于-30℃将三氯化磷(180μl;2.5当量;1.79mMol)加入7-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3，4-噻二唑-2-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯1β-氧化物(760mg;0.72mMol)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液中，搅拌30分钟，反应液注入5%碳酸氢钠液(70ml)中，用乙酸乙酯提取水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1)，得7-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3，4-噻二唑-2-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(544mg)，淡黄色发泡物，收率73%。NMRδ(CDCl3)ppm1.50(s，9H)，3.51，3.67(ABq，J＝17Hz，2H)，4.53，4.58(ABq，J＝14Hz，2H)，5.07(d，J＝4.8Hz，1H)，5.98(dd，J＝4.8Hz，J＝9Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.03(s，1H)，7.2-7.5(m，25H)，7.58(d，J＝9Hz，1H)，8.6(brs，1H)，8.98(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1787，1719，1690，1544，1370，1220，1155.6)还原Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基(2E2-2)于-30℃将三氯化磷(85μl;2.5当量;0.85mMol)加入7-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1β-氧化物(362mg;0.339mMol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，搅拌30分钟，反应液注入5%碳酸氢钠液(25ml)中，用乙酸乙酯提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1)，得7-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(246mg)，淡黄色发泡物，收率69%。NMRδ(CDCl3)ppm1.50(s，9H)，2.69(s，3H)，3.53，3.68(ABq，J＝18Hz，2H)，4.50(s，2H)，5.07(d，J＝5Hz，1H)，6.00(dd，J＝5Hz，J＝9Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.03(s，1H)，7.2-7.5(m，25H)，7.69(d，J＝9Hz，1H)，8.85(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1787，1720，1690，1543，1369，1219，1155.7)还原Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝1-甲基-5-四唑基(3E2-2)将三氯化磷(0.18ml;1.79mMol)于-20℃加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-甲基-5-四唑基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1β-氧化物(745mg;0.708mMol)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液中，同温下搅拌20分钟，冰冷却下将反应液倒入5%碳酸氢钠水溶液(20ml)和乙酸乙酯混合物中，分出有机层，用水和食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基〕氨基-3-(1-甲基-5-四唑基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(608mg)，棕色发泡物，收率83%。NMRδ(CDCl3-CD3OD)ppm1.52(s，9H)，3.57，3.73(ABq，J＝17.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.56(s，2H)，5.09(d，J＝5.0Hz，1H)，6.02(d，J＝5.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.05(s，1H)，7.15-7.50(m，25H).IRν(CHCl3)cm-13400，1788，1717，1686，1543，1492，1446，1369，1279，1227，1154.8)还原Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝2-甲基四唑-5-基(4E6-3)将三氯化磷(0.33ml;3.28mMol)于-20℃加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基四唑-5-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物(1.38g;1.31mMol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，同温下搅拌20分钟，反应液注入冷的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中，搅拌，分出有机层，用水和食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基四唑-5-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.20g)，黄色发泡物，收率88%。NMRδ(CDCl3)ppm1.50(s，9H)，3.40(brs，2H)，4.25(s，3H)，4.28(s，2H)，5.07(d，J＝4.8Hz，1H)，5.85(dd，J＝4.8Hz，J＝8.2Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.98(s，1H)，7.2-7.5(m，25H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，8.7-8.9(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13420，1792，1725，1690，1542，1497，1450，1392，1372，1323.9)氧化Acyl＝2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝1，2，3-三唑-4-基将间氯过苯甲酸(纯度80%，54mg;0.25mMol)于-30℃加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(511mg;0.5mMol)、二氯甲烷(10ml)和甲醇(10ml)的溶液中，搅拌1小时，用5%硫代硫酸钠水溶液稀释反应液，乙酸乙酯提取，分别用碳酸氢钠水溶液、稀盐酸和食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物(232mg)，收率45%。回收部分起始原料(236mg;48%)。NMRδ(CDCl3)ppm1.42(s，9H)，3.45，3.94(ABq，J＝18Hz，2H)，3.83，4.09(ABq，J＝14Hz，2H)，4.54(d，J＝4.8Hz，1H)，6.18(dd，J＝4.8Hz，J＝9Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.96(s，1H)，7.2-7.6(m，26H)，8.02(d，J＝9Hz，1H).IRν(CHCl3)cm-13380，3200，1799，1716，1690，1545，1370，1155.实施例5酰胺化 1)Acyl＝二氟甲硫基乙酰基Het＝1，2，3-三唑-4-基(4E1-5)将N-甲基吗啉(0.27ml;2.46mMol)和二氯磷酸苯酯(0.19ml;1.27mMol)于-30℃加入7β-氨基-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(550mg;1.08mMol)和二氟甲硫基乙酸(160mg;1.13mMol)的二氯甲烷(8ml)溶液中，同温下搅拌1小时，加入10%盐酸(1ml)，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)，得7β-二氟甲硫基乙酰氨基-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(475mg)，淡黄色发泡物，收率69%。NMRδ(CDCl3)ppm3.56(s，2H)，3.59(s，2H)，4.05(s，2H)，4.99(d，J＝4.8Hz，1H)，5.79(dd，J＝8.7Hz，J＝4.8Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.91(t，J＝56.2Hz，1H)，7.1-7.5(m，10H)，7.59(s，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H).IRν(CHCl3)cm-13430，3300br，1785，1690，1512，1496，1454，1378，1333.2)Acyl＝N-叔丁氧羰基-2-苯基甘氨酰基Het＝三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基(4E1-2)将N-甲基吗啉(0.31ml;2.82mMol)和二氯磷酸苯酯(0.22ml;1.47mMol)于-30℃加入7β-氨基-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(914mg;1.21mMol)和D-N-叔丁氧羰基-2-苯基甘氨酸(320mg;1.27mMol)的二氯甲烷(9ml)溶液中，同温下搅拌50分钟，加入10%盐酸(1ml)，用水稀释，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1)，得7β-(D-N-叔丁氧羰基-2-苯基甘氨酰氨基)-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(501mg)，无色发泡物，收率42%。NMRδ(CDCl3)ppm1.42(s，9H)，3.22，3.44(ABq，J＝17.5Hz，2H)，3.93，3.98(ABq，J＝13.3Hz，2H)，4.81(d，J＝4.8Hz，1H)，5.20(d，J＝6.0Hz，1H)，5.62(d，J＝6.0Hz，1H)，5.76(dd，J＝4.8Hz，J＝9.1Hz，1H)，6.50(d，J＝9.1Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.05-7.15(m，6H)，7.25-7.45(m，24H)，7.59(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13420，1788，1710，1697，1495，1455，1448，1370.3)Acyl＝D-扁桃酰基Het＝三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基(4E1-3)将二环己基碳化二亚胺(328mg;1.59mMol)加入7β-氨基-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(800mg;1.06mMol)和D-(-)-扁桃酸(242mg;1.59mMol)的二氯甲烷(4ml)溶液中，冰冷却下搅拌1小时，浓缩反应液，用乙酸乙酯稀释，滤去固体物，滤液用食盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经Lober柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)，得7β-D-扁桃酰氨基-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(466mg)，黄色发泡物，收率50%。NMRδ(CDCl3)ppm3.41(d，J＝3.3Hz，1H)，3.57，3.78(ABq，J＝17.4Hz，2H)，4.06，4.16(ABq，J＝13.4Hz，2H)，4.91(d，J＝4.8Hz，1H)，5.15(d，J＝3.3Hz，1H)，5.69(dd，J＝4.8Hz，J＝9.2Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.05-7.15(m，6H)，7.25-7.4(m，24H)，7.45(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13600，3400，1788，1725，1692，1602，1509，1495，1450，1375，1315.4)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)乙酰基Het＝三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基(4E1-1)将N-甲基吗啉(0.27ml;2.46mMol)和二氯磷酸苯酯(0.19ml;1.27mMol)于-30℃加入7β-氨基-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(800mg;1.06mMol)和2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)乙酸(287mg;1.11mMol)的二氯甲烷(8ml)溶液中，同温下搅拌40分钟，加入10%盐酸(1ml)停止反应，用水稀释，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)，得7β-〔2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(812mg)，淡黄色发泡物，收率77%。NMRδ(CDCl3)ppm1.57(s，9H)，3.41(s，2H)，3.72，3.75(ABq，J＝17.8Hz，2H)，4.02，4.06(ABq，J＝13.6Hz，2H)，4.79(d，J＝4.6Hz，1H)，5.54(dd，J＝8.0Hz，J＝4.6Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.76(s，1H)，7.05-7.15(m，6H)，7.25-7.5(m，19H)，7.44(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H).IRν(CHCl3)cm-13420，3340，3170，1780，1718，1672，1604，1545，1497，1450，1372，1328.5)Acyl＝2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)乙醛酰基(4E1-4)Het＝三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基将N-甲基吗啉(0.27ml;2.46mMol)和二氯磷酸苯酯(0.19ml;1.27mMol)于-30℃加入7β-氨基-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(800mg;1.06mMol)和2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)水合乙醛酸(303mg;1.11mMol)的二氯甲烷(8ml)溶液中，同温下搅拌1小时，加入10%盐酸(1ml)停止反应，用水稀释，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)，得7β-〔2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)乙醛酰氨基)-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(679mg)，黄色发泡物，收率64%。NMRδ(CDCl3)ppm1.55(s，9H)，3.67，3.85(ABq，J＝17.1Hz，2H)，4.10，4.21(ABq，J＝13.3Hz，2H)，5.00(d，J＝4.7Hz，1H)，5.70(dd，J＝9.2Hz，J＝4.7Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.05-7.15(m，6H)，7.2-7.45(m，19H)，7.47(s，1H)，8.19(d，J＝9.2Hz，1H)，8.5-8.6(brs，1H)，8.86(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1788，1725，1702，1672，1565，1512，1495，1480，1448，1372.6)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝1，2，3-三唑-4-基(1EO1)将N-甲基吗啉(72μl;0.66mMol)和二氯磷酸苯酯(33μl;0.22mMol)于-30℃加入7β-氨基-3-(1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐(110mg;0.2mMol)和(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸(122mg;0.23mMol)的二氯甲烷(3ml)混悬液中，搅拌2小时，用10%盐酸稀释反应液，乙酸乙酯提取，水洗提取液，干燥，用硅胶层析纯化，甲苯中结晶，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(110mg)，m.p.190-200℃(分解)。NMRδ(CDCl3-CD3OD)ppm1.53(s，9H)，3.45，3.63(ABq，J＝17.2Hz，2H)，4.12，4.15(ABq，J＝14.2Hz，2H)，5.08(d，J＝5Hz，1H)，5.88(d，J＝5Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.08(s，1H)，7.2-7.5(m，25H)，7.60(s，1H).IRν(KBr)cm-13390，3210，1800，1725，1688，1555，1495，1449，1375，1275，1245，1225，1155.7)Acyl＝(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(二苯甲氧羰基甲氧亚氨基)乙酰基Het＝三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基(4E1-6)将N-甲基吗啉(0.27ml;2.46mMol)和二氯磷酸苯酯(0.19ml;1.27mMol)于-30℃加入7β-氨基-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(800mg;1.06mMol)和(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(二苯甲氧羰基甲氧亚氨基)乙酸(728mg;1.11mMol)的二氯甲烷(8ml)溶液中，同温下搅拌30分钟，加入10%盐酸(1ml)，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(二苯甲氧羰基甲氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.07g)，黄色发泡物，收率73%。NMRδ(CDCl3)ppm3.32，3.62(ABq，J＝17.1Hz，2H)，4.07，4.12(ABq，J＝13.2Hz，2H)，4.90(d，J＝5.0Hz，1H)，4.93，5.03(ABq，J＝17.0Hz，2H)，5.80(dd，J＝9.1Hz，J＝5.0Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.87(s，1H)，6.93(s，1H)，7.0-7.4(m，51H)，7.45(s，1H)，8.11(d，J＝9.1Hz，1H).IRν(CHCl3)cm-13410，1790，1740，1688，1526，1498，1451，1380.8)Acyl＝(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-〔(S)-1-二苯甲氧羰基乙氧亚氨基〕乙酰基Het＝三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基(4E1-7)将N-甲基吗啉(0.27ml;2.46mMol)和二氯磷酸苯酯(0.19ml;1.27mMol)于-30℃加入7β-氨基-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(800mg;1.06mMol)和(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-〔(S)-1-二苯甲氧基羰基乙氧亚氨基〕乙酸(744mg;1.12mMol)的二氯甲烷(8ml)溶液中，同温下搅拌1小时，加入10%盐酸(1ml)，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1)，得7β-｛(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-〔(S)-1-二苯甲氧羰基乙氧亚氨基〕乙酰氨基｝-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.05g)，黄色发泡物，收率70%。NMRδ(CDCl3)ppm1.65(d，J＝7.2Hz，3H)，3.41，3.66(ABq，J＝16.8Hz，2H)，4.12，4.16(ABq，J＝13.4Hz，2H)，4.91(d，J＝4.6Hz，1H)，5.20(q，J＝7.2Hz，1H)，5.82(dd，J＝8.7Hz，J＝4.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.85(s，1H)，6.87(s，1H)，7.0-7.4(m，51H)，7.45(s，1H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1787，1730，1685，1523，1493，1447，1375.9)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-二苯甲氧羰基乙烯氧基亚氨基)乙酰基Het＝三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基(4E1-9)将N-甲基吗啉(0.15ml;1.36mMol)和二氯磷酸苯酯(0.19ml;1.27mMol)于-30℃加入7β-氨基-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(800mg;1.06mMol)和(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-二苯甲氧羰基乙烯氧基亚氨基)乙酸二环己胺盐(786mg;1.12mMol)的二氯甲烷(8ml)溶液中，同温下搅拌40分钟，加入10%盐酸(1ml)，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-二苯甲氧羰基乙烯氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(936mg)，黄色发泡物，收率70%。NMRδ(CDCl3)ppm1.53(s，9H)，3.33，3.51(ABq，J＝18.0Hz，2H)，4.07(s，2H)，4.80(d，J＝4.8Hz，1H)，5.66(s，1H)，5.73(dd，J＝4.8Hz，J＝9.0Hz，1H)，5.89(s，1H)，6.84(s，1H)，6.93(s，1H)，7.0-7.4(m，36H)，7.45(s，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，8.7-9.1H(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1786，1724，1695，1545，1494，1445，1370.10)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧亚氨基)乙酰基Het＝三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基(4E1-8)将N-甲基吗啉(0.27ml;2.46mMol)和二氯磷酸苯酯(0.19ml;1.27mMol)于-30℃加入7β-氨基-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(800mg;1.06mMol)和(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧亚氨基)乙酸(479mg;1.12mMol)的二氯甲烷(8ml)溶液中，同温下搅拌50分钟，加入10%盐酸(1ml)，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(855mg)，黄色发泡物，收率69%。NMRδ(CDCl3)ppm1.39(s，9H)，1.53(s，9H)，1.61(s，3H)，1.63(s，3H)，3.63，3.84(ABq，J＝17.3Hz，2H)，4.09，4.20(ABq，J＝13.4Hz，2H)，5.01(d，J＝4.9Hz，1H)，5.94(dd，J＝9.0Hz，J＝4.9Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.05-7.4(m，26H)，7.46(s，1H)，8.19(d，J＝9.0Hz，1H)，8.1-8.4(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13420，1788，1725，1687，1545，1495，1445，1371.实施例6结构变异1)R2＝亚甲基(4P3)(4E2-4)(4E7-17)1.将三苯基氯甲烷(76.0g;0.273Mol)加入叠氮化钠(19.0g;0.283Mol)的二甲基甲酰胺(130ml)混悬液中，室温下搅拌5小时，用水稀释，乙醚提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩得三苯甲基叠氮化物，将其溶于丙酮(300ml)中，加入丙炔酸甲酯(24ml;0.27Mol)，加热回流6天，冷至室温，用乙醚稀释，过滤收集生成的结晶，得1-三苯甲基-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯(62.0g)，无色结晶，收率62%。m.p.189-190℃。NMRδ(CDCl3)ppm3.93(s，3H)，7.05-7.15(m，6H)，7.3-7.4(m，9H)，8.02(s，1H).IRν(CHCl3)cm-11722，1544，1492，1444，1338.2.在冰冷却下将1-三苯甲基-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯(40.0g;0.108Mol)加入氢化铝锂(6.17g;0.163Mol)的四氢呋喃(600ml)混悬液中，室温下搅拌1小时，在冰冷却下滴入含水四氢呋喃，用10%盐酸中和反应液，滤去不溶物，用乙酸乙酯稀释，食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，得到的结晶用乙醚洗，得1-三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基甲醇(33.4g)，白色结晶，收率91%，m.p.200-201℃。NMRδ(CDCl3)ppm2.4-2.9(brs，1H)，4.76(s，2H)，7.05-7.15(m，6H)，7.3-7.4(m，9H)，7.43(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13600，3600-3200br，1600，1490，1443.3.将1-三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基甲醇(8.00g;23.5mMol)溶于二氯甲烷(150ml)和二甲基甲酰胺(15ml)中，于-40℃加入三乙胺(3.9ml;28.4mMol)和甲磺酰氯(2.2ml;28.4mMol)，于-30℃至-40℃下搅拌25分钟，用水稀释，乙酸乙酯提取反应液，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物溶于丙酮(150ml)中，加入硫羟乙酸钾(4.02g;35.2mMol)和碘化钠(7.03g;46.9mMol)，室温下搅拌2小时，用水稀释，乙酸乙酯提取，用水和食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，得到的结晶用乙醚洗，得4-乙醚硫基甲基-1-三苯甲基-1，2，3-三唑(8.01g)白色结晶，收率86%，m.p.172-173℃。NMRδ(CDCl3)ppm2.32(s，3H)，4.19(s，2H)，7.05-7.15(m，6H)，7.3-7.4(m，10H).IRν(CHCl3)cm-11685，1491，1444.4.冰冷却下将4-乙酰硫甲基-1-三苯甲基-1，2，3-三唑(7.50g;18.8mMol)加入氢化铝锂(1.07g;28.2mMol)的四氢呋喃(100ml)混悬液中，室温下搅拌40分钟，滴入含水四氢呋喃，用10%盐酸中和，过滤，滤液用乙酸乙酯稀释，用食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物于乙醚洗结晶，用乙醚洗结晶，得1-三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基甲硫醇(5.14g)，白色结晶，收率77%，m.p.140-141℃。NMRδ(CDCl3)ppm1.99(t，J＝7.8Hz，1H)，3.84(d，J＝7.8Hz，2H)，7.1-7.2(m，6H)，7.3-7.4(m，10H).IRν(CHCl3)cm-11491，1444.5.将氢化钠(60%油分散物，370mg;9.25mMol)加入1-三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基甲硫醇(3.00g;8.40mMol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，室温下搅拌5分钟后，将该混合物于-30℃加入溴氯甲烷(15ml)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，在-20℃至-30℃搅拌半小时，用水稀释，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物溶于丙酮(30ml)中，加入硫代乙酸钾(1.92g;16.8mMol)，室温下搅拌1小时，用水稀释，乙酸乙酯提取，用水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1)，并于乙醚中结晶，得4-乙酰硫基甲硫甲基-1-三苯甲基-1，2，3-三唑(2.65g)，无色结晶，收率71%，m.p.106℃。NMRδ(CDCl3)ppm2.32(s，3H)，3.89(s，2H)，4.04(s，2H)，7.1-7.2(m，6H)，7.3-7.4(m，9H)，7.93(s，1H).IRν(CHCl3)cm-11690，1491，1440.6.用酰化物的3-取代于-78℃将1.28N甲醇钠甲醇液(1.24ml;1.59mMol)加入4-乙酰硫基甲硫甲基-1-三苯甲基-1，2，3-三唑(756mg;1.70mMol)的二甲基甲酰胺(8ml)和四氢呋喃(4ml)溶液中，同温下搅拌15分钟，加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.50g;1.54mMol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，于-78℃下搅拌50分钟，加入10%盐酸(1ml)，用水稀释，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经Lobar柱层析两次(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)和经硅胶柱层析一次(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基甲硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.18g)，无色发泡物，收率60%。NMRδ(CDCl3)ppm1.50(s，9H)，3.35，3.51(ABq，J＝17.0Hz，2H)，3.77(s，4H)，5.04(d，J＝4.6Hz，1H)，5.89(dd，J＝4.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.02(s，1H)，7.05-7.60(m，42H)，8.65(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13400，1784，1717，1686，1542，1492，1445，1369.7.脱保护将氯化铝(0.94g;7.07mMol)的苯甲醚(3ml)溶液于-40℃加入7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基甲硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.13g;0.884mMol)的苯甲醚(3ml)和硝基甲烷(12ml)溶液中，于-30℃至-40℃下搅拌1小时，加入1N盐酸(7.5ml)，用水稀释反应液，用乙酸乙酯洗水溶液，水层减压浓缩除去有机溶剂，并用苯乙烯-二乙烯苯共聚物柱进行层析(甲醇∶水＝4∶1)，得到的粉末用乙酸乙酯洗，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基甲硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸(318mg)，淡黄色白粉，收率68%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.53，3.79(ABq，J＝17.4Hz，2H)，3.77，3.87(ABq，J＝13.8Hz，2H)，4.00，4.03(ABq，J＝14.8Hz，2H)，5.26(d，J＝4.6Hz，1H)，5.83(d，J＝4.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.88(s，1H).IRν(KBr)cm-13100br，1760，1655，1600，1525，1385，1345.本化合物是高效抗菌剂摩氏摩根氏杆菌SR9(0.1μg/ml)和阴沟肠杆菌SR233(0.8μg/ml)，口服给药显示较高的血药浓度(12.1μg/ml，15分钟，小鼠)。2)R1＝甲基次甲基(4P8)(4E9)1.将硫羟乙酸1-氯代乙酯(2.40g，94%;16.3mMol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液于-30℃加入1，2，3-三唑-4-基硫醇钠盐(2.00g;16.3mMol)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中，室温下搅拌1小时，用水稀释，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)，得4-(1-乙酰硫基乙硫基)-1，2，3-三唑(2.90g)，无色油，收率88%。NMRδ(CDCl3)ppm1.67(d，J＝7.0Hz，3H)，2.30(s，3H)，4.93(q，J＝7.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，9.5-10.5(brs，1H).IRν(CHCl3)cm-13440，3160br，1692，1487，1445，1378，1358.2.将甲醇锂的甲醇溶液(1.8N，0.67ml;1.21mMol)于-70℃加入硫羟乙酸1-(1，2，3-三唑-4-基硫基)乙基酯(127mg;0.626mMol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，于-55℃至-60℃下搅拌1小时后，于-78℃将7β-苯乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(316mg;0.5mMol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入，同温下搅拌10分钟，加入10%盐酸(1ml)，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)，得7β-苯乙酰氨基-3-〔1-(1，2，3-三唑-4-基硫基)乙基〕硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯和它的2-头孢异构体混合物(100mg)。通过反复的柱层析，可分离出7β-苯乙酰氨基-3-〔1-(1，2，3-三唑-4-基硫基)乙基〕硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯。NMRδ(CDCl3)ppm1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，3.55，3.80(ABq，J＝17.2Hz，2H)，3.63(s，2H)，4.55(q，J＝6.8Hz，1H)，4.96(d，J＝4.8Hz，1H)，5.78(dd，J＝4.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.1-7.4(m，16H)，7.50(s，1H).3)7α-甲氧基(4P11)(4E8)1.将3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(3.00g;12.8mMol)加入7β-氨基-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(8.02g;10.7mMol)的苯(200ml)溶液中，在共沸蒸馏下加热1.5小时，浓缩，残余物溶于苯(100ml)和二氯甲烷(70ml)中，于-30℃将硫酸镁(5.3g)和过氧化镍(10.7g)加入，室温下搅拌1小时，过滤去固体物，将4A分子筛干燥过的甲醇(180ml)于-40℃加入滤液中，室温下搅拌1小时，浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1)，得7β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯次甲基)氨基-7α-甲氧基-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(8.58g)，黄色发泡物，收率80%。NMRδ(CDCl3)ppm1.46(s，18H)，3.57(s，3H)，3.52，3.70(ABq，J＝16.9Hz，2H)，4.09，4.11(ABq，J＝13.8Hz，2H)，5.07(s，1H)，5.63(s，1H)，6.91(s，1H)，7.05-7.5(m，25H)，7.48(s，1H)，7.69(s，2H)，8.55(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13630，1770，1631，1600，1585，1497，1447，1429，1377.2.将7β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯次甲基)氨基-7α-甲氧基-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(8.39g;8.40mMol)溶于四氢呋喃(40ml)和甲醇(160ml)中，加入GirardT试剂(2.11g;12.6mMol)、水(0.1ml)和乙酸(0.1ml)，室温下搅拌2小时，浓缩反应液，用冰水稀释，乙酸乙酯提取，用食盐水洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1-3∶1)，得7β-氨基-7α-甲氧基-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(5.10g)，淡黄色发泡物，收率78%。NMRδ(CDCl3)ppm3.50(s，3H)，3.48，3.66(ABq，J＝15.8Hz，2H)，4.15(s，2H)，4.85(s，1H)，6.89(s，1H)，7.05-7.5(m，25H)，7.50(s，1H).IRν(CHCl3)cm-11777，1705，1602，1495，1446，1378.3.将7β-氨基-7α-甲氧基-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.50g;1.92mMol)溶于二氯甲烷(10ml)中，于-40℃将N-甲基吗啉(0.48ml;4.37mMol)和二氟甲硫基乙酸(299mg;2.11mMol)加入，然后将二氯磷酸苯酯(0.34ml;2.27mMol)加入，于-30℃至-40℃下搅拌1小时，加入10%盐酸(2ml)，用水稀释反应液，乙酸乙酯提取，用稀盐酸、5%碳酸氢钠液和食盐水分别洗提取液，硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)，得7β-二氟甲硫基乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.55g)，淡黄色发泡物，收率89%。NMRδ(CDCl3)ppm3.47，3.54(ABq，J＝15.0Hz，2H)，3.60(s，5H)，4.05，4.13(ABq，J＝13.6Hz，2H)，4.98(s，1H)，6.84(s，1H)，6.94(t，J＝55.8Hz，1H)，7.05-7.4(m，26H)，7.49(s，1H).IRν(CHCl3)cm-13380，1778，1696，1600，1495，1447，1382.4.将7β-二氟甲硫基乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.51g;1.66mMol)溶于苯甲醚(2.4ml)和二氯甲烷(6ml)中，冰冷却下加入三氟乙酸(6ml)，搅拌50分钟，然后在室温下搅拌20分钟，用冰冷却反应物，加入水(2ml)和乙酸乙酯，分出有机层，用水洗，硫酸钠干燥，浓缩，残余物溶于乙酸乙酯中，用5%碳酸氢钠液提取，用10%盐酸调提取水液的pH至2.0-3.0，用乙酸乙酯提取，硫酸钠干燥，浓缩，残余物于乙醚和己烷中研磨成粉末，得7β-二氟甲硫基乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸(195mg)，淡黄色发泡物，收率24%。NMRδ(D2O-NaHC03)ppm3.55(s，3H)，3.36，3.65(ABq，J＝17.Hz，2H)，3.74(s，2H)，4.11，4.19(ABq，J＝13.8Hz，2H)，5.15(s，1H)，7.11(t，J＝55.4Hz，1H)，7.98(s，1H).IRν(KBr)cm-13240br，1770，1680，1520，1365.实施例7去保护 1)Acyl＝二氟甲硫基乙酰基Het＝1，2，3-三唑-4-基(4E7-5)将7β-二氟甲硫基乙酰氨基-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(451mg;0.710mMol)溶于二氯甲烷(3ml)和苯甲醚(1.2ml)中，冰冷却下加入三氟乙酸(3ml)，搅拌1小时，浓缩至干，残余物于乙醚中研磨成固体，用乙醚洗，干燥，得7β-二氟甲硫基乙酰氨基-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸(257mg)，白色粉末，收率77%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.47，3.67(ABq，J＝17.4Hz，2H)，3.68(s，2H)，4.12，4.24(ABq，J＝13.4Hz，2H)，5.11(d，J＝4.6Hz，1H)，5.66(d，J＝4.6Hz，1H)，7.09(t，JHF＝55.4Hz，1H)，8.01(s，1H).IRν(KBr)cm-13400br，3260，1765，1662，1545，1360，1333.本化合物是高效抗菌剂金黄色葡萄球菌(0.1μg/ml)，口服给药呈现高血药浓度(28μg/ml;15分钟，小鼠)。2)Acyl＝苯乙酰基Het＝1，2，3-三唑-4-基(3E3-1)冰冷却下将苯甲醚(0.45ml)和三氟乙酸(0.45ml)加入7β-苯乙酰氨基-3-(1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(186mg;0.296mMol)的二氯甲烷(3ml)混悬液中，搅拌1小时40分钟，浓缩，加己烷研磨，用乙酸乙酯洗，得7β-苯乙酰氨基-3-(1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸(67mg)，白色固体，收率49%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.40，3.56(ABq，J＝17Hz，2H)，3.66，3.70(ABq，J＝15Hz，2H)，4.07，4.20(ABq，J＝14Hz，2H)，5.03(d，J＝5Hz，1H)，5.61(d，J＝5Hz，1H)，7.3-7.5(m，5H)，7.90(s，1H).IRν(KBr)cm-13440，1775，1705，1660，1540，1353，1238.本化合物对金黄色葡萄球菌(0.05μg/ml)和209P JC-1(0.05μg/ml)具有很强的抗菌活性;口服给药呈现高的血药浓度(15μg/ml;15分钟，小鼠)。3)Acyl＝D-扁桃酰基Het＝(三苯甲基转变成氢)-1，2，3-三唑-4-基(4E7-3)将7β-D-扁桃酰氨基-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(445mg;0.502mMol)溶于苯甲醚(0.8ml)和二氯甲烷(2ml)中，冰冷却下加入三氟乙酸(2ml)并搅拌30分钟，然后于室温下搅拌20分钟，用甲醇(10ml)稀释，浓缩，残余物溶于稀碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯洗后，用10%盐酸酸化，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥，浓缩，残余物于乙醚中研磨成粉末，得7β-D-扁桃酰氨基-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸(59.2mg)，微黄色白粉，收率25%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.39，3.62(ABq，J＝17.4Hz，2H)，4.10，4.21(ABq，J＝13.8Hz，2H)，5.07(d，J＝4.8Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.62(d，J＝4.8Hz，1H)，7.46(s，5H)，8.02(s，1H).IRν(KBr)cm-13360br，1770，1673，1520，1452，1365.本化合物口服给药时呈现高的血药浓度(18.5μg/ml;15分钟，小鼠)。4)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰基氨基转变成氨基)噻唑-4-基〕-2-戊烯酰基Het＝1，2，3-三唑-4-基(4E7-6)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(537mg;0.68mMol)溶于苯甲醚(2ml)和硝基甲烷(8ml)中，于-30℃加入氯化铝(0.54g;4mMol)的苯甲醚(2ml)溶液，搅拌1小时，用乙醇(3ml)稀释，搅拌5分钟，加入1N盐酸(8ml)和水(200ml)，用乙酸乙酯洗，减压浓缩除去残余的有机溶剂，得到的水溶液用苯乙烯-二乙烯苯共聚物层析(甲醇∶水＝4∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸(156mg)，白色固体，收率44%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm1.07(t，J＝7.8Hz，3H)，2.24(quin，J＝7.8Hz，2H)，3.50，3.72(ABq，J＝17Hz，2H)，4.12，4.24(ABq，J＝14Hz，2H)，5.19(d，J＝4.8Hz，1H)，5.79(d，J＝4.8Hz，1H)，6.37(t，J＝8Hz，1H)，6.50(s，1H)，8.03(s，1H).IRν(KBr)cm-13400br，1763，1655，1530，1388，1348.5)Acyl＝(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰基Het＝1，2，3-三唑-4-基(1E08)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(9.2g;9mMol)溶于苯甲醚(18ml)和硝基甲烷(72ml)中，于-30℃加入氯化铝(9.6g;72mMol)的苯甲醚(31ml)溶液，同温下搅拌1小时，加入乙醇(25ml)停止反应，搅拌几分钟，用1N盐酸(75ml)和水(500ml)稀释，用乙酸乙酯洗，分出水层，浓缩除去有机溶剂后通过苯乙烯-二乙烯苯共聚物吸附剂柱，用甲醇和水(4∶1)洗脱，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸(4.19g)，淡黄色粉末，收率90%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.51，3.75(ABq，J＝17.2Hz，2H)，4.14，4.25(ABq，J＝13.9Hz，2H)，5.21(d，J＝4.7Hz，1H)，5.84(d，J＝4.7Hz，1H)，6.99(s，1H)，8.07(s，1H).IRν(KBr)cm-13280，3100，1760，1660，1590，1525，1385，1345，1175，995.本化合物是高效抗菌剂大肠杆菌7437(E.Coli)(0.02μg/ml)和阴沟肠杆菌SR233(0.8μg/ml)，口服给药时具有高的血药浓度(29.2μg/ml;15分钟，小鼠)。6)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰基氨基转变成氨基)噻唑-4-基〕-2-甲氧亚氨基乙酰基Het＝1-(由三苯甲基转变为氢)-1，2，3-三唑-4-基(3E3-5)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰基〕氨基-3-(1-三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(570mg;0.55mMol)溶于苯甲醚(1.7ml)和硝基甲烷(5ml)中，于-30℃加入氯化铝(0.51g;3.83mMol)的苯甲醚(1.8ml)溶液，搅拌半小时，加入1N盐酸(4ml)和乙酸乙酯(10ml)，室温下搅拌5分钟，将反应液注入碳酸氢钠(3.2g)的水(100ml)溶液中，搅拌几分钟，滤去不溶物，用乙酸乙酯洗滤液，减压浓缩除去有机溶剂，残余的水溶液用苯乙烯-二乙烯苯共聚物层析纯化(水∶甲醇＝10∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰基〕氨基-3-(1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸钠(194mg)，白色发泡物，收率64%。NMRδ(D2O)ppm3.48，3.67(ABq，J＝17Hz，2H)，3.99(s，3H)，4.11，4.23(ABq，J＝14Hz，2H)，5.17(d，J＝5Hz，1H)，5.80(d，J＝5Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.97(s，1H).IRν(KBr)cm-13400，1753，1660，1605，1390，1040.本化合物对下述病菌具有很高的活性普通变形杆菌CN329(0.02μg/ml)和摩氏摩根氏菌SR9(0.1μg/ml)，口服给药时呈现高的血药浓度(15μg/ml;15分钟，小鼠)。7)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰氨基转变为氨基)噻唑-4-基〕-2-环戊氧亚氨基乙酰基Het＝1，2，3-三唑-4-基(4E7-11)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-环戊氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(258mg;0.304mMol)混悬于苯甲醚(1ml)和硝基甲烷(4ml)中，于-30℃加入氯化铝(0.25g;1.88mMol)的苯甲醚(1ml)溶液，搅拌50分钟，用乙醇(2ml)稀释，同温下搅拌5分钟，加入1N盐酸(4ml)和水(200ml)，室温下搅拌5分钟，用乙酸乙酯洗水层，减压浓缩除去残留的有机溶剂后用苯乙烯-二乙烯苯共聚物层析(甲醇∶水＝4∶1)，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-环戊氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸(93mg)，白色固体，收率53%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm1.4-2.0(m，8H)，3.50，3.70(ABq，J＝17Hz，2H)，4.13，4.23(ABq，J＝14Hz，2H)，5.17(d，J＝4.8Hz，1H)，5.77(d，J＝4.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，8.03(s，1H).IRν(KBr)cm-13300br，1765，1665，1526，1385，1343.本化合物是高效抗菌剂大肠杆菌EC-14(0.8μg/ml)和绿脓杆菌A25619(0.8μg/ml)。8)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰氨基转变为氨基)噻唑-4-基〕-2-(2-丙烯氧亚氨基)乙酰基Het＝1，2，3-三唑-4-基(4E7-10)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(376mg;0.46mMol)溶于苯甲醚(1.5ml)和硝基甲烷(6ml)中，于-30℃加入氯化铝(0.37g;2.8mMol)的苯甲醚(1.5ml)溶液，搅拌50分钟，加入乙醇(2ml)，同温下搅拌5分钟，加入1N盐酸(5ml)和水(200ml)，分出水层用乙酸乙酯洗，减压浓缩除去残留的有机溶剂，得到的水溶液用苯乙烯-二乙烯苯共聚物层析(甲醇∶水＝4∶1)，洗脱物用乙酸乙酯洗后，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸(127mg)，白色固体，收率50%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.48，3.67(ABq，J＝17Hz，2H)，4.11，4.24(ABq，J＝14Hz，2H)，4.72(d，J＝5.6Hz，2H)，5.18(d，J＝4.6Hz，1H)，5.30(dd，J＝1.6Hz，J＝10.6Hz，1H)，5.37(dd，J＝1.6Hz，J＝17.4Hz，1H)，5.82(d，J＝4.6Hz，1H)，6.07(ddt，J＝5.6Hz，J＝10.6Hz，J＝17.4Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.99(s，1H).IRν(KBr)cm-13450，3270，1753，1653，1618，1545，1532，1384，1357，1021，1000.本化合物是高效抗菌剂大肠杆菌EC-14(0.4μg/ml)和阴沟肠杆菌SR233(0.8μg/ml)。9)Acyl＝N-(由叔丁氧羰基转变为氢)-2-苯基甘氨酰基Het＝(由三苯甲基转变为氢)-1，2，3-三唑-4-基(4E7-2)将7β-(N-叔丁氧羰基-2-苯基甘氨酰氨基)-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(480mg;0.487mMol)溶于苯甲醚(1.2ml)和二氯甲烷(3ml)中，冰冷却下加入三氟乙酸(3ml)，冰冷却下搅拌半小时，室温下搅拌50分钟后与冰冷却的乙酸乙酯和冰水一起振摇，分出水层，减压浓缩除去残留的有机溶剂后，用苯乙烯-二乙烯苯共聚物树脂层析(甲醇∶水＝4∶1)，洗出物于乙酸乙酯中研磨，得7β-(2-苯基甘氨酰氨基)-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸(157mg)，白色粉末，收率67%。NMRδ(D2O)ppm3.46，3.67(ABq，J＝17.1Hz，2H)，4.25，4.31(ABq，J＝14.2Hz，2H)，5.13(d，J＝4.4Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.66(d，J＝4.4Hz，1H)，7.54(s，5H)，8.07(s，1H).IRν(KBr)cm-13400，3060br，1763，1690，1595，1458，1388，1345.10)Acyl＝2-〔2-(由叔丁氧羰氨基转变为氨基)噻唑-4-基〕乙酰基Het＝(由三苯甲基转变为氢)-1，2，3-三唑-4-基(4E7-1)将7β-〔2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)氨基〕-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(779mg;0.784mMol)溶于苯甲醚(3ml)和硝基甲烷(12ml)中，于-40℃加入氯化铝(0.83g;6.24mMol)的苯甲醚(3ml)溶液，于-30℃至-40℃下搅拌50分钟，加入1N盐酸(6.3ml)，用水稀释，用乙酸乙酯洗，减压浓缩除去残留的有机溶剂，残余的水液用苯乙烯-二乙烯苯共聚物层析(甲醇∶水＝4∶1)，得到的粉末用乙酸乙酯洗后，得7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸(225mg)，白色粉末，收率59%。NMRδ(D2O-CD3OD-NaHCO3)ppm3.57(s，2H)，3.43，3.60(ABq，J＝17.4Hz，2H)，4.08 4.20(ABq，J＝13.8Hz，2H)，5.06(d，J＝4.7Hz，1H)，5.65(d，J＝4.7Hz，1H)，6.49(s，1H)，7.92(s，1H).IRν(KBr)cm-13510，3260br，1759，1664，1579，1551，1401，1352，1326.本化合物是抗金黄色葡萄球菌(0.1μg/ml)、大肠杆菌EC-14(0.8μg/ml)和普通变形杆菌CN-329(0.8μg/ml)的高效抗菌剂，口服给药具有高的血药浓度(17.1μg/ml;15分钟，小鼠)。11)Acyl＝2-〔2-(由叔丁氧羰氨基转变为氨基)噻唑-4-基〕乙醛酰基Het＝(由三苯甲基转变为氢)-1，2，3-三唑-4-基(4E7-4)将7β-〔2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)乙醛酰氨基〕-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(649mg;0.644mMol)溶于苯甲醚(2.5ml)和硝基甲烷(10ml)中，于-40℃加入氯化铝(0.69g;5.19mMol)的苯甲醚(2.5ml)溶液，于-30℃至-40℃下搅拌50分钟，加入1N盐酸(5.2ml)，用水稀释，乙酸乙酯洗，减压浓缩除去有机溶剂，残余的水液用苯乙烯-二乙烯苯共聚物柱层析(甲醇∶水＝3∶2)，得到的粉末用乙酸乙酯洗，得7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)乙醛酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸(130ml)，黄色粉末，收率40%。NMRδ(CD3SOCD3)ppm3.83(s，2H)，4.44(s，2H)，5.19(d，J＝4.6Hz，1H)，5.68(dd，J＝8.2Hz，J＝4.6Hz，1H)，7.40(s，2H)，7.87(s，1H)，7.9-8.1(brs，1H)，9.81(d，J＝8.2Hz，1H).IRν(KBr)cm-13300br，3120，1764，1660，1620，1519，1480，1355.本化合物是高效抗菌剂大肠杆菌EC-14(0.4μg/ml)。12)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰基氨基转变为氨基)噻唑-4-基〕-2-(由三苯甲基转变为氢)氧基亚氨基乙酰基Het＝(由三苯甲基转变为氢)-1，2，3-三唑-4-基(1E09)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(29g;22.9mMol)溶于苯甲醚(50ml)和硝基甲烷(200ml)中，于-30℃至-40℃下滴入氯化铝(20.7g;156mMol)的苯甲醚(50ml)溶液，同温下搅拌1小时，用1N盐酸(200ml)和水稀释，用乙酸乙酯洗，减压浓缩水层以除去残余的有机溶剂，水层用苯乙烯-二乙烯苯共聚物吸附剂柱层析，用水/甲醇(4∶1)洗脱，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸(8.07g)，淡黄色粉末，收率68%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.51，3.75(ABq，J＝17.2Hz，2H)，4.14，4.25(ABq，J＝13.9Hz，2H)，5.21(d，J＝4.7Hz，1H)，5.84(d，J＝4.7Hz，1H)，6.99(s，1H)，8.07(s，1H).IRν(KBr)cm-13280，3100，1760，1660，1590，1525，1385，1345，1175，995.本化合物是高效抗菌剂大肠杆菌7437(0.02μg/ml)和阴沟肠杆菌SR233(0.8μg/ml)，口服给药呈现高的血药浓度(29.6μg/ml;15分钟，小鼠)。13)(以二钠盐形式分离)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由三苯甲氨基转变为氨基)噻唑-4-基〕-2-(由二苯甲氧羰基转变为羧基)甲氧亚氨基乙酰基Het＝(由三苯甲基转变为氢)-1，2，3-三唑-4-基(4E7-12)将7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(二苯甲氧羰基甲氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.04g;0.749mMol)溶于98%甲酸(16ml)和水(0.8ml)中，室温下搅拌3小时，浓缩，残余物用乙醚洗，过滤，干燥，将残余物溶于苯甲醚(2ml)和硝基甲烷(8ml)中，于-40℃加入氯化铝(0.50g;3.76mMol)的苯甲醚(2ml)溶液，在-30℃至-40℃下搅拌1小时，用1N盐酸(3.8ml)和水稀释，乙酸乙酯洗，减压浓缩除去残余的有机溶剂后，水层用苯乙烯-二乙烯苯共聚物柱层析(甲醇∶水＝4∶1)，洗脱物用乙酸乙酯洗，得到的粉末溶于稀碳酸氢钠水溶液中，用分析的苯乙烯-二乙烯苯共聚物层析纯化(水洗脱)，洗脱物冰冻干燥，并于乙酸乙酯中研磨，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(钠酸基甲氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸钠(121mg)，淡黄色白粉，收率26%。NMRδ(D2O)ppm3.49，3.70(ABq，J＝17.4Hz，2H)，4.12，4.24(ABq，J＝13.8Hz，2H)，4.57(s，2H)，5.18(d，J＝4.8Hz，1H)，5.82(d，J＝4.8Hz，1H)，7.04(s，1H)，8.02(s，1H).IRν(KBr)cm-13600-2400br，1760，1655，1595，1530，1390，1350，1320.本化合物是高效抗菌剂奇异变形杆菌PR-4(0.006μg/ml)和普通变形杆菌CN-329(0.006μg/ml)。14)(以二钠盐形式分离)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由三苯甲氨基转变为氨基)噻唑-4-基〕-2-〔(S)-1-(由二苯甲氧羰基转变为羧基)乙氧亚氨基〕乙酰基Het＝(由三苯甲基转变为氢)-1，2，3-三唑-4-基(4E7-13)将7β-｛(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-〔(S)-1-二苯甲氧羰基乙氧亚氨基)乙酰氨基｝-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.01g;0.720mMol)溶于98%甲酸(16ml)和水(0.8ml)中，室温下搅拌3小时，浓缩，残余物用乙醚洗，干燥后将其溶于苯甲醚(2ml)和硝基甲烷(8ml)的混合物中，冷却至-40℃，加入氯化铝(0.48g;3.61mMol)的苯甲醚(2ml)溶液，于-30℃至-40℃搅拌1.5小时，加入1N盐酸(3.6ml)，用水稀释后用乙酸乙酯洗，减压浓缩除去残余的有机溶剂，水溶液用苯乙烯-二乙烯苯共聚物层析(甲醇∶水＝4∶1)，得到的粉末用乙酸乙酯洗后溶于碳酸氢钠水溶液中，用分析的苯乙烯-二乙烯苯共聚物层析(水洗脱)，冰冻干燥，冻干物用乙酸乙酯洗并研磨，得7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-〔(S)-1-钠酸基乙氧亚氨基〕乙酰氨基｝-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸钠(103mg)，微黄色白粉，收率23%。NMRδ(D2O)ppm1.46(d，J＝7.0Hz，3H)，3.48，3.67(ABq，J＝17.2Hz，2H)，4.11，4.23(ABq，J＝13.8Hz，2H)，4.65(q，J＝7.0Hz，1H)，5.18(d，J＝4.8Hz，1H)，5.84(d，J＝4.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.98(s，1H).IRν(KBr)cm-13600-2400br，1760，1655，1590，1528，1388，1350.本化合物是高效抗菌剂奇异变形杆菌PR4(0.01μg/ml)普通变形杆菌CN-329(0.006μg/ml)和大肠杆菌EC-14(0.2μg/ml)。15)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰基氨基转变为氨基)噻唑-4-基〕-2-〔1-(由二苯甲氧羰基转变为羧基)乙烯氧亚氨基〕乙酰基Het＝(由三苯甲基变为氢)-1，2，3-三唑-4-基(4E7-15)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-二苯甲氧羰基乙烯氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(910mg;0.723mMol)溶于苯甲醚(3ml)和硝基甲烷(12ml)的混合物中，于-40℃加入氯化铝(0.77g;5.79mMol)的苯甲醚(3ml)溶液，于-30℃至-40℃下搅拌50分钟，加入1N盐酸(5.8ml)，用水稀释，乙酸乙酯洗反应液，减压浓缩除去残余的有机溶剂后，水层用苯乙烯-二乙烯苯共聚物层析(甲醇∶水＝4∶1)，得到的粉末收乙酸乙酯洗后，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基乙烯氧五氨基)乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫)-3-头孢-4-羧酸(326mg)，淡黄色白粉，收率77%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.48，3.68(ABq，J＝17.4Hz，2H)，4.11，4.23(ABq，J＝13.9Hz，2H)，5.168(d，J＝1.7Hz，1H)，5.171(d，J＝4.8Hz，1H)，5.32(d，J＝1.7Hz，1H)，5.87(d，J＝4.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，8.00(s，1H).IRν(KBr)cm-13600-2400br，1766，1660，1630，1580，1530，1390，1360.本化合物是高效抗菌剂奇异变形杆菌PR4(＜0.003μg/ml)和粘质沙雷氏菌SR1005(0.8μg/ml)。16)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰基氨基变为氨基)噻唑-4-基〕-2-〔(由1-叔丁氧羰基变为羧基)-1-甲基乙氧亚氨基〕乙酰基Het＝(由三苯甲基变为氢)-1，2，3-三唑-4-基(4E7-14)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-(三苯甲基-1，2，3-三唑-4-基硝基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(822mg;0.706mMol)溶于苯甲醚(3ml)和硝基甲烷(12ml)中，于-40℃加入氯化铝(0.75g;5.64mMol)的苯甲醚(3ml)溶液，于-30℃至-40℃下搅拌1小时，加入1N盐酸(5.7ml)，用水稀释，乙酸乙酯洗反应液，减压浓缩除去残留的有机溶剂后，水溶液用苯乙烯-二乙烯苯共聚物柱层析(甲醇∶水＝4∶1)，得到的粉末用乙酸乙酯洗后，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸(299mg)，微黄色白粉，收率71%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm1.48(s，3H)，1.50(s，3H)，3.50，3.69(ABq，J＝17.4Hz，2H)，4.12，4.24(ABq，J＝13.9Hz，2H)，5.19(d，J＝4.9Hz，1H)，5.82(d，J＝4.9Hz，1H)，6.99(s，1H)，8.01(s，1H).IRν(KBr)cm-13600-2400br，1768，1670，1635，1580，1535，1385，1360.本化合物是高效抗菌剂奇异变形杆菌PR4(0.01μg/ml)、粘质沙雷氏菌A13880(0.8μg/ml)和绿脓杆菌A25619(1.6μg/ml)。17)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰基氨基变氨基)噻唑-4-基〕-2-(由三苯甲基变为氢)氧基亚氨基乙酰基Het＝1-甲基-1，2，3-三唑-4-基(1E10-1)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基)-3-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(708mg;0.683mMol)溶于苯甲醚(2ml)和硝基甲烷(8ml)中，于-40℃滴入氯化铝(727mg;5.47mMol)的苯甲醚(2ml)溶液，于-30℃至-40℃下搅拌1小时，加入1N盐酸(5.5ml)和水，用乙酸乙酯洗反应液，将水层减压浓缩除去残留的有机溶剂后用苯乙烯-二乙烯苯共聚物吸附剂柱层析，甲醇/水(4∶1)洗脱，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸(96.3mg)，淡黄色粉末，收率27%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.50，3.81(ABq，J＝17.4Hz，2H)，4.11(s，3H)，4.12，4.22(ABq，J＝14.0Hz，2H)，5.24(d，J＝4.6Hz，1H)，5.83(d，J＝4.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，8.09(s，1H).IRν(KBr)cm-13252，2928，1770，1650，1620，1523，1404，1348，1181，1019.本化合物是高效抗菌剂大肠杆菌7437(0.02μg/ml)、阴沟肠杆菌SR233(0.8μg/ml)和流感嗜血杆菌SR3508(0.1μg/ml)。18)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰基氨基变为氨基)噻唑-4-基〕-2-(由三苯甲基变为氢)氧基亚氨基乙酰基Het＝2-甲基-1，2，3-三唑-4-基(1E10-2)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基-1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.39g;1.34mMol)溶于苯甲醚(5ml)和硝基甲烷(20ml)中，于-40℃滴入氯化铝(1.43g;10.8mMol)的苯甲醚(5ml)溶液，在-30℃至-40℃搅拌1小时后加入1N盐酸(11ml)和水稀释，用乙酸乙酯洗，水层经减压浓缩除去残余的有机溶剂后通过苯乙烯-二乙烯苯共聚物吸附剂柱，用甲醇/水(4∶1)洗脱，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基-1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸(534mg)，淡黄色粉末，收率75%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.52，3.80(ABq，J＝17.3Hz，2H)，4.17(s，2H)，4.18，4.25(ABq，J＝13.7Hz，2H)，5.23(d，J＝4.8Hz，1H)，5.82(d，J＝4.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.84(s，1H).IRν(KBr)cm-13288，1768，1663，1606，1530，1365，1255，1177，1005.本化合物是高效抗菌剂大肠杆菌7437(0.02μg/ml)。19)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰基氨基变为氨基)噻唑-4-基〕-2-(由三苯甲基变为氢)氧基亚氨基乙酰基Het＝3-甲基-1，2，3-三唑-4-基(1E10-3)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(3-甲基-1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(900mg;0.869mMol)溶于苯甲醚(4ml)和硝基甲烷(16ml)中，于-40℃加入氯化铝(924mg;6.95mMol)的苯甲醚(2ml)溶液，于-30℃至-40℃下搅拌1小时，加入1N盐酸(7ml)和水稀释，用乙酸乙酯洗，水层经减压浓缩除去残余的有机溶剂后通过苯乙烯-二乙烯苯共聚物吸附剂柱，用甲醇/水(4∶1)洗脱，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(3-甲基-1，2，3-三唑-4-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸(366mg)，淡黄色粉末，收率80%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.53，3.78(ABq，J＝17.4Hz，2H)，4.08(s，3H)，4.14，4.27(ABq，J＝14.1Hz，2H)，5.23(d，J＝4.5Hz，1H)，5.84(d，J＝4.5Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.95(s，1H).IRν(KBr)cm-13204，2984，1768，1664，1610，1529，1382，1347，1262，1176，1127，996.本化合物是高效抗菌剂大肠杆菌7437(0.02μg/ml)和阴沟肠杆菌SR233(0.4μg/ml)。20)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰基氨基变为氨基)噻唑-4-基〕-2-(由三苯甲基变为氢)氧基亚氨基乙酰基Het＝1-(由三苯甲基变为氢)-1，2，4-三唑-3-基(1E11)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-三苯甲基-1，2，4-三唑-3-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.89g;1.50mMol)溶于苯甲醚(7ml)和硝基甲烷(28ml)中，于-40℃至-30℃滴入氯化铝(1.99g;15mMol)的苯甲醚(7ml)溶液，同温下搅拌1小时，用1N盐酸(15ml)和水稀释，乙酸乙酯洗，水层经减压浓缩除去残余的有机溶剂后用苯乙烯-二乙烯苯共聚物吸附剂柱层析，甲醇/水(2∶3)洗脱，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，4-三唑-3-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸(418mg)，淡黄色粉末，总收率34%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.54，3.79(ABq，J＝17.4Hz，2H)，4.42(s，2H)，5.21(d，J＝4.3Hz，1H)，5.83(d，J＝4.3Hz，1H)，6.98(s，1H)，8.40(s，1H).IRν(KBr)cm-13280，3132，1768，1665，1605，1530，1390，1349，1273，1178，1004.本化合物是高效抗菌剂大肠杆菌7437(0.02μg/ml)、阴沟肠杆菌SR233(0.8μg/ml)和肺炎杆菌SR1(0.05μg/ml)。21)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰基氨基变为氨基)噻唑-4-基〕-2-(由三苯甲基变为氢)氧基亚氨基乙酰基Het＝1-甲基-1，2，4-三唑-3-基(4E7-7)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.52g;1.47mMol)溶于苯甲醚(5ml)和硝基甲烷(20ml)中，于-40℃加入氯化铝(1.56g;11.7mMol)的苯甲醚(5ml)溶液，在-30℃至-40℃下搅拌1小时，加入1N盐酸(12ml)，用水稀释反应液，乙酸乙酯洗，水层减压浓缩除去残余的有机溶剂后用苯乙烯-二乙烯苯共聚物吸附剂柱层析，用水/甲醇(1∶4)洗脱，浓缩得粉末，用乙酸乙酯洗后得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸(628mg)，黄色粉末，收率81%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.55，3.83(ABq，J＝17.2Hz，2H)，3.89(s，3H)，4.40(s，2H)，5.24(d，J＝4.7Hz，1H)，5.82(d，J＝4.7Hz，1H)，6.99(s，1H)，8.36(s，1H).IRν(KBr)cm-13200br，1765，1660，1630，1600，1520，1380，1348.22)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰基氨基变为氨基)噻唑-4-基〕-2-(由三苯甲基变为氢)氧基亚氨基乙酰基Het＝2-甲基-1，2，4-三唑-3-基(4E7-8)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.54g;1.49mMol)溶于苯甲醚(5ml)和硝基甲烷(20ml)中，于-40℃加入氯化铝(1.58g;11.9mMol)的苯甲醚(5ml)溶液，在-30℃至-40℃下搅拌50分钟，加入1N盐酸(12ml)，用水稀释反应液，乙酸乙酯洗，水层经减压浓缩除去残余的有机溶剂后用苯乙烯-二乙烯苯共聚物吸附剂柱层析，用水/甲醇(1∶4)洗脱，浓缩得粉末，用乙酸乙酯洗后得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸(654mg)，收率83%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.54，3.81(ABq，J＝17.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.44，4.50(ABq，J＝14.1Hz，2H)，5.21(d，J＝4.8Hz，1H)，5.83(d，J＝4.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，8.03(s，1H).IRν(KBr)cm-13200br，1765，1655，1600，1525，1473，1382，1345.23)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰基氨基变为氨基)噻唑-4-基〕-2-(由三苯甲基变为氢)氧基亚氨基乙酰基Het＝4-甲基-1，2，4-三唑-3-基(4E7-16)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(378mg;0.365mMol)溶于苯甲醚(1ml)和硝基甲烷(4ml)中，于-40℃加入氯化铝(388mg;2.92mMol)的苯甲醚(1ml)溶液，在-30℃至-40℃下搅拌50分钟，加入1N盐酸(3ml)，用水稀释反应液，用乙酸乙酯洗，水层经减压浓缩除去残余的有机溶剂后用苯乙烯-二烯苯共聚物树脂层析纯化(甲醇∶水＝4∶1)，得到的粉末用乙酸乙酯洗后得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(4-甲基-1，2，4-三唑-3基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸(150mg)，黄色粉末，收率78%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.69(s，3H)，3.53，3.80(ABq，J＝17.5Hz，2H)，4.35，4.50(ABq，13.4Hz，2H)，5.19(d，J＝4.9Hz，1H)，5.83(d，J＝4.9Hz，1H)，7.00(s，1H)，8.50(s，1H).IRν(KBr)cm-13200br，1767，1655，1630，1605，1520，1377，1340.本化合物是高效抗菌剂大肠杆菌EC-14(0.05μl/ml)和摩氏摩根氏菌SR9(0.1μl/ml)。24)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰基氨基变为氨基)噻唑-4-基〕-2-由三苯甲基转变为氢)氧基亚氨基乙酰基Het＝1，2，3-噻二唑-5-基(3E3-2)将7β-〔(Z)-2-(叔丁氧羰基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.21g;1.16mMol)溶于苯甲醚(4ml)和硝基甲烷(16ml)中，于-30℃至-40℃加入氯化铝(1.23g;9.25mMol)的苯甲醚(4ml)溶液，同温下搅拌50分钟，加入1N盐酸(10ml)，用水稀释，乙酸乙酯洗，水层经减压浓缩除去残余的有机溶剂后用苯乙烯-二乙烯苯共聚物层析纯化(甲醇∶水＝4∶1)，得到的粉末用乙酸乙酯洗后得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸(440mg)，黄色粉末，收率71%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.58，3.88(ABq，J＝17.4Hz，2H)，4.37，4.48(ABq，J＝14.1Hz，2H)，5.25(d，J＝4.7Hz，1H)，5.83(d，J＝4.7Hz，1H)，6.97(s，1H)，8.76(s，1H).IRν(KBr)cm-13200br，1760，1655，1600，1520，1380，1340，1200，1170.上述化合物对下述病菌具有很强的抗菌活性大肠杆菌7437(0.01μg/ml)、大肠杆菌SR377(0.4μg/ml)、摩氏摩根氏菌SR9(0.05μg/ml)和阴沟肠杆菌SR233(0.4μg/ml)。25)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰基氨基转变为氨基)噻唑-4-基〕-2-(由三苯甲基转变为氢)氧基亚氨基乙酰基Het＝1，3，4-噻二唑-2-基(2E3-1)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3，4-噻二唑-2-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(535mg;0.51mMol)溶于苯甲醚(1ml)和硝基甲烷(4ml)中，于-30℃加入氯化铝(0.61g;4.6mMol)的苯甲醚(2ml)溶液，搅拌40分钟，加入乙醇(2ml)，同温下搅拌5分钟，用1N盐酸(6ml)和水(200ml)稀释反应液，用乙酸乙酯洗，水层减压浓缩除去残余的有机溶剂后通过苯乙烯-二乙烯苯共聚物柱，用甲醇/水(4∶1)洗脱吸附物，浓缩洗脱液得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3，4-噻二唑-2-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸(201mg)，淡黄色固体，收率74%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.60，3.89(ABq，J＝17Hz，2H)，4.57，4.64(ABq，J＝14Hz，2H)，5.24(d，J＝5Hz，1H)，5.83(d，J＝5Hz，1H)，6.98(s，1H)，9.41(s，1H).IRν(KBr)cm-13300，1765，1665，1600，1370.本化合物是高效抗菌剂大肠杆菌SR377(0.4μg/ml)、阴沟肠杆菌SR233(0.4μg/ml)和摩氏摩根氏菌SR9(0.1μg/ml)。26)Acyl＝(Z)-2-〔2-由叔丁氧羰基氨基转变为氨基)噻唑-4-基〕-2-(由三苯甲基转变为氢)氧基亚氨基乙酰基Het＝2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基(2E3-2)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(388mg;0.368mMol)溶于苯甲醚(1ml)和硝基甲烷(4ml)中，于-30℃加入氯化铝(0.45g，9.2当量;3.4mMol)的苯甲醚(1.5ml)溶液，搅拌40分钟，加入乙醇(2ml)，同温下搅拌5分钟，用1N盐酸(6ml)和水(200ml)稀释反应液，乙酸乙酯洗，水层经减压浓缩除去残余的有机溶剂后通过苯乙烯-二乙烯苯共聚物柱层析，用甲醇/水(4∶1)洗脱，浓缩洗脱液得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸(149mg)，收率75%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm2.72(s，3H)，3.58，3.87(ABq，J＝17Hz，2H)，4.51，4.57(ABq，J＝14Hz，2H)，5.23(d，J＝5Hz，1H)，5.83(d，J＝5Hz，1H)，6.97(s，1H).IRν(KBr)cm-13200，1772，1668，1605，1515，1390，1340.本化合物是高效抗菌剂大肠杆菌7437(0.02μg/ml)、大肠杆菌SR377(0.8μg/ml)、阴沟肠杆菌SR233(0.8μg/ml)和摩氏摩根氏菌(0.05μg/ml)。27)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰基氨基转变为氨基)噻唑-4-基〕-2-(由三苯甲基转变为氢)氧基亚氨基乙酰基Het＝四唑-5-基(3E3-3)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(5-四唑基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(942mg，其中含有约10%的副产物)溶于苯甲醚(3ml)和硝基甲烷(12ml)中，冷却至-30℃至-40℃，加入氯化铝(980mg;7.37mMol)的苯甲醚溶液(3ml)，同温下搅拌1小时，用1N盐酸(7.5ml)和水稀释反应液，用乙酸乙酯洗，水层减压浓缩除去残余的有机溶剂后经苯乙烯-二乙烯苯共聚物柱层析(甲醇∶水＝2∶3)，得到的粉末用乙酸乙酯洗后得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(5-四唑基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸(289mg)，收率28%(按7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯计算)。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.47，3.65(ABq，J＝17.4Hz，2H)，4.38，4.43(ABq，J＝13.7Hz，2H)，5.18(d，J＝4.6Hz，1H)，5.83(d，J＝4.6Hz，1H)，6.99(s，1H).IRν(KBr)cm-13200br，1765，1650，1600，1525，1385，1345，1175.本化合物具有很强的抗菌活性大肠杆菌7437(0.01μg/ml)。28)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰基氨基转变为氨基)噻唑-4-基〕-2-(由三苯甲基转变为氢)氧基亚氨基乙酰基Het＝1-甲基-5-四唑基(3E3-4)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-甲基-5-四唑基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(576mg;0.555mMol)溶于苯甲醚(2ml)和硝基甲烷(8ml)中，冷却至-30℃至-40℃，加入氯化铝(591mg;4.44mMol)的苯甲醚(2ml)溶液，同温下搅拌1小时，用1N盐酸(5ml)和水稀释反应液，乙酸乙酯洗，水层减压浓缩除去残余的有机溶剂后经苯乙烯-二乙烯苯共聚物柱层析(甲醇∶水＝4∶1)，得到的粉末用乙酸乙酯后得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-甲基-5-四唑基)硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸(200mg)，黄色粉末，收率68%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.59，3.90(ABq，J＝17.4Hz，2H)，4.00(s，3H)，4.58，4.63(ABq，J＝13.8Hz，2H)，5.24(d，J＝4.9Hz，1H)，5.83(d，J＝4.9Hz，1H)，6.98(s，1H).IRν(KBr)cm-13300br，1765，1660，1605，1525，1385，1345，1170.本化合物显示强的抗菌活性大肠杆菌7437(0.02μg/ml)、大肠杆菌SR377(0.4μg/ml)、摩氏摩根氏菌SR9(0.1μg/ml)和阴沟肠杆菌SR233(0.8μg/ml)。29)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰基氨基转变为氨基)噻唑-4-基〕-2-(由三苯甲基转变为氢)氧基亚氨基乙酰基Het＝2-甲基四唑-5-基(4E7-09)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基四唑-5-基硫基甲硫基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1.16g;1.12mMol)溶于苯甲醚(4ml)和硝基甲烷(16ml)中，于-40℃加入氯化铝(1.19g;8.95mMol)的苯甲醚(4ml)溶液，在-30℃至-40℃下搅拌1小时，加入1N盐酸(9ml)，用水稀释反应液，乙酸乙酯洗，水层减压浓缩除去残余的有机溶剂后通过苯乙烯-二乙烯苯共聚物吸附柱，用水/甲醇(1∶4)洗脱吸附物，浓缩后得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基四唑-5-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸(466mg)，黄色粉末，收率79%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.58，3.88(ABq，J＝17.3Hz，2H)，4.36(s，3H)，4.50(s，2H)，5.26(d，J＝4.7Hz，1H)，5.82(d，J＝4.7Hz，1H)，6.98(s，1H).IRν(KBr)cm-13300br，1767，1660，1630，1600，1528，1387，1340，1321.30)Acyl＝(Z)-2-〔2-(由叔丁氧羰基氨基转变为氨基)噻唑-4-基〕-2-(由三苯甲基转变为氢)氧基亚氨基乙酰基Het＝2-吡啶基(2E3-3)将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-吡啶基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(722mg;0.70mMol)溶于苯甲醚(2ml)和硝基甲烷(8ml)中，冷却至-40℃，加入氯化铝(744mg;5.59mMol)的苯甲醚(2ml)溶液，在-30℃至-40℃下搅拌1小时，用1N盐酸(6ml)和水稀释反应液，用乙酸乙酯洗，水层经减压浓缩除去残余的有机溶剂后通过苯乙烯-二乙烯苯共聚物柱层析，用甲醇/水(4∶1)洗脱吸附物，洗脱液经浓缩，并用乙酸乙酯洗，干燥后得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-吡啶基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸(289mg)，收率79%。NMRδ(D2O-NaHCO3)ppm3.55，3.78(ABq，J＝17.2Hz，2H)，4.43，4.49(ABq，J＝14.0Hz，2H)，5.16(d，J＝4.6Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.23(ddd，J＝7.5Hz，J＝4.9Hz，J＝0.8Hz，1H)，7.46(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.74(ddd，J＝8.0Hz，J＝7.5Hz，J＝1.6Hz，1H)，8.39(brd，J＝4.9Hz，1H).IRν(KBr)cm-13320，2976，1764，1665，1619，1575，1530，1415，1353，1120.本化合物是高效抗菌剂大肠杆菌7437(0.01μg/ml)，口服给药时呈现高的血药浓度(18.7μg/ml;15分钟，小鼠)。每个化合物的测定按下述方法进行体外抗菌活性将试验化合物溶于0.01N碳酸氢钠水溶液中，按二倍稀释法用于琼脂板，按日本化学治疗协会的标准方法测定对革兰氏阴性菌和阳性菌的最小抑菌浓度。口服给药后15分钟时的血药浓度将试验化合物(40mg/kg)掺于5%阿拉伯胶混悬液中，用胃管给药法给予小鼠(体重约25g)，15分钟后心腔取血，按带培养方法用大肠杆菌7437测定试验化合物的浓度。实施例8药物剂型1)粒剂7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸 100mg乳糖 600mg玉米淀粉 290mg羟丙基纤维素 10mg将上述物质按常规的湿润法制粒，以粒剂形式每1g一个包装，每天三次给予由敏感细菌感染的病人。2)片剂7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-三唑-4-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸 100mg乳糖 65mg玉米淀粉 32mg羟丙基纤维素 2mg硬脂酸镁 1mg上述物质按常规湿润法制粒，并用压片机制成直径7.5mm的片，每天两次，给予由敏感细菌感染的病人。3)硬胶囊7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-三唑-3-基硫基甲硫基)-3-头孢-4-羧酸 100mg玉米淀粉 47mg硬脂酸镁 1.5mg滑石粉 1.5mg上述物质按常规湿润方法制粒，并填充入No.4硬明胶胶囊中，一天三次，给予由敏感细菌感染的病人。权利要求1.下式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐或其被护氨基、羧基和/或羟基的衍生物，式Ⅰ为式中，酰基是C1-12酰基；Het是含有1个或多个杂原子的，任意取代的单环杂芳基团；R1是单键或C1-4亚烷基；R2是直链或支链C1-4亚烷基；X是硫原子或亚砜基团；Y是氢原子或甲氧基。2.按照权利要求1的化合物，式中，酰基是C1-8烷酰基、取代的C1-8烷酰基、C7-11芳酰基、取代的C7-11芳酰基、或5至6元同环芳烷酰基、取代的5至6元同环芳烷酰基、5至6元杂环芳烷酰基、取代的5至6元芳烷酰基。3.按照权利要求2的化合物，式中，取代基选自卤代烷硫基、烷氧亚氨基、环烷氧亚氨基、链烯基氧亚氨基、氨基、保护的氨基、羟基、氧代、肟基、保护的肟基、羧基烷氧亚氨基、和羧基链烯基氧亚氨基。4.按照权利要求1的化合物，式中，酰基是2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰基，其中，用羟基保护基任意地修饰该肟基、C1-5烷基或C2-5羧基烷基。5.按照权利要求1的化合物，式中，Het是含有3-4个选自氮和硫的杂原子的五元杂芳基团。6.按照权利要求1的化合物，式中，Het是吡啶基、由C1-5烷基取代的吡啶基、三唑基、由C1-5烷基取代的三唑基、噻二唑基、由C1-5烷基取代的噻二唑基、四唑基、由C1-5烷基取代的四唑基。7.按照权利要求1的化合物，式中，Het是1，2，3或1，2，4-三唑基、由甲基取代的1，2，3-或1，2，4-三唑基、1，2，3-或1，3，4-噻二唑基、由甲基取代的1，2，3-或1，3，4-噻二唑基。8.按照权利要求1的化合物，式中，R1是单键。9.按照权利要求1的化合物，式中，R2是亚甲基。10.按照权利要求1的化合物，式中，X是硫。11.按照权利要求1的化合物，式中，Y是氢。12.按照权利要求1的化合物，式中，R1是单键;R2是亚甲基;Het是1，2，3-或1，2，4-三唑基、分别任意地由甲基取代的1，2，3-或1，3，4-噻二唑基;X是硫;Y是氢;酰基是2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰基。13.按照权利要求1的化合物，式中，Het是2-吡啶基。14.按照权利要求1的化合物，式中，Het是1，3，4-噻二唑基。15.按照权利要求1的化合物，式中，Het是1，2，3-三唑基。16.用于生产权利要求1所述化合物的方法，该方法包括用酸处理式Ⅰ化合物的盐。17.用于生产如权利要求1所述并由式Ⅱ所示化合物的方法，式Ⅱ为式中，酰基、Het、R1、R2、X和Y的定义如前文所述，R是氢或羧基保护基，该方法包括1)由式Ⅲ化合物或其反应活性衍生物与式Acyl-OH(式中Acyl是任意地被护酰基)酸或其反应活性衍生物反应，得到式Ⅱ化合物，式Ⅲ为式中，Het、R、R1、R2、X和Y的定义如前文所述;2)式Ⅳ化合物或其反应活性衍生物与下式化合物反应AcSR2SR1Het式中Ac是酰基，并且Het、R1和R2的定义如前文所述，式Ⅳ为式中，酰基、R、X和Y的定义如前文所述，R3是烷基或芳基，由此得到式Ⅱ化合物;3)式Ⅴ化合物或其反应活性衍生物与下式化合物或其反应活性衍生物反应Hal-R2SR1Het式中Hal是卤素，并且Het、R1和R2的定义如前文所述，式Ⅴ为式中，酰基、R、X和Y的定义如前文所述，M是氢或重金属，由此得到式Ⅱ化合物;4)用还原剂将式中X是亚砜基的式Ⅱ化合物还原，得到式中X是硫原子的式Ⅱ化合物;5)式中R是氢的式Ⅱ化合物与碱反应，得到如权利要求1所述化合物的盐;6)针对各保护基，采用惯用方法，将式中酰基和/或Het中含有被护氨基、羟基或羧基和/或R是羧基保护基的式Ⅱ化合物去保护。18.一种药物制剂，该制剂含有作为活性成份的、有效量的权利要求1所述化合物。19.一种防治细菌的方法，即，使细菌与有效量的权利要求1所述化合物Ⅰ相接触。20.一种用于治疗由敏感细菌引起的细菌感染的方法，该方法包括给受治者服用有效量的权利要求1所述化合物。全文摘要新的式I硫代烷硫基头孢菌素抗菌化合物，式中酰基是C文档编号C07D501/00GK1058595SQ9110490公开日1992年2月12日 申请日期1991年7月19日 优先权日1990年7月19日发明者久保田忠俊, 粂昌治 申请人:盐野义制药株式会社