制备含有喹啉盐的药物组合物的方法

专利名称：制备含有喹啉盐的药物组合物的方法技术领域：本发明涉及某些喹啉化合物的盐类、含有它们的药物组合物以及它们在治疗上作为胃酸分泌抑制剂的应用。现有技术中已知喹啉化合物具有胃酸分泌抑制剂的活性，例如，EP-330485-A公开了一系列4-氨基-3-酰基喹啉衍生物，其中喹啉的8-位上被诸如羟烷基和羟基烷氧基基团所取代。已经发现EP-330485-A的化合物在水中的溶解速率很差，结果可能会表现为在体内很差的生物利用率并因此可能会表现为很低和很差的治疗活性再现水平。现在发现，将这些化合物制成特定类别的盐类可以解决溶解作用差的问题。而且，在选择治疗中使用的化合物时，除了考虑到物理性能，如很好的溶解作用(因此有很好的生物利用率)以外，重要的是要考虑一些或者是原则的东西，例如，要求所选化合物本身具有的效力和作用的时间必须达到理想的水平。已发现当把EP-330485-A的一种具体化合物生成本文所述盐的形式时，它除了具有理想的物理性能，如高溶解速率以外，其作用效力和作用时间也达到理想水平，这些构成了本发明的技术主题。因此，本发明的首要方面是提供了盐类形式的结构式(Ⅰ)的化合物 其特征是该盐是由所述结构式(Ⅰ)化合物与强酸反应所生成的。这里所用术语强酸是指PKa小于4.0左右的酸。对本专业技术人员来说，这些酸的性质是显而易见的，它们包括例如无机酸，如盐酸，以及磺酸，如烷基磺酸，特别是甲磺酸。本发明特别优选的盐是与盐酸或甲磺酸反应生成的盐，即是，3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羟基乙氧基)喹啉盐酸化物，以及3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羟基乙氧基)喹啉甲磺酸盐。本发明的盐类，特别是上面提到的盐酸盐和甲磺酸盐与EP-330485-A中公开的结构式(Ⅰ)的游离碱化合物相比显示出特别快的固有溶解速率。因此，由于游离碱的溶解速率低，可预计其在体内的再现性生物利用率也差(所以只有不好的治疗效果)，但预计本发明的盐能显示出好得多的一致性的生物利用率(因为它们的溶解速率好得多)，并且证明对于患者给药的每给定剂量更为有效以及更为可靠。本文所述盐类可用于治疗哺乳动物的胃肠疾病，特别是治疗人体的胃肠疾病。这些疾病包括，例如，胃和十二指肠溃疡、吸入性肺炎以及Zollinger-Ellison综合症。另外，这些盐类可以用于治疗要求有抗分泌作用的其它失调症，如用于有慢性和过量酒精消耗史的患者，以及用于有胃食管反流症(GERD)的患者。在治疗应用中，这些盐类可以含盐和药学上可接受载体的标准药物组合物给药。因此，另一方面，本发明还提供了药物组合物，该药物组合物含有与药学上可接受的载体相结合的上述盐。适当的药物组合物如EP-330485-A所述。对成年患者适当的每日剂量标准可以是，例如口服剂量为1至1000mg之间，优选1至500mg之间，或静脉内、皮下或肌内给药剂量为0.1至100mg之间，优选0.1至25mg之间上述盐类，上述盐类给药为每天单位剂量1至4次。此外，这些盐可与其它活性成分一起给药，这些活性成分例如制酸药(如碳酸镁或氢氧化镁，以及氢氧化铝)、非类固醇抗感染药、类固醇或亚硝酸盐清洗剂或其它治疗胃溃疡的药物(如前列腺素或H2-拮抗剂，如西咪替丁)。实施例13-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基-8-(2-羟基乙氧基)喹啉可用EP-330485-A中所述方法制备。3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羟基乙氧基)喹啉盐酸化物的制备室温下将3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羟基乙氧基)喹啉(10g)悬浮于甲醇(100ml)中，缓慢加入浓盐酸得到澄清溶液，然后蒸出溶剂。而后将残余物二次溶于2-丙醇并重复蒸出，然后用2-丙醇/乙醚重结晶得到所需盐(9.7g)，m.p.214-215℃。C22H24N2O3·HCl·0.2H2O实测值C65.50，H6.21，N6.88计算值C65.32，H6.33，N6.93实施例23-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羟基乙氧基)喹啉甲磺酸盐的制备将3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羟基乙氧基)喹啉(60g)悬浮于乙酸乙酯(400ml)中，加热至50℃，在剧烈搅拌下加入甲磺酸(16.3g)。冷却结晶出所需盐，将其滤出并用乙酸乙酯洗涤，产率50.1g，m.p.83-85℃。C22H24N2O3·CH4O3S·H2O实测值C57.78，H6.28，N5.84计算值C57.73，H6.32，N5.85。权利要求1.制备结构式(Ⅰ)化合物与强酸的盐的方法，其中包括使结构式(Ⅰ)的化合物与强酸反应。2.按照权利要求1的方法，其中的强酸是盐酸。3.按照权利要求1的方法，其中的强酸是甲磺酸。4.按照权利要求1的方法，其中所制备的盐是3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羟基乙氧基)喹啉盐酸化物。5.按照权利要求1的方法，其中所制备的盐是3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羟基乙氧基)喹啉甲磺酸盐。6.制备药物组合物的方法，其中包括使强酸和权利要求1中所述的结构式(Ⅰ)化合物反应生成的盐与其药学上可接受的载体结合。7.按照权利要求6的方法，其中的盐是3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羟基乙氧基)喹啉盐酸化物。全文摘要取代喹啉化合物的盐及其作为胃酸分泌抑制剂的应用。文档编号C07DGK1064268SQ92101029公开日1992年9月9日 申请日期1992年1月28日 优先权日1991年1月29日发明者R·J·艾夫, C·A·利奇 申请人:史密丝克莱恩比彻姆相互信用有限公司