苯氧基烷基羧酸衍生物及其制备方法

专利名称：苯氧基烷基羧酸衍生物及其制备方法技术领域：本发明涉及新的苯氧基烷基羧酸衍生物，它们具有强大的和选择性的白三烯拮抗作用，可用于预防和治疗过敏反应性疾病如哮喘，本发明还涉及这些衍生物的制备方法。花生四烯酸经5-脂氧合酶途径的代谢产物白三烯类(白三烯C4、D4、E4)是SRS-A(过敏反应的慢反应物质)的组成成分，被认为是突发型过敏反应性疾病如支气管哮喘等的主要病原物质。因此，白三烯拮抗剂可望成为有用的抗过敏反应剂。本发明的发明者原先发现一部分苯氧基烷基羧酸衍生物是白三烯拮抗剂(日本公开公报平2-1459，相应于欧洲专利Ep 0332109和美国专利US4，985，585)，而现在又令人满意地创造性地制备了具有体内活性的化合物。由于对白三烯拮抗剂的勤奋研究，本发明的发明者发现，以如下通式(1)表示的苯氧基烷基羧酸衍生物具有强选择性的白三烯拮抗作用，从而完成了本发明。 其中，R1表示氢原子、甲基或乙基。根据本发明，可通过下述途径制备通式(1)的化合物。1.使通式(2)的化合物和通式(3)的化合物进行反应可制备下述通式(1a)的化合物 其中Y表示卤原子。反应最好在如丙酮、甲基乙基酮、二乙酮或二甲基甲酰胺等有机溶剂中，在室温至溶剂回流温度的反应温度下进行。而且，在有无机碱如碳酸钾或碳酸钠等的存在下并进而添加碘化钾也是合适的。通式(1a)的化合物可用常规的方法转化为相应的羧酸化合物。2.使通式(4)的化合物与通式(5)的化合物反应可制得以通式(1)表示的化合物，如果需要，可再将其水解。 其中Y表示卤原子，R1表示氢原子、甲基或乙基。 反应按方法(1)进行，最好在如丙酮、甲基乙基酮、二乙酮或二甲基甲酰胺等有机溶剂中，在室温至溶剂回流温度的反应温度下进行。而且，在有无机碱如碳酸钾或碳酸钠等的存在下并进而添加碘化钾也是合适的。3.使通式(6)的化合物与氢气进行催化加氢反应或与还原剂反应，可制备以通式(7)表示的化合物。 其中R表示氢原子或卤代丙基，R1表示氢原子、甲基或乙基。 其中R和R1如上所述。用氢进行催化加氢较好地是在常压或加压下，在甲醇、乙醇、四氢呋喃或二甲基甲酰胺等中，0℃至溶剂回流温度的反应温度下进行。所用催化剂以多相催化的或均相催化的钯、镍、铑、钌等为佳，进而使用不对称催化剂也佳。在用还原剂反应的情况下，最好在用冰冷却至溶剂回流温度下，在甲醇、乙醇、四氢呋喃或二甲基甲酰胺等中，与还原剂如硼氢化钠或氢化锂铝等进行反应。在通式(7)中R1表示甲基或乙基时，可用常规的方法将其转化为相应的羧酸。此外，以通式(1)表示的化合物在1位1-羟乙基上有一个不对称碳原子，因此在此不对称碳的基础上有两种光学异构体，而各异构体或其混合物均包括在本发明中。这两种光学异构体可作光学分拆，例如，通过诸如(S)-(-)1-(1-萘基)乙胺碱和相应的羧酸化合物形成非对映体盐，或用光学活性柱分离来进行分拆。这种光学分拆在通式(1)的化合物和通式(7)的化合物中都是可能的。如果需要，以通式(1)表示的化合物可以以常规的方法转化为它的盐。作为其盐，可例举的是钠、钾、钙或铝盐等。下面，用具体实施例阐明本发明，但本发明决不受这些实施例的任何限制。实施例14-〔3-〔3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫代)丙氧基〕-6-(1-羟乙基)-2-丙基苯氧基〕丁酸(ⅰ)在搅拌下，将8.7g 4-〔3-羟基-6-〔1-羟乙基)-2-丙基苯氧基)乳酸乙酯、10.21g〔4-(3-溴丙基硫代)-2-羟基-3-丙基苯基〕乙基酮、7.79g碳酸钾和70ml丙酮进行加热回流。9小时后向反应混合物中加入2.79g〔4-(3-溴丙基硫代)-2-羟基-3-丙基苯基〕乙基酮，分别在9小时、11小时和16小时后加入3.87g碳酸钾。然后;将该混合物在加热和搅拌下共回流18小时以后，滤去无机物，减压蒸去滤液中的溶剂。残渣经中压硅胶柱层析提纯(以苯∶乙酸乙酯＝9∶1展层)，得到13.6g粗制的4-〔3-〔3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫代)丙氧基〕-6-(1-羟乙基)-2-丙基苯氧基〕丁酸乙酯，为一油状产物(86.5%)。(ⅱ)向6.60g 4-〔3-〔3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫代)丙氧基〕-6-(1-羟乙基)-2-丙基苯氧基〕丁酸乙酯的10ml乙醇溶液中加入1.41g氢氧化钠在10ml水中的溶液。在室温下搅拌5分钟后，加入冰水使混合物冷却，并用乙醚洗涤。水层用盐酸酸化，并用乙酸乙酯提取。有机层用水洗，经硫酸钠干燥并浓缩。残渣经中压硅胶柱层析提纯(用二氯甲烷∶乙醇＝100∶3正相洗脱，然后用甲醇 水＝19∶1反相洗脱)后，在甲醇-水中重结晶，得1.98g无色结晶目的产物(31.6%)。熔点85-86℃元素分析(%)(按C29H40O7S计)C H计算值65.39 7.57观察值65.20 7.634-〔3-羟基-6-(1-羟乙基)-2-丙基苯氧基〕丁酸乙酯将16.4g 4-(6-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)乳酸乙酯溶入90ml乙醇中，加1.2g5%钯炭，然后在大气压下和水冷却下用氢气使混合物发生催化加氢反应。反应完成后，滤去催化剂，将滤液浓缩。残渣经中压硅胶柱层析(以苯∶乙酸乙酯＝7∶3展层，得14.0g淡黄色油状目的产物(84.8%)。H-NMR(CDCl3)δ0.98 (3H，t，J＝7Hz)，1.28 (3H，t，J＝7Hz)，1.48 (3H，d，J＝6Hz)，1.58 (2H，m)，2.14 (2H，m)，2.4-2.6 (5H，m)，3.8-3.9 (2H，m)，4.17 (2H，q)-5.1 (1H，m)，5.65 (1H，s)，6.56 (1H，d，J＝9Hz)，7.11 (1H，d，J＝9Hz).实施例34-〔3-(3-氯丙氧基)-6-(1-羟乙基)-2-丙基苯氧基〕丁酸乙酯在冰冷却下，向15.0g 4-〔6-乙酰基-3-(3-氯丙氧基)-2-丙基苯氧基〕丁酸乙酯的195ml甲醇溶液中少量分次加入2.9g硼氢化钠，将此混合物在同样温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入100ml水，减压蒸去溶剂，然后在冰冷却下用2N盐酸酸化混合物，接着用乙酸乙酯提取。有机层减压蒸干，得14.6g目的产物，为淡黄色油状物(96.8%)。NMR(CDCl3)δ0.96 (3H，t，J＝7Hz)，1.27 (3H，t，J＝7Hz)，1.40-1.80 (2H，m)，1.47 (3H，d，J＝6.6Hz)，2.00-2.40 (4H，m)，2.40-2.70 (5H，m)，3.70-4.00 (4H，m)，4.00-4.30 (4H，m)，5.10 (1H，q，J＝6.6Hz)，6.70 (1H，d，J＝8.4Hz)，7.20 (1H，d，J＝8.8Hz)，实施例44-〔3-(3-氯丙氧基)-6-(1-羟乙基)-3-丙基苯氧基〕丁酸在冰冷却下，向14.6g 4-〔3-(3-氯丙氧基)-6-(1-羟乙基)-2-丙基苯氧基〕丁酸乙酯的85ml乙醇溶液中滴加入1.67g氢氧化钠的33.3ml水溶液。按原状搅拌1小时后，使其在室温下反应4小时，将250mg氢氧化钠的5ml水溶液在间隔1小时的时间内分两次补加到反应混合物中，使反应继续进行。在冰冷却下加入1N盐酸酸化反应混合物后，减压蒸去溶剂，将反应混合物用5%氢氧化钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯洗涤。水层用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得12.9g目的产物，为淡黄色油状物(得率95.1%)。NMR(CDCl3)δ0.95 (3H，t，J＝7.3Hz)，1.38-1.80 (2H，m)，1.47 (3H，d，J＝6.6Hz)，2.00-2.40 (4H，m)，2.40-2.75 (4H，m)，3.62-3.94 (4H，m)，4.08 (2H，t，J＝5.7Hz)，5.12 (1H，q，J＝6.6Hz)，6.66 (1H，d，J＝8.8Hz)，7.22 (1H，d，J＝8.8Hz)，实施例5(+)-4-〔3-(3-氯丙氧基)-6-(1-羟乙基)-2-丙基苯氧基〕丁酸和(-)-4-〔3-(3-氯丙氧基)-6-(1-羟乙基)-2-丙基苯氧基〕丁酸向5.0g 4-〔3-(3-氯丙氧基)-6-(1-羟乙基)-2-丙基苯氧基〕丁酸的7ml乙酸乙酯溶液中加入2.15ml(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺，使放置过夜。滤集沉淀物，在用冷乙酸乙酯洗涤后，干燥，得1.07g粗制盐。将此粗制盐在乙酸乙酯中重结晶三次，得68.0mg(+)-4-〔3-(3-氯丙氧基)-6-(1-羟乙基)-2-丙基苯氧基〕丁酸的(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺盐(熔点124.0-125.0℃，〔α〕20D+4.1°(C＝1.05，乙醇)〕。在冰冷却下用1N盐酸酸化此盐，并用乙酸乙酯提取。在用水和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸去溶剂，得42.6mg(+)-4-〔3-(3-氯丙氧基)-6-(1-羟乙基)-2-丙基苯氧基〕丁酸，为淡黄色油状物〔α〕20D+19.0°(C＝0.852，乙醇)。从粗制品盐分出的滤液在冰冷却下用1N盐酸酸化，并以乙酸乙酯提取。有机层在用水和饱和氯化钠水溶液洗涤后，经干燥，蒸去溶剂，得4.45g残渣，然后将此残渣溶于7ml乙酸乙酯，加入1.92ml(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺，使其放置过夜。滤集沉淀。在用冷乙酸乙酯洗涤后进行干燥，得1.53g粗制盐。将此粗制盐用乙酸乙酯重结晶三次，得141.4mg(-)-4-〔3-(3-氯丙氧基)-6-(1-羟乙基)-2-丙基苯氧基〕乳酸的(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐的无色针状结晶(熔点123.0-124.5℃〔α〕20D-4.1°(C＝1.084，乙醇))。在冰冷却下，将此盐用1N盐酸酸化。然后用乙酸乙酯提取。有机层在用水和饱和氯化钠水溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得55.9mg(-)-4-〔3-(3-氯丙氧基)-6-(1-羟乙基)-2-丙基苯氧基〕丁酸，为淡黄色油状物。〔α〕20D-19.1°(C＝1.034，乙醇)。实施例6(-)-4-〔3-(3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫代)丙氧基)-6-(1-羟乙基)-2-丙基苯氧基〕丁酸将55.9mg(-)-4-〔3-(3-氯丙氧基)-6-(1-羟乙基)-2-丙基苯氧基〕丁酸、39.3mg(2-羟基-4-巯基-3-丙基苯基)乙酮、51.7mg碳酸钾和1ml二甲基甲酰胺的混合溶液在室温下搅拌6小时。将反应混合物倾入冰水，用1N盐酸酸化，乙酸乙酯提取。有机层在用水和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，令减压蒸去溶剂，得到残渣，再经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)提纯，进而经制备型薄层层析(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)提纯，得29.8mg黄色油状物，为标题化合物(35.9%)。〔α〕20D-13.8°(C＝2.98，乙醇)NMR(CDCl3)δ0.84-1.17 (6H，m)，1.37-1.75 (4H，m)，1.49 (3H，d，J＝6.6Hz)，2.09-2.36 (4H，m)，2.40-2.78 (6H，m)，2.58 (3H，s)，3.19 (2H，t，J＝7.5Hz)，3.74-4.13 (6H，m)，5.12 (1H，q，J＝6.2Hz)，6.64 (1H，d，J＝8.8Hz)，6.76 (1H，d，J＝8.4Hz)，7.23 (1H，d，J＝8.4Hz)，7.50 (1H，d，J＝8.4Hz)，12.73 (1H，s).实施例7(+)-4-〔3-(3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫代)丙氧基)-6-(1-羟乙基)-2-丙基苯氧基〕丁酸将42.6mg(+)-4-〔3-(3-氯丙氧基)-6-(1-羟乙基)-2-丙基苯氧基〕丁酸、30.0mg(2-羟基-4-巯基-3-丙基苯基)乙酮、39，4mg碳酸钾和1ml二甲基甲酰胺的混合溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物倾入冰水，用1N盐酸酸化，乙酸乙酯提取。有机层在用水和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，令减压蒸去溶剂，得到残渣。残渣经硅胶柱层析(二氯甲烷∶乙醇＝20∶1)提纯，进而经制备型薄层层析(二氯甲烷∶乙醇＝1.5∶1)提纯，得16.1mg黄色油状物，为标题化合物(得率25.4%)，〔α〕20D+13.3°(C＝1.56，乙醇)。NMR(CDCl3)δ0.84-1.17 (6H，m)，1.37-1.75 (4H，m)，1.48 (3H，d，J＝6.6Hz)，2.09-2.36 (4H，m)，2.40-2.78 (6H，m)，2.58 (3H，s)，3.19 (2H，t，J＝7.5Hz)，3.56 (2H，brs)，3.81-4.07 (4H，m)，5.12 (1H，q，J＝6.6Hz)，6.64 (1H，d，J＝8.8Hz)，6.76 (1H，d，J＝8.8Hz)，7.23 (1H，d，J＝8.4Hz)，7.50 (1H，d，J＝8.4Hz)，12.74 (1H，S).实施例1对白三烯D4引起豚鼠支气收缩的效果体重约450g的雄性Hartly豚鼠，用戊巴比妥钠麻醉(30mg/kg，i.p.)，按改良的Konzett-R ssler法测量气管内压(J.Harvey，etal.，J.Pharmacol.Method，9，147-155，1983)。向左颈外静脉注射白三烯D4(3μg/kg)引起支气管收缩。静脉注射消炎痛和心得安对动物进行预处理。在注射白三烯D4前3分钟，将实施例1的化合物以钠盐溶液的形式用静脉注射给药。结果见表1。本发明化合物在离体豚鼠气管上对白三烯D4显示强大的拮抗作用。而且，静脉注射的该化合物甚至在低剂量水平上也能抑制白三烯D4引起的支气管收缩。这些结果表明，以通式(1)表示的本发明化合物在治疗白三烯类引起的疾病上是有用的，这些疾病有诸如支气管哮喘，眼、鼻和胃肠道过敏反应，特应性皮炎，循环系过敏反应等等。权利要求1.苯氧基烷基羧酸衍生物或其碱金属的盐，其特征在于，以通式(1)表示其中R1表示氢原子、甲基或乙基。2.制备通式(1)中R1为氢原子的化合物的方法，其特征在于使通式(2)代表的化合物其中R2表示甲基或乙基，与通式(3)代表的化合物其中Y为卤原子，进行反应，生成通式为(1a)的化合物(1a)其中R2表示甲基或乙基，然后将其水解。3.制备通式(1)的化合物的方法其特征在于使通式(4)代表的化合物其中Y表示卤原子，R1表示氢原子、甲基或乙基，与通式(5)代表的化合物进行反应，如果需要，再使其水解。4.制备通式(7)代表的化合物的方法其中R表示氢原子或卤代丙基，R1表示氢原子、甲基或乙基，其特征在于使通式(6)代表的化合物其中R1表示氢原子、甲基或乙基，进行加氢反应。5.一种抗过敏反应剂，其特征在于含至少一种以通式(1)表示的苯氧基烷基羧酸衍生物其中R1表示氢原子、甲基或乙基，或它们的碱金属盐为活性成分。全文摘要具有强的选择性白三烯拮抗作用，可用于预防和治疗过敏反应性疾病如哮喘的以通式(1)表示的苯氧基烷基羧酸衍生物及其制备方法。文档编号C07C323/22GK1063487SQ9210032公开日1992年8月12日 申请日期1992年1月16日 优先权日1991年1月18日发明者大桥光雄, 田中淑夫, 石川哲久, 岸哲也 申请人:杏林制药株式会社