4-硒取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物及其合成方法

专利名称：4-硒取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物及其合成方法技术领域：本发明属具有抗肿瘤活性的4-硒取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物及其合成方法。鬼臼毒素(1)是一种从植物中提得的具有抗肿瘤活性的成份。通过对它的结构修饰已经发现了两种该类抗肿瘤药物，如依托泊甙(VP-16)(2)和(VM-26)(3)。最近几年进一步对鬼臼毒素的结构修饰，又不断发现有活性高于依托泊甙的新化合物，我们在合成了4位分别由氧、氮、硫取代的鬼臼毒素衍生物的基础上又合成了4位硒取代的4′-去甲表鬼臼毒素的新化合物，该类化合物用下式Ⅰ表示 式Ⅰ中R可以是 (其中R1和R2分别可以是氢或C1-C6的直链或支链烷基)或为上述结构式表示的-podo基团。此类化合物具有抗肿瘤活性，其中有部份化合物的体外抗L1210白血病的活性超过依托泊甙。4-硒取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成是通过下列步骤实施的(见Scheme 1)4-溴-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(4)经与水作用生成4′-去甲表鬼臼毒素(5)，(5)和硒化氢于0-30℃在三氟化硼、乙醚存在下得到(6)。(4)与硒脲作用生成关键中间体(7)。(7)在三乙胺作用下与二乙氧基磷酰腈酯反应生成4-(二乙氧基磷酰硒基)-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(8)。另外，(7)还可以在三乙胺作用下与活泼的卤代烷反应生成相应的硒醚(9)～(12)。这种生成磷硒酯和硒醚的反应均未见报道。4位硒取代的4′-去甲表鬼臼毒素进行了体外抗肿瘤作用筛选。L1210白血病细胞及KB细胞抑制试验(如表1)显示，化合物(6)、(7)、(8)、(9)的抑制KB细胞活性均超过依托泊甙。(6)、(7)、(9)的抑制L1210白血病细胞活性和依托泊甙相当，化合物(8)的抑制L1210白血病细胞尤为显著。R1＝Et R2＝H 9R1＝H R2＝H 10R1＝H R2＝CH311R1＝H R2＝CH2CH312实施例1.4-连二硒-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(6)4′-去甲表鬼臼毒素0.15g悬浮于二氯甲烷15ml中，冷却到0-30℃，在通干燥的H2Se同时，滴加BF3.Et2O0.5ml，继续通H2Se直至反应完全。加入吡啶0.5ml，并搅拌10分钟，加入水10ml，萃取分离后，有机层再用5%盐酸，碳酸氢钠溶液，水洗，有机层经无水硫酸钠干燥后蒸得淡黄色固体0.11g，收率63.4%，物理常数见表2。实施例2.4′-去甲表鬼臼毒素-4-假硒脲盐(7)(4)1g(0.22mmol)硒脲0.27g(0.24mmol)悬浮于氯仿20ml和丙酮40ml中，-10～60℃间搅拌1小时，冷却后收集所析出的固体，并用少量乙醇洗涤，得类白色固体0.8g，收率63.5%，物理常数见表2。IR(KBr，cm-1)3000×3500(br，OH，NH)，1770(γ-内酯)，1650(C＝N)，1610，1520，1480，1420(芳环C＝C)′H-NMR(DMSO-d6)9.30(S，4H，NH，NH2.HBr)，7.30(S，1H，H-5)，6.49(S，1H，H-8)，6.20(S，2H，H-2′，6′)，6.0(S，2H，OCH2O)，5.75(d，J＝4HZ，1H，H-4)实施例3.4(二氧基磷酰硒基)-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(8)(7)0.1g(0.17mmol)、二乙氧基磷酰腈酯0.064ml悬浮于DMF1ml中，用N2保护，冰水冷却下滴加DMF(0.5ml)，三乙胺0.1ml的混合液，移去冰浴，室温搅拌2小时。加乙酸乙酯20ml，苯10ml，分别用5%盐酸，稀碳酸氢钠溶液，水洗。有机层经无水硫酸钠干燥后，蒸干，用甲醇重结晶，得0.1g白色固体。产率97.5%。物理常数见表2。IR(KBr，cm-1)3400，1770，1620，1520，1480，1420′H-NMR(200MHZ，CDCL3)7.5(S，1H，OH)，7.05(S，1H，H-5)，6.5(S，1H，H-8)，6.3(S，1H，H-2′，6′)，6.0(d，2H，OCH2O)，5.3(d，J＝4HZ，1H，H-4)，4.62(d，J＝4HZ，1H，H-1)，4.2-4.6(m，6H，2H11，2CH2)，3.0-3.3(m，2H，H-2，H-3)，1.5(t，6H，2×CH3)实施例4(9)～(12)的制备通法将等摩尔的(7)及相应的卤代烷悬浮在少量的DMF中，N2保护，滴入等摩尔的三乙胺。室温搅拌至原料点消失。加乙酸乙酯、苯适量，并用稀盐酸，水洗。有机层经无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，残存固体用甲醇/乙醚重结晶。各化合物常数见表2。4-(乙氧羰酰甲硒基)-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(11)IR(KBr，cm-1)3400，1770，1700，1620，1480，1420′H-NMR(90MHZ，CDCL3)7.05(S，1H，H-5)，6.5(S，1H，H-8)，6.30(S，1H，H-2′，6′)，6.0(d，2H，OCH2O)，5.0(d，J＝4HZ，1H，H-4)，4.60(d，J＝4HZ，1H，H-1)，4.2-4.4(m，4H，2H11，CH2)，3.0-3.3(m，2H，H-2，H-3)，1.5(t，3H，CH3)权利要求1.具有抗肿瘤活性的如式(Ⅰ)表示的4-硒取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物式中R可以是(其中R1和R2分别可以是氢或C1-C6的直链或支链烷基)或为上述结构式表示的-podo基团。2.一种如权利要求1所述的4-硒取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物Ⅰ的合成方法，该方法包括下列步骤将4-溴-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(4)经与水作用生成4′-去甲表鬼臼毒素(5)，(5)和硒化氢于0-30℃，在三氟化硼、乙醚存在下得到(6);(4)与硒脲作用生成关键中间体(7)，(7)在三乙胺作用下与二乙氧基磷酰腈酯反应生成4-(二乙氧基磷酰硒基)-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(8);另外，(7)还可以在三乙胺作用下与活泼的卤代烷反应，生成相应的硒醚(9)～(12)。(见反应式1)反应式1R1＝H R2＝H 10R1＝H R2＝CH311R1＝H R2＝CH2CH31全文摘要本发明属具有抗肿瘤活性的4-硒取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物及其合成方法。4-溴-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素和硒脲反应生成4′-去甲表鬼臼毒素-4-假硒脲盐，该中间体在三乙胺作用下与二乙氧基磷酰腈酯反应生成4-(二乙氧基磷酰硒基)-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素，此外，还可与卤代烷反应生成相应的硒醚。文档编号C07D493/04GK1066850SQ9110739公开日1992年12月9日 申请日期1991年5月17日 优先权日1991年5月17日发明者王志光, 马维勇, 张椿年 申请人:国家医药管理局上海医药工业研究院