新的核酸衍生物的制作方法

专利名称：新的核酸衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及预期可用作医药如抗病毒药、制癌剂等的新的核酸衍生物。在核酸类物质的领域中，有许多已知的具有抗病毒活性或制癌活性的物质，其中的某些物质临床上可用作有用的医药。例如，已知的抗病毒剂有阿糖腺苷[M.Privat de Garilhe和J.de Rubber，C.R.Acad.Soc.D(Paris)259，2725(1964)]、阿昔洛维[G.B.Elion等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，74，5716(1977)]、叠氮胸腺嘧啶脱氧核苷[H.Mitsuya等人，Proc.Natl.Acad，Sci.，USA，82，7096(1985)]等。已知的制癌剂有5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷等。除上面所述以外，已知由下面通式所表示的核酸衍生物也具有抗病毒活性[抗菌素杂志(J.A.)，Vol.XLII，No.12，1989，PP1854-1859，Antimicrob.Agents Chemother.Vol.32，No.7，1988，PP1053-1056;J.A.，Vol.XLII，No.4，1989，PP644-646] 其中B1表示腺嘌呤或鸟嘌呤，X表示氧原子或亚甲基。本发明的目的是研制预期具有抗病毒活性的新的核酸衍生物。本发明涉及由下面通式(Ⅰ)表示的新的核酸衍生物及其生理上可接受的盐 其中B表示核酸碱衍生物，A1和A2独立地表示OR1或OCOR1，R1表示氢原子、取代或未取代的烷基或取代或未取代的芳基，l表示数字0或1，m和n表示0到2的整数，其条件是当l和m为0时，n为0或2。在通式(Ⅰ)中，用B表示的核酸碱衍生物的实例包括嘌呤碱、嘧啶碱以及被保护基团保护的这些碱。所述的嘌呤碱的实例包括由下列通式表示的化合物 其中Y表示氢、氨基、或卤素如氯、溴、氟等，R5表示烷基如甲基、乙基、丁基、甲氧基乙基、苄基等。所述的嘧啶基的实例包括由下列通式表示的化合物。 其中R6表示氢、烷基如甲基、乙基、丁基、苄基等，乙烯基如2-溴乙烯基、2-碘乙烯基等，或卤素如氟、氯、溴和碘。取代或未取代的烷基的实例包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、辛基、十八烷基等，引入羟基的烷基、如羟乙基等，引入氨基的烷基，如二甲氨基丙基、1，4-二氢-1-甲基吡啶基等，引入芳环的烷基，如苄基、对甲氧基苄基等，等等。所述的取代或未取代的芳基的实例包括苯基、对甲氧基苯基、邻氯苯基等。所述的生理上可接受的盐的实例包括碱金属盐如钠、钾等，碱土金属盐如钙、镁等，铵盐，取代的铵盐，无机酸盐如盐酸、硫酸、硝酸等，以及有机酸盐如乙酸、富马酸、马来酸、洒石酸、甲磺酸等。在由通式(Ⅰ)所表示的本发明的化合物中，优选由下面通式表示的化合物 其中m′表示0或2，n′表示1或2，B、A1和A2如上所定义，其条件是当m′为0时，n′为2，而当m′为2时，n′为1。优选化合物的具体实例包括实施例5、16和21的化合物。在这些优选的化合物中，特别优选的是由下面通式表示的化合物 特别优选的化合物的具体实例是指实施例5的化合物。下面列出了由通式(Ⅰ)表示的化合物的具体实例。这些化合物的所有异构体，旋光异构体及外消旋混合物也包括在本发明范围之内。在此未列出这些化合物的盐。1、9-[2，3-双(羟甲基)-1-环丙基]-腺嘌呤，2、9-[2，3-双(羟甲基)-1-环丙基]-鸟嘌呤，3、9-[2，3-双(羟甲基)-1-环丙基]-次黄嘌呤，4、2-氨基-9-[2，3-双(羟甲基)-1-环丙基]-嘌呤，5、2-氨基-9-[2，3-双(羟甲基)-1-环丙基]-6-氯嘌呤，6、2，6-二氨基-9-[2，3-双(羟甲基)-1-环丙基]-嘌呤，7、1-[2，3-双(羟甲基)-1-环丙基]-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮，8、1-[2，3-双(羟甲基)-1-环丙基]-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，9、1-[2，3-双(羟甲基)-1-环丙基]-5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，10、1-[2，3-双(羟甲基)-1-环丙基]-5-碘-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，11、1-[2，3-双(羟甲基)-1-环丙基]-5-(2-溴乙烯基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，12、4-氨基-1-[2，3-双(羟甲基)-1-环丙基]-2(1H)-嘧啶二酮，13、9-[2，3-双(羟甲基)-1-环戊基]-腺嘌呤，14、9-[2，3-双(羟甲基)-1-环戊基]-鸟嘌呤，15、9-[2，3-双(羟甲基)-1-环戊基]-次黄嘌呤，16、2-氨基-9-[2，3-双(羟甲基)-1-环戊基]-嘌呤，17、2-氨基-9-[2，3-双(羟甲基)-1-环戊基]-6-氯嘌呤，18、2，6-二氨基-9-[2，3-双(羟甲基)-1-环戊基]-嘌呤，19、1-[2，3-双(羟甲基)-1-环戊基]-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮，20、1-[2，3-双(羟甲基)-1-环戊基]-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，21、1-[2，3-双(羟甲基)1-环戊基]-5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，22、1-[2，3-双(羟甲基)-1-环戊基]-5-碘-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮，23、1-[2，3-双(羟甲基)-1-环戊基]-5-(2-溴乙烯基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，24、4-氨基-1-[2，3-双(羟甲基)-1-环戊基]-2(1H)-嘧啶二酮，25、9-[3，4-双(羟甲基)-1-环戊基]-腺嘌呤，26、9-[3，4-双(羟甲基)-1-环戊基]-鸟嘌呤，27、9-[3，4-双(羟甲基)-1-环戊基]-次黄嘌呤，28、2-氨基-9-[3，4-双(羟甲基)-1-环戊基]-嘌呤，29、2-氨基-9-[3，4-双(羟甲基)-1-环戊基]-6-氯嘌呤，30、2，6-二氨基-9-[3，4-双(羟甲基)-1-环戊基]-嘌呤，31、1-[3，4-双(羟甲基)-1-环戊基]-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮，32、1-[3，4-双(羟甲基)-1-环戊基]-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，33、1-[3，4-双(羟甲基)-1-环戊基]-5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，34、1-[3，4-双(羟甲基)-1-环戊基]-5-碘-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，35、1-[3，4-双(羟甲基)-1-环戊基]-5-(2-溴乙烯基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，36、4-氨基-1-[3，4-双(羟甲基)-1-环戊基]-2(1H)-嘧啶二酮，37、9-[3，4-双(羟甲基)-1-环己基]-腺嘌呤，38、9-[3，4-双(羟甲基)-1-环己基]-鸟嘌呤，39、9-[3，4-双(羟甲基)-1-环己基]-次黄嘌呤，40、2-氨基-9-[3，4-双(羟甲基)-1-环己基]-嘌呤，41、2-氨基-9-[3，4-双(羟甲基)-1-环己基]-6-氯嘌呤，42、2，6-二氨基-9-[3，4-双(羟甲基)-1-环己基]-嘌呤，43、1-[3，4-双(羟甲基)-1-环己基]-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮，44、1-[3，4-双(羟甲基)-1-环己基]-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，45、1-[3，4-双(羟甲基)-1-环己基]-5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，46、1-[3，4-双(羟甲基)-1-环己基]-5-碘-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，47、1-[3，4-双(羟甲基)-1-环己基]-5-(2-溴乙烯基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，48、4-氨基-1-[3，4-双(羟甲基)-1-环己基]-2(1H)-嘧啶二酮，49、9-[4，5-双(羟甲基)-2-羟基-1-环己基]-腺嘌呤，50、9-[4，5-双(羟甲基)-2-羟基-1-环己基]-鸟嘌呤，51、9-[4，5-双(羟甲基)-2-羟基-1-环己基]-次黄嘌呤，52、2-氨基-9-[4，5-双(羟甲基)-2-羟基-1-环己基]嘌呤，53、2-氨基-9-[4，5-双(羟甲基)-2-羟基-1-环己基]-6-氯嘌呤，54、2，6-二氨基-9-[4，5-双(羟甲基)-2-羟基-1-环己基]-嘌呤，55、1-[4，5-双(羟甲基)-2-羟基-1-环己基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，56、1-[4，5-双(羟甲基)-2-羟基-1-环己基]-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，57、1-[4，5-双(羟甲基)-2-羟基-1-环己基]-5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，58、1-[4，5-双(羟甲基)-2-羟基-1-环己基]-5-碘-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，59、1-[4，5-双(羟甲基)-2-羟基-1-环己基]-5-(2-溴乙烯基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，60、4-氨基-1-[4，5-双(羟甲基)-2-羟基-1-环己基-2(1H)-嘧啶二酮。由通式(Ⅰ)表示的本发明化合物可以通过，例如，使由下列通式(Ⅱ)式(Ⅲ)表示的化合物 在溶剂中与核酸碱衍生物反应，其中X代表离去基团，A3和A4各自独立地代表OR3或OCOR1，R1代表氢原子，取代或未取代的烷基或取代或未取代的芳基，R3代表氢原子、保护基，取代或未取代的烷基或取代或未取代的芳基，m和n各自代表0到2的整数，其条件是当m为0时n为0或2，得到由下列通式(Ⅴ)表示的化合物 其中B为核酸衍生物，A3、A4、l、m和n如上定义。当式(Ⅴ)化合物有保护基团或当式(Ⅴ)中l为1时，如果需要，可以接着消去保护基或l表示的羟基。作为式(Ⅱ)化合物，由下面的通式表示的化合物 (其中m′、n′、x、A3和A4如上述定义)是优选的，由下面的通式表示的化合物 (其中X和R3如上述定义)是更为优选的。在通式(Ⅱ)中离去基团X的实例包括容易消去的取代基，如磺酰氧基(例如，甲碘酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)，卤原子(例如，氯、溴、碘等)，等等。就常用的保护基而论，保护基并非关键。可用于本发明的保护基包括酯类保护基，如酰基(例如，乙酰基、苯甲酰基等)、氨基甲酰基(例如，二甲氨基甲酰基、二苯基氨基甲酰基等)，醚类保护基，如甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)，(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)基团(例如，甲氧基甲基等)，四氢呋喃基，以及具有一个或多个取代或未取代苯基取代基的取代的甲基(例如，苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲基等)。所述的核酸碱衍生物的实例包括嘌呤碱，例如，腺嘌呤、次黄嘌呤、鸟嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2-氨基嘌呤、2，6-二氨基嘌呤、2-氨基-6-乙氧基嘌呤、2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-嘌呤等。这些化合物可任意地带有保护基。因而，由下列通式(Ⅵ)表示的化合物可看作是核酸碱衍生物的例子 其中R7代表氢或保护基，Y1代表氢或NHR7，Y2代表Y1或OR3，以及R3代表氢或保护基。在此，所述保护基可被认为是上面提到的保护基。除了上面提到的保护基外，R6保护基还包括常用作核酸碱保护基的那些基团，如苄基、含1-5个碳原子的低级烷基(例如，丁基等)，(C1-C5烷氧基)-(C1-C5烷基)基团(例如，甲氧基乙基等)，等等。此外还包括嘧啶碱，如尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-碘代尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶等。这些化合物可任意地带有保护基。嘧啶碱的实例包括由下面通式(Ⅶ)表示的化合物 其中Y3代表OR7，Y4代表Y3或NHR7，R7代表氢或保护基，R9代表氢，烷基如甲基、乙基、丁基等，苄基，乙烯基如2-溴乙烯基、2-碘乙烯基等，以及卤素如氟、氯、溴、碘。在由通式(Ⅱ)或(Ⅲ)表示的化合物与核酸碱如由通式(Ⅵ)或(Ⅶ)表示的化合物的反应中，通式(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物与通式(Ⅵ)或(Ⅶ)化合物间的定量比较好的是每1当量前者约0.5至10当量后者，优选的是每1当量前者约1至5当量后者。该反应在有或没有碱性催化剂存在下，在溶剂中，在0℃至溶剂的回流温度下，优选接近室温至约170℃下进行。碱性催化剂的实例包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等，碱金属盐如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾等，碱金属氢化物如氢化锂、氢化钠等，等等。每当量通式(Ⅵ)或(Ⅶ)化合物所使用的上述碱性催化剂的量为0至2当量，优选约0.1至2当量，更优选0.3至1.2当量。非质子传递溶剂是优选的溶剂，极性的非质子传递溶剂更为优选。这种更优选的极性非质子传递溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、六甲基磷三酰胺(HMPA)等。当由通式(Ⅱ)或(Ⅲ)表示的化合物与核酸碱衍生物反应所形成的式(Ⅴ)化合物具有保护基时，可以通过采用合适的保护基除去剂或合适的保护基除去方法除去这类保护基。这些保护基除去剂及保护基除去方法应根据保护基的种类而适当地变化。例如，可采用碱如氢氧化钠、甲醇钠、氨等，酸如盐酸、硫酸等，含氟试剂如氟化四丁铵等，或采用象氢解之类的方法。当要将羟基(l为一定数目)从式(Ⅴ)(其中l为1)化合物中除去时，通常是通过还原将羟基除去。例如，将羟基转化成可还原消去的基团，如硫代羰基衍生物，然后使用还原剂如三丁基氢化锡等除去上述硫代羰基衍生物。在由通式(Ⅱ)表示的化合物中，以下面通式(Ⅱa)表示的化合物可以按照下面反应图解(1)进行制备，例如 反应图解(1)其中R代表烷基或通式(Ⅱ)的R3。将文献[F.Feist，Chem，Ber.26，750(1893)]中公开的化合物(Ⅷ)转化为酯，然后用金属氢化物如氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、硼氢化锂、乙硼烷等将酯还原，得到由(Ⅹ)表示的醇。然后，将化合物(Ⅹ)的羟基保护起来，得到由通式(Ⅺ)表示的化合物。将其双键通过在高碘酸钠存在下的臭氧氧化、四氧化锇氧化等进行氧化，得到由通式(Ⅻ)表示的酮。然后，用金属氢化物如氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢钠、三仲丁基硼氢锂、硼氢化锂等或金属氢化物如二异丁基氢化铝、乙硼烷等作还原剂，在选自烃类溶剂如戊烷、己烷、庚烷、石油醚、苯、甲苯、乙苯等，卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿等，醚溶剂如乙醚、四氢呋喃等，醇溶剂如甲醇、乙醇等水，及其混合物的溶剂中，在-100℃至50℃的反应温度，优选约-80℃至约30℃下，将通式(Ⅻ)的酮还原，得到由通式(ⅩⅢ)表示的化合物。接着将如此得到的化合物(ⅩⅢ)的仲羟基转化为离去基团，从而得到由通式(Ⅱa)表示的化合物。在由通式(Ⅱ)表示的化合物中，以下面通式(Ⅱb)或(Ⅱc)表示的化合物可以按照，例如下面反应图解(2)进行制备 反应图解(2)其中R代表通式(Ⅱ)的R3。因此，将公开于文献[Y.Ichikawa等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1919(1989)]中的环丁酮(ⅩⅣ)与重氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷等反应，使环丁酮的环扩大，从而使(ⅩⅣ)转化为环戊酮衍生物(ⅩⅤ)和(ⅩⅥ)。将化合物(ⅩⅤ)和(ⅩⅥ)分别还原，之后将它们的仲羟基转化为离去基团，分别得到由通式(Ⅱb)和(Ⅱc)表示的化合物。在由通式(Ⅱ)表示的化合物中，由下面通式(Ⅱd)表示的化合物可以按照，例如下面反应图解(3)进行制备 反应图解(3)其中R代表烷基或通式(Ⅱ)的R3。通式(ⅩⅨ)化合物可以由公开于文献[N.Narasaka等人，J.Am.Chem.Soc.，111，5340(1989)]中的化合物直接衍生得到，将通式(ⅩⅨ)化合物还原得到由通式(ⅩⅩ)表示的醇。然后，将化合物(ⅩⅩ)的羟基保护起来，得到由通式(ⅩⅪ)表示的化合物。通过使用如乙硼烷、9-BBN、二仲异戊基硼烷等使ⅩⅪ的双键部分经过硼氢化氧化反应，得到由通式(ⅩⅫ)表示的醇。将该化合物的仲羟基转化为离去基团，从而得到由通式(Ⅱd)表示的化合物。在由通式(Ⅲ)表示的化合物中，以下面通式(Ⅲa)表示的化合物可以按照，例如下面反应图解(4)进行制备 反应图解(4)其中R代表通式(Ⅱ)的R3或R4。因此，用过酸如间氯过苯甲酸等使由通式(ⅩⅪ)表示的化合物环氧化，便可得到上述那些(Ⅲa)化合物。下列试验实施例表明，本发明化合物具有强抗病毒活性。试验例1用下面的方法试验抗单纯疱疹病毒1-(HSV-1)(它为DNA病毒)的抗病毒活性。(方法1)将Vero细胞(取自非洲绿猴的肾细胞)放在补加了10%胎牛血清的MEM介质中培养。将100ul细胞悬浮液(200，000个细胞/ml)播散到96井式皿(COSTAR)中，培养24小时以便使培养物融合。吸出培养介质，并用HSV-1病毒感染细胞1小时。将病毒液吸出后，细胞放在含有试验样品的新鲜介质中培养约72小时。残存细胞用中性红溶液染色，并测定在546nm处的吸光度A546的吸光度，以评价细胞病理效应(CPE)。CPE抑制率(%)按下式计算CPE抑制率(%)＝100× 计算出CPE50%抑制率所需的试样浓度，为IC50(ug/ml)。将结果总结在表1中。试验例2用下面的方法研究抗人免疫缺陷病毒(HIV)(属于RNA病毒)的抗病毒活性将在0.5mlRPMI1640培养介质中的MT-4细胞(0.5×105)接种到48-井式皿中，并将50ul试验化合物加到各个浓缩物中。细胞在充有5%(v/v)二氧化碳培养器中在37℃下培养2小时。然后，将HIV(2.5×105至5×105PFU/ml)的50ulHTLV-Ⅲ8菌株接种到细胞上。4天后，将二部分细胞放在载玻片上并用丙酮使其固定。用间接免疫荧光测定法测定HIV抗原-阳性MT-4细胞的百分率。用AIDS病人的血清作为一次抗体，用FITC标记的抗人IgG作为二次抗体。将结果总结在表1中。表1化合物 IC50(ug/ml)(实施例编号) HSV-1 HIV13 5516 4.518 45.921 2.77试验例3用下面的方法试验抗乙型肝炎病毒(HBV)(为DNA病毒)的抗病毒活性。该试验使用细胞系HB611，它是通过转染确立的，并继续产生HBV类粒子[Proc.Natl.Acad，Sci.USA，84，444-449，1987]。在37℃，5%CO2-95%空气气氛下，将HB611细胞保持在Dulbecco的改性的伊格尔(Eagle)介质(Gibco)中，该介质中加有10%胎牛血清(Gibco)、100ug/ml的链霉素、100IUml的苄基青霉素(Gibco)以及200ug/ml的庆大霉素(Gibco)。用1.0ml介质将此细胞以3×104个细胞/井的浓度接种在24-井式皿(Corning)中。培养2天后，用含有试验化合物的相同介质代替上述介质。将细胞再培养15天，在此期间，每三天更换一次含有药物的介质。然后收集细胞并制备细胞的DNA[病毒学，169，213-216，1989]，将其用限制酶HindⅢ(Takara Shuzo Co.，Ltd.)消化。按照Southern[J.Mol，Biol.，98，503-517，1975]的方法，将等分试样(2-3ug)在1.5%琼脂糖凝胶中进行电泳，接着使其吸到尼龙膜Hybond-N+上。使滤出物与任意已接触抗原的32P标记的HBV DNA探子杂交，在65℃下用2X含0.1%SDS的标准的含盐柠檬酸洗涤两次，共计30分钟。然后对其进行自体放射照相。结果示于表2表2 抗乙型肝炎病毒的活性化合物 浓度 病毒DNA合成的 细胞毒性(ug/ml) 抑制效应实施例5 100 +++ -10 +++ -1 + -0.1 - -用光密度分析仪(Shimadzu，Chromatoscana S 930)对自体放射照相的结果进行分析。为了定量地评价化合物的抑制活性，使用光密度分析仪测定谱带面积S、D1、D2(S、D1和D2表示由复制的中间体衍生出来的细胞内游离的HBV DNA)和Ⅰ(表示染色体整合的HBV DNA)，并按下式计算抑制百分率抑制率(%)＝ ×100%抗HBV活性ID50可以表示为50%抑制病毒DNA合成所需的药物浓度，可以通过抑制率(%)对药物浓度作图而得到ID50。将结果示于表3表3化合物 ID50(ug/ml)实施例5 0.24由通式(Ⅰ)所表示的本发明化合物具有抗病毒活性。因此，预期它们在人体免疫抑制时能有效地用于抗唇疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹、单纯性疱疹病毒Ⅰ和Ⅱ(HSV-Ⅰ，Ⅱ)的感染、水痘带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒，预期它们也能有效地用于抗许多其他的病毒性疾病，如B型和C型肝炎病毒引起的病毒性肝炎、呼吸器官的病毒性疾病、消化器官的病毒性疾病、爱滋病(AIDS)、ATL等等。此外，预期它们可用作制癌剂。在使用以上述方法得到的本发明化合物中，这些化合物可以口服、静脉内及皮下给药。尽管其剂量随服药病人的症状、年龄及服用方法而变化，但通常为1至500mg/kg/天。本发明的化合物可以医药制剂的形式给药，该制剂是通过将化合物与合适的载体混合而制备的。所采用的剂型可以是片剂、粒剂、细粒剂、粉剂、胶囊剂、针剂、乳剂、栓剂等等。制剂中所含活性组分的量为约0.01%至约99%。下面，通过下列实施例的方式更集中地说明本发明化合物的制备。实施例1(2S，3S)-2，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊酮和(3S，4S)-3，4-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊酮的制备将重氮甲烷(约2g)的乙醚(200ml)溶液加到按文献[Y.Ichikawa等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1919(1989)]公开的方法合成的(2S，3S)-2，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环丁酮(12.14g，20mmols)中，并将得到的混合物在室温下搅拌一星期。减压下从反应混合物中蒸馏出溶剂之后，残余物用硅胶柱色谱(乙醚∶正己烷＝1∶10，v/v)提纯，得到(2S，3S)-2，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊酮(2.07g，产率17%)NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)δ0.98(9H，s)，1.02(9H，s)，1.79(1H，m)，2.05-2.50(4H，m)，2.65(1H，m)，3.52-3.68(2H，m)，3.80(1H，dd，J＝4.3，10.3Hz)，4.04(1H，dd，J＝3.6，10.5Hz)，7.25-7.47(12H，m)，7.55-7.68(8H，m)，和(3S，4S)-3，4-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊酮(2.63g，产率21%)NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)δ1.01(18H，s)，2.12-2.51(6H，m)，3.51-3.73(4H，m)，7.26-7.48(12H，m)，7.55-7.65(8H，m)，实施例2(1S，2S，3S)-2，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊醇和(1R，2S，3S)-2，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊醇的制备在氩气氛中-78℃下，将1M二异丁基氢化铝的甲苯(2.7ml，2.7mmoles)溶液缓慢地加到(2S，3S)-2，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊酮(1.40g，2.25mmoles)的甲苯(23ml)溶液中，并将所得的混合物在该温度下搅拌15分钟。然后，将0.2M磷酸盐缓冲液(PH7)加到反应混合物中，并搅拌一段时间。此后，加入过量的二氯甲烷，并过滤出无机物。用二氯甲烷萃取滤液，并用无水硫酸钠干燥萃取液，然后蒸馏出溶剂。残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10，v/v)提纯，得到(1S，2S，3S)-2，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊酮(1.120g，产率80%)NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)δ0.96(9H，s)，1.05(9H，s)，1.34-2.18(6H，m)，2.90(1H，brs)，3.35-3.52(2H，m)，3.75(1H，dd，J＝7.5，10.5Hz)，3.97(1H，dd，J＝4.4，10.4Hz)，4.46(1H，diff，q)，7.25-7.46(12H，m)，7.52-7.71(8H，m)，和(1R，2S，3S)-2，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊醇(148mg，产率11%)NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)δ0.98(9H，s)，1.05(9H，s)，1.50-2.00(6H，m)，2.79(1H，brs)，3.51(2H，d，J＝5.2Hz)，3.56(1H，dd，J＝8.5，10.0Hz)，3.86(1H，dd，J＝4.9，10.0Hz)，4.12(1H，diff.q，J＝6.1Hz)，7.26-7.48(12H，m)，7.55-7.77(8H，m).实施例3(1S，2S，3S)-2，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊基甲磺酸的制备在0℃下，将甲磺酰氯(0.20ml，2.6mmols)加到(1S，2S，3S)-2，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊醇(1.08g，1.73mmoles)和三乙胺(0.44ml，3.2mmoles)的二氯甲烷(9ml)溶液中。该混合物在0℃下搅拌15分钟后，将0.2M磷酸盐缓冲液(PH7.0)加到反应混合物中，并用乙醚萃取该混合物。用无水硫酸钠干燥乙醚萃取液，然后蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9，v/v)提纯，得到(1S，2S，3S)-2，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊基甲磺酸酯(1.169g，产率96%)。NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)δ0.97(9H，s)，1.04(9H，s)，1.56(1H，m)，1.78-2.22(5H，m)，2.92(3H，s)，3.42(2H，d，J＝4.5Hz)，3.77(2H，d，J＝6.6Hz)，5.29(1H，m)，7.23-7.47(12H，m)，7.53-7.70(8H，m).实施例49-[(1R，2R，3S)-2，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊基]-腺嘌呤的制备在氩气氛下，将60%氢化钠(40mg，1.0mmole)加到腺嘌呤(135mg，1.0mmole)的DMF(7ml)悬浮液中。混合物搅拌一小时后，将(1S，2S，3S)-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊基甲磺酸酯(350mg，0.5mmole)加到反应混合物中，并将所得的混合物在140℃下搅拌1.5小时。待混合物冷却后，将0.2M磷酸盐缓冲液(PH7)加到其中，并用乙酸乙酯萃取该产物。用水洗涤萃取液，并用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，接着蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1，v/v)提纯，得到9-[(1R，2R，3S)-2，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊基]-腺嘌呤(140mg，产率38%)。NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)δ0.93(9H，s)，1.04(9H，s)，1.86-2.00(2H，m)，2.02-2.38(3H，m)，2.53(1H，m)，3.59(2H，d，J＝4.3Hz)，3.65(1H，dd，J＝5.5，10.0Hz)，3.73(1H，dd，J＝5.5，10.0Hz)，4.89(1H，diff.q)，5.66(2H，brs)，7.44-7.55(4H，m)，7.19-7.44(12H，m)，7.59-7.69(4H，m)，7.64(1H，s)，8.30(1H，s).实施例59-[(1R，2R，3S)-2，3-双(羟甲基)-1-环戊基]-腺嘌呤的制备将4N-盐酸/二噁烷(0.17ml，0.68mmole)加到9-[(1R，2R，3S)-2，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊基]-腺嘌呤(129mg，0.17mmol)的甲醇(1ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后，在减压下从反应混合物中蒸馏除去溶剂，此后，将水加到残余物中，并从中除去可溶于乙醚的物质，残余的溶液用0.1N氢氧化钠溶液中和，并通过蒸馏从中除去溶剂。残余物用Diaion HP-20柱色谱(甲醇浓度梯度)提纯，得到9-[(1R，2R，3S)-2，3-双(羟甲基)-1-环戊基]-腺嘌呤(43mg，产率94%)。NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)δ1.74-2.02(2H，m)，2.02-2.31(3H，m)，2.40(1H，m)，3.57(2H，d，J＝5.3Hz)，3.69(2H，d，J＝6.0Hz)，4.78(1H，明显的q，J＝8.6Hz)，8.20(1H，s)，8.26(1H，s)，实施例62-氨基-9-[(1R，2R，3S)-2，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊基]-6-(2-甲氧基乙氧基)嘌呤的制备在氩气氛下，将氢化锂(8.4mg，1.06mmoles)加到2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)嘌呤(221mg，1.06mmoles)的DMF(7ml)悬浮液中。将该混合物搅拌一小时后，加入(1S，2S，3S)-2，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊基甲磺酸酯(370mg，0.53mmole)，并将所得的混合物在140℃下搅拌一小时。待混合物冷却后，加入0.2M磷酸盐缓冲液(PH7)，并用乙酸乙酯萃取形成的产物。将该萃取溶液用水洗涤，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1，v/v)提纯，得到2-氨基-9-[(1R，2R，3S)-2，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊基]-6-(2-甲氧基乙氧基)嘌呤(124mg，产率29%)。NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)δ0.97(9H，s)，1.04(9H，s)，1.76-1.95(2H，m)，1.97-2.20(2H，m)，2.20-2.48(2H，m)，3.43(3H，s)，3.54(2H，d，J＝3.7Hz)，3.62(1H，dd，J＝5.2，10.2Hz)，3.71(1H，dd，J＝4.8，10.2Hz)，3.81(2H，t，J＝5.1Hz)，4.60(2H，brs)，4.65(2H，t，J＝5.1Hz)，4.81(1H，明显的q，J＝8.5Hz)，7.21-7.42(12H，m)，7.46(1H，s)，7.49-7.58(4H，m)，7.59-7.69(4H，m).实施例79-[(1R，2R，3S)-2，3-双(羟甲基)-1-环戊基]-鸟嘌呤的制备将4N盐酸/二噁烷(0.13ml，0.52mmole)加到2-氨基-9-[(1R，2R，3S)-2，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-环戊基]-6-(2-甲氧基乙氧基)嘌呤(105mg，0.129mmole)的甲醇(1ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜后，在减压下从反应混合物中蒸除溶剂，加入水，从中除去可溶于醚的物质，并蒸馏除去溶剂。向残余物中加入2N盐酸水溶液(3ml)后，将该混合物在100℃下加热一小时，用1N氢氧化钠水溶液中和反应混合物后，该混合物经Diaion HP-20柱色谱(甲醇浓度梯度)处理，得到9-[(1R，2R，3S)-2，3-双(羟甲基)-1-环戊基]-鸟嘌呤(29mg，产率81%)。NMR(200NHzFT，TMS，CD3OD)δ1.72-1.90(2H，m)，1.90-2.37(4H，m)，3.52(2H，dd，J＝5.5，11.2Hz)，3.59(2H，dd，J＝4.6，11.2Hz)，3.66(2H，d，J＝6.0Hz)，4.59(1H，明显的q，J＝8.6Hz)，7.83(1H，s).实施例8(4S，5S)-4，5-双(甲氧羰基)-1-环己烯的制备将在文献[N.Narasaka等人，J.Am.Chem.Soc.，111，5340(1989)]中公开的(4S，5S)-5-甲氧羰基-4-(噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基-1-环己烯(8.50g，33.6mmoles)的甲醇(50ml)溶液，在氩气氛下，加到1M二甲氧基镁/甲醇(168ml，168mmoles)中，并将该混合物在0℃下搅拌15分钟。然后，将饱和的氯化铵水溶液加到反应混合物中，并将所得到的混合物用甲苯萃取。将该甲苯萃取溶液用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后，在减压下蒸馏出溶剂。残余物用硅胶柱色谱[乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9，v/v)提纯，得到(4S，5S)-4，5-双(甲氧羰基)-1-环己烯(1.89g，产率30%)。NMR(20MHzFT，TMS，CDCl3)δ2.07-2.31(2H，m)，2.33-2.55(2H，m)，2.76-2.97(2H，m)，3.70(6H，s)，5.70(2H，d，J＝2.9Hz).实施例9(4S，5S)-4，5-双(羟甲基)-1-环己烯的制备在氩气氛中、0℃下，将(4S，5S)-4，5-双(甲氧羰基)-1-环己烯(1.86g，9.4mmoles)的醚溶液加到氢化铝锂(713mg，18.8mmoles醚)的醚悬浮液(100ml)中，并将所得的混合物在0℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和的硫酸钠水溶液并分解过量的还原剂之后，加入无水硫酸钠，并将整个混合物搅拌一会儿。在过滤除去无机物质并用热的异丙醇洗涤混合物后，将滤液和洗涤液合并在一起，并在减压下蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1，v/v)提纯，然后，用乙酸乙酯-己烷混合物重结晶，得到(4S，5S)-4，5-双(羟甲基)-1-环己烯(1.09g，产率82%)。NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)δ1.63-2.13(6H，m)，3.40(2H，brs)，3.58(2H，brdd，J＝5.5，10.1Hz)，3.73(2H，brd，J＝10.0Hz)，5.66(2H，d，J＝2.5Hz).将上述化合物取出一部分，并用一般方法[(R)-MTRACl，DMAP/Pyr]将其转化成(R)-MTPA酯，观测其400MHzNMR。结果，该物质的光学纯度为85-90%ee。实施例10(4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧基甲基)-1-环己烯的制备将苯甲酰氯(2.0ml，17mmoles)慢慢地加到(4S，5S)-4，5-双(羟甲基)-1-环己烯(1.00g，7.0mmoles)的吡啶(7ml)溶液中，同时，用冰冷却该体系。得到的混合物在0℃下搅拌1小时。将二甲氨基丙胺(0.8ml，6.4mmoles)加到反应混合物中，并在该温度下搅拌15分钟后，加入水，并用乙醚萃取形成的产物。用水，稀盐酸和饱和的氯化钠水溶液，依次洗涤醚萃取溶液，然后，用无水硫酸钠干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去后，将残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9，v/v)提纯，得到(4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧基甲基)-1-环己烯(2.5g，产率100%)。NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)δ1.95-2.40(6H，m)，4.41(4H，brd，J＝3.9Hz)，5.71(2H，s)，7.35-7.46(4H，m)，7.48-7.59(2H，m)，7.96-8.06(4H，m).实施例11(3S，4S)-3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-7-噁二环[4.1.0]庚烷的制备在用冰冷却下，将间氯过苯甲酸(777mg，4.5mmoles)加到(4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧基甲基)-1-环己烯(1.05g，3.0mmoles)的二氯甲烷(6ml)溶液中，该混合物在室温下搅拌2小时后，将饱和的亚硫酸氢钠水溶液加到反应混合物中，分解过量的过酸。此后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并用乙醚萃取全部混合物。用水、然后用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤醚萃取溶液，并用无水硫酸钠干燥。在减压下，将溶剂蒸馏出去后，残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3，v/v)提纯，得到(3S，4S)-3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-7-噁二环[4.1.0]庚烷(1.025g，产率93%)。NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)δ1.76-2.42(6H，m)，3.21-3.33(2H，m)，4.25-4.44(4H，m)，7.33-7.45(4H，m)，7.48-7.59(2H，m)，7.94-8.06(4H，m).实施例129-[(1R，2R，4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧基甲基)-2-羟基环己基]-腺嘌呤的制备在氩气氛下，将60%氢化钠(20mmg，0.65mole)加到腺嘌呤(202.5mg，1.34mmoles)的无水DMF(10ml)悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌1小时后，加入(3S，4S)-3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-7-噁二环[4.1.0]庚烷(245mg，0.67mmole)，并将得到的混合物放在油浴中加热，保持在140℃达3小时。将0.2M磷酸盐缓冲溶液(PH7.0)加到反应混合物中，并将该混合物搅拌一会儿后，用乙酸乙酯萃取混合物。用无水硫酸钠干燥萃取溶液后，在减压下蒸馏出溶剂，并用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1，v/v)提纯残余物，得到9-[(1R，2R，4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧基甲基)-2-羟基环己基]-腺嘌呤(161mg，产率48%)。NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)δ1.83-2.35(4H，m)，2.43-2.62(2H，m)，2.73(1H，m)，4.37-4.75(6H，m)，6.09(2H，brs)，7.26-7.64(6H，m)，7.71(1H，s)，7.99-8.11(5H，m)，实施例139-[(1R，2R，4S，5S)-4，5-双(羟甲基)-2-羟基环己基]-腺嘌呤的制备在冰冷却下，将甲醇钠(40mg，0.74mmole)加到9-[(1R，2R，4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧基甲基)2-羟基环己基]-腺嘌呤(185mg，0.37mmole)的由无水甲醇(4ml)和无水THF(4ml)所组成的溶剂混合物的溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌5小时后，用稀盐酸中和反应混合物，并在减压下蒸馏出溶剂。残余物用Diaion HP-20柱色谱(甲醇浓度梯度)提纯，得到9-[(1R，2R，4S，5S)-4，5-双(羟甲基)-2-羟基环己基]-腺嘌呤(109mg，产率100%)。NMR(200MHzFT，TMS，CD3CD)δ1.70-(1H，m)，1.95-2.14(4H，m)，2.43(1H，m)，3.64-3.86(4H，m)，4.25-4.49(2H，m)，8.816(1H，s)，8.191(1H，s).实施例149-[(1R，2R，4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧基甲基)-2-(苯氧基硫代羰基氧基)-环己基]-腺嘌呤。在氩气氛下，将9-[(1R，2R，4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧基甲基)-2-羟基环己基]-腺嘌呤(151mg，0.3mmole)溶于乙腈(5ml)，然后，向其中加入4-二甲氨基吡啶(75.1mg，0.62mmole)和苯氧硫代羰基氯(57μl，0.33mmole)。所得的混合物在室温下搅拌24小时后，将0.1M碳酸氢钠水溶液加到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。该萃取溶液先用水洗涤，再用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏出溶剂。残余物用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1，v/v)提纯，得到9-[(1R，2R，4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧基甲基)-2-(苯氧基硫代羰基氧基]-腺嘌呤(109mg，产率56.8%)。NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)δ2.02-2.32(2H，m)，2.48-2.75(3H，m)，2.98(1H，m)，4.44-4.69(4H，m)，4.92(1H，m)，5.70(2H，brs)，6.23(1H，m)，6.80-6.92(2H，m)，7.18-7.64(9H，m)，7.85(1H，s)，8.01-8.12(4H，m)，8.33(1H，s)，实施例159-[(1S，3S，4S)-3，4-双-(苯甲酰氧基甲基)环己基]-腺嘌呤的制备在氩气氛下，将2，2′-偶氮二异丁腈(5.3mg，0.03mmole)和三丁基氢化锡(5.3mg，0.032mmole)加到9-[(1R，2R，4S，5S)-双(苯甲酰氧基甲基)-2-苯氧基硫代羰基)-环己基]-腺嘌呤(103mg，0.16mmole)的无水甲苯(4ml)溶液中。在室温下搅拌20分钟后，反应在75℃下进行3小时。在减压下从反应混合物中蒸馏出溶剂，残余物用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1，v/v)提纯，得到9-[(1S，3S，4S)-3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-环己基]-腺嘌呤(26.0mg，产率33.2%)。NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)δ1.80-2.63(8H，m)，4.54(4H，d，J＝6.8Hz)，4.80(1H，m)，5.84(2H，brs)，7.36-7.50(4H，m)，7.51-7.63(2H，m)，7.94(1H，s)，8.03(4H，d，J＝8.1Hz)，8.33(1H，s).实施例16[(1S，3S，4S)-3，4-双(羟甲基)-环己基]-腺嘌呤的制备在冰冷却下，将甲醇钠(2.7mg，0.55mmole)加到9-[(1S，3S，4S)-3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-环己基]-腺嘌呤(25mg，0.05mmole)的无水甲醇(2ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜后，用稀盐酸中和反应混合物，并在减压下蒸馏出溶剂。然后，将乙醚和水加到残余物中，除去乙醚层，并蒸馏出水。接着，将残余物用Diaion HP-20柱色谱(甲醇浓度梯度)提纯，得到9-[(1S，3S，4S)-3，4-双(羟甲基)-环己基]-腺嘌呤(9.4mg，产率66.2%)。NMR(200MHzFT，TMS，DMSO-d6)δ1.58-2.31(8H，m)，3.45-3.65(4H，m)，4.50(1H，m)，4.55(1H，t，J＝5.3Hz)，4.61(1H，t，J＝5.3Hz)，7.17(2H，brs)，8.13(1H，s)，8.25(1H，s).实施例172-氨基-9-[(1R，2R，4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧基甲基)-2-羟基环己基]-6-(2-甲氧基乙氧基)嘌呤的制备在氩气氛下，将氢化锂(4.8mg，0.6mmole)，加到2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-嘌呤(354.4mg，1.69mmoles)的无水DMF(15ml)悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌1小时后，加入(3S，4S)-3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-7-噁二环[4.1.0]-庚烷(310.4mg，0.85mmole)，该反应在140℃下继续进行1.5小时。在将反应混合物冷却的同时，向其中加入0.2M磷酸盐缓冲溶液(PH7.0)并将混合物搅拌一会儿。然后，用乙酸乙酯萃取混合物。该萃取溶液用水洗涤，接着用氯化钠饱和水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏出溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯，得到2-氨基-9-[(1R，2R，4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧基甲基)-2-羟基环己基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-嘌呤(320mg，产率65.6%)。NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)δ1.80-2.32(4H，m)，2.41-2.65(2H，m)，2.94(1H，m)，3.37(3H，s)，3.74(2H，t，J＝5.0Hz)，4.20(1H，m)，4.38-4.90(7H，m)，5.02(2H，brs)，7.32-7.51(4H，m)，7.51-7.64(2H，m)，7.99-8.11(5H，m).实施例189-[(1R，2R，4S，5S)-4，5-双(羟甲基)-2-羟基环己基]-鸟嘌呤的制备在冰冷却下，将甲醇钠(36mg，0.67mmole)加到2-氨基-9-[(1R，2R，4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧基甲基)-2-羟基环己基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-嘌呤(190mg，0.33mmole)的无水甲醇(3ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌5小时后，用稀盐酸中和反应混合物，并在减压下蒸馏出溶剂。然后，将乙醚和水加到残余物中，除去乙醚层，并蒸馏出水。接着，将残余物连同2N盐酸水溶液(7ml)一起在100℃下加热一小时。该反应混合物用1N氢氧化钠溶液中和，然后用Diaion HP-20柱色谱(甲醇浓度梯度)纯化，得到9-[(1R，2R，4S，5S)-4，5-双(羟甲基)-2-羟基环己基]-鸟嘌呤(70mg，产率69%)。NMR(200MHzFT，TMS，DWSO-d6)δ1.42(1H，m)，1.67-1.97(4H，m)，2.10(1H，m)，3.40-3.59(4H，m)，3.85-4.15(2H，m)，4.57(1H，t，J＝5.2Hz)，4.62(1H，t，J＝5.1Hz)，4.73(1H，d，J＝4.8Hz)，6.34(2H，brs)，7.79(1H，s)，10.44(1H，brs).实施例192-氨基-9-[(1R，2R，4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧基甲基)-2-苯氧基硫代羰基氧基)-环己基]-6-(2-甲氧基乙氧基)嘌呤的制备在氩气氛中，将4-二甲氨基吡啶(125.2mg，1.02mmoles)和苯氧基硫代羰基氯(100μl，0.55mmoles)加到2-氨基-9-[(1R，2R，4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧基甲基)-2-羟基环己基]-6-(2-甲氧基乙氧基)嘌呤(260mg，0.45mmole)的乙腈(7.5ml)溶液中。该混合物在室温下反应24小时。然后，将0.1M碳酸氢钠水溶液加到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水再用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取溶液，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏出溶剂。残余物用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1，v/v)提纯，得到2-氨基-9-[(1R，2R，4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧基甲基)-2-(苯氧基硫代羰基氧基)-环己基-6-(2-甲氧基乙氧基)-嘌呤(225.9mg，产率70.3%)。NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)δ1.99-2.23(2H，m)，2.44-2.65(3H，m)，2.93(1H，m)，3.44(3H，s)，3.82(2H，t，J＝5.0Hz)，4.44-4.86(7H，m)，4.93(2h，brs)，6.27(1H，m)，6.82-7.02(2H，m)，7.18-7.67(9H，m)，7.62(1H，s)，7.96-8.11(4H，m)，实施例202-氨基-9-[(1S，3S，4S)-3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-环己基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-嘌呤的制备在氩气氛下，将2-氨基-9-[(1R，2R，4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧基甲基)-2-(苯氧基硫代羰基氧基)-环己基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-嘌呤(100mg，0.14mmole)溶于无水甲苯(3.1ml)中，然后，将2，2′-偶氮二异丁腈(49.2mg，0.3mmole)和三甲基氢化锡(82μl，0.3mmole)加到溶液中。将该混合物在室温下搅拌20分钟后，在75℃下再继续反应3小时。在减压下从反应混合物中蒸馏出溶剂，残余物用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1，v/v)提纯，得到2-氨基-9-[(1S，3S，4S)-3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-环己基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-嘌呤(17.6mg，产率22.4%)。NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)δ1.74-2.61(8H，m)，3.42(3H，s)，3.81(2H，t，J＝5.0Hz)，4.46-4.73(7H，m)，4.80(2H，brs)，7.36-7.50(4H，m)，7.52-7.63(2H，m)，7.73(1H，s)，7.98-8.10(4H，m).实施例219-[(1S，3S，4S)-3，4-双(羟甲基)-环己基]-鸟嘌呤的制备将无水甲醇(1ml)加到2-氨基-9-[(1S，3S，4S)-3，4-双(苯甲酰氧基甲基)-环己基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-嘌呤(17.4mg，0.03mmole)中。在冰冷却混合物的同时，向其中加入甲醇钠(1.62mg，0.03mmole)，并在室温下将全部混合物搅拌过夜。用稀盐酸中和反应混合物，并在减压下蒸馏出溶剂。然后，将乙醚和水加到混合物中，除去乙醚层，并蒸馏除去水。将残余物连同2N盐酸水溶液(1ml)一起在10℃下加热1小时。用1N氢氧化钠溶液中和反应混合物后，将该反应混合物用Diaion HP-20柱色谱(甲醇浓度梯度)提纯，得到9-[(1S，3S，4S)-3，4-双(羟甲基)-环己基]-鸟嘌呤(5.7mg，31.3%)。NMR(200MHzFT，TMS，DMSO-d6)δ1.48-1.98(7H，m)，2.08(1H，m)，3.38-3.65(4H，m)，4.32(1H，m)，4.43-4.72(2H，m)，6.45(2H，brs)，7.84(1H，s)，10.57(1H，brs).权利要求1.一种制备由下面通式(Ⅰ)表示的新的核酸衍生物的方法，其中B代表核酸碱衍生物；A1和A2各自独立地代表OR1或OCOR1；R1代表氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基；l代表0或1；m和n各自代表0至2的整数；其条件是，当l和m为0时，n为0或2，该方法包括，在溶剂中，使由下列通式(Ⅱ)或(Ⅲ)表示的化合物与核酸碱衍生物反应，其中X代表离去基团；A3和A4各自独立地代表OR5或OCOR1，R1代表氢原子、取代或未取代的烷基或取代或未取代的芳基；R5代表氢原子，保护基团，取代或未取代的烷基或取代或未取代的芳基，m和n各自代表0至2的整数；其条件是，当m为0时，n为0或2，得到由下面通式(Ⅴ)表示的化合物其中B代表核酸碱衍生物，A5、A4、l、m和n如上所定义，当通式(Ⅴ)化合物有保护基团或当通式(Ⅴ)中的l为1时，接着任意地消去保护基团或l表示的羟基。2.根据权利要求1的方法，其中由通式(Ⅱ)表示的化合物与核酸碱衍生物反应。3.根据权利要求2的方法，其中由通式(Ⅱ)表示的化合物是用下式表示的化合物其中m′为0或2，n′为1或2，X、A3和A4如权利要求1所定义，其条件是，当m′为0时，n′为2，当m′为2时，n′为1，并且核酸碱衍生物为腺嘌呤或鸟嘌呤。4.根据权利要求3的方法，其中A3和A4均代表OR3，m′为0，n′为2。5.根据权利要求4的方法，其中R3是氢原子或保护基团。6.根据权利要求1至5的方法，其中反应温度是在从0℃至溶剂回流温度的范围内。7.根据权利要求1的方法，其中由通式(Ⅱ)表示的化合物是用下式表示的化合物并且核酸碱为腺嘌呤，通式(Ⅰ)化合物为9-[(1R，2R，3S)-2，3-双(羟甲基)-1-环戊基]-腺嘌呤。8.根据权利要求7的方法，其中R5为氢原子或保护基团。9.一种制备9-[(1R，2R，3S)-2，3-双(羟甲基)-1-环戊基]-腺嘌呤的方法，该方法包括，在溶剂中及碱性催化剂存在下，使由下面通式表示的化合物与腺嘌呤反应，其中X为离去基团，R3为氢原子或保护基团，当R3为保护基团时，接着将保护基团消去。10.根据权利要求9的方法，其中反应温度是在从0℃至溶剂回流温度的范围内。全文摘要一种由下面通式(I)表示的新的预期具有抗病毒活性的核酸衍生物及其生理上可接受的盐其中B代表核酸碱衍生物；A文档编号C07D239/54GK1059524SQ91105789公开日1992年3月18日 申请日期1991年7月24日 优先权日1990年7月24日发明者市川裕一郎, 赤羽宏, 菅原由佳, 盐沢明, 松原谦一, 长幡武光, 星野洪郎, 关淳一 申请人:日本化药株式会社