5－羟基苯并〔b〕噻吩－3－羧酸衍生物的制备方法

专利名称：5－羟基苯并〔b〕噻吩－3－羧酸衍生物的制备方法本申请是基于申请日为1999年3月30日的申请号为99804788.0的分案申请上述化合物的制备方法例如以下反应式所示的制备方法(PCT/JP97/04527(WO98/25919))。 由于化合物A具有广泛的临床用途，因此确立作为原料物质之一的化合物(I)适于工业化、安全、有效的制备方法是必不可少的。但是，制备象化合物(I)那样在5位上具有羟基的苯并噻吩羧酸衍生物是很困难的，以前的方法均要求很多复杂的步骤，效率低而且收率低，不适于工业化生产。例如，已知将5-乙酰氧基苯并〔b〕噻吩溴化，再将得到的3-溴-5-乙酰氧基苯并〔b〕噻吩的5-乙酰氧基用苯甲基保护起来，得到3-溴-5-苯甲氧基苯并〔b〕噻吩，用镁进行金属化后，通入二氧化碳气体，除去苯甲基的方法(J.Chem.Soc.(C).1967，1899-1905)以及5-溴苯并〔b〕噻吩进行弗里德尔·克拉夫茨反应，得到3-乙酰基-5-溴苯并〔b〕噻吩，接着用次氯酸钠氧化，得到5-溴代苯并〔b〕噻吩-3-羧酸(日本化学杂志86卷，10号，1067-1072(1965)，J.Chem.Soc.(C).1967，2084-2089)，以此为原料，衍生得到5-羟基苯并〔b〕噻吩-3-羧酸或5-乙酰氧基苯并〔b〕噻吩-3-羧酸的方法。但是，在任何一种方法中，原料5-羟基苯并〔b〕噻吩或5-溴代苯并〔b〕噻吩在市场上均没有销售，必须由适当的试剂合成(例如J.Am.Chem.Soc.571611(1935)，J.HeterocyclicChem.，25，1271(1988))，合成步骤变得长而且复杂。本发明解决了上述现有方法中存在的问题，提供一种化合物(I)的适于工业生产、有效、安全的制备方法。也就是说，本发明提供式(I)所示化合物或其反应活性衍生物的制备方法，其特征在于在4-巯基苯酚中引入炔丙基并进行羟基的保护反应，得到式(II)表示的化合物，将化合物(II)氧化，得到式(III)表示的化合物，对化合物(III)进行热转换反应，得到式(IV)表示的化合物，然后将化合物(IV)的羟甲基阶段性氧化，根据需要脱掉保护基团。 (式中，R1表示羟基的保护基) (式中，R1与上述定义相同) (式中R1与上述定义相同) (式中R表示氢或羟基保护基)另外，本发明还提供式(I)所示化合物或其反应活性衍生物的方法，其特征在于对5-羟基苯并〔b〕噻吩进行保护反应，得到式(VII)表示的化合物，在弗里德尔-克拉夫茨反应的条件下，使化合物(VII)与乙酰卤进行反应，得到式(VIII)表示的化合物，将该化合物(VIII)的乙酰基氧化，根据需要脱掉保护基。 (式中R2表示羟基的保护基) (式中R2表示羟基的保护基) (式中R表示氢或羟基的保护基)另外，本发明还提供使用式(I)表示的化合物，制备上述通式(VI)表示的5-羟基苯并〔b〕噻吩-3-羧酸衍生物的方法。也就是说，本发明提供式(VI)表示的化合物或其可药用盐或它们的水合物的制备方法，其特征在于使式(I)表示的化合物或其反应活性衍生物(1)与式(V)表示的化合物反应， (式中X表示氢或烷基)或者，(2)与式(V’)表示的化合物或其盐反应，接着氧化，在维悌希反应的条件下，与内鎓盐(ylide)反应， (3)根据需要脱掉保护基。 (式中R和X与上述定义相同，双键表示E构型或Z构型)。发明的最佳实施方式本说明书中所使用的词语定义如下所示。“羟基的保护基”如烷基、烷氧基烷基、酰基、芳烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基取代甲硅烷基、烷氧基羰基、芳基氧羰基、芳烷氧基羰基或四氢吡喃基。“烷基”是指C1～C20的直链或支链烷基，具体如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基和二十烷基等，优选C1～C6烷基。“烷氧基”是指C1～C6的直链或支链烷氧基，具体如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、新己氧基、异己氧基、仲己氧基、叔己氧基等，优选C1～C3烷氧基。“烷氧基烷基”是烷氧基取代烷基的物质，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基等。“酰基”是指来源于脂肪族羧酸或芳香族羧酸的C1～C11的酰基，来源于脂肪族羧酸的酰基如乙酰基、氯代乙酰基、三氯代乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等，由芳香族羧酸得到的酰基如苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对溴代苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘甲酰基等。“芳基”如苯基、萘基或多环芳香烃基等。另外，芳基也可以被下述取代基取代。取代基如烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或叔戊基)、低级烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、羟基、羧基、氰基、磺酰基、氨基、低级烷基氨基(例如甲氨基、二甲氨基、乙基甲基氨基或二乙氨基)等。取代基可以在所有可能的位置上取代1个或1个以上。作为芳基，具体如2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、4-戊基苯基、4-羧基苯基、4-乙酰基苯基、4-(N，N-二甲氨基)苯基、4-硝基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、4-氯代苯基或4-碘代苯基等。以下说明的“芳烷基”、“芳基磺酰基”、“芳基氧羰基”、或“芳烷基氧羰基”的芳基上也可以具有与上述同样的取代基。“芳烷基”是芳基取代烷基得到的物质，如苯甲基、4-甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、萘甲基或苯乙基等。“烷基磺酰基”是烷基取代磺酰基得到的物质，如甲磺酰基、乙磺酰基等。“芳基磺酰基”是芳基取代磺酰基得到的物质，如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等。“烷基取代甲硅烷基”是指单、二或三烷基取代甲硅烷基，如甲基甲硅烷基、二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。“烷氧基羰基”如甲氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。“芳基氧羰基”如苯氧基羰基等。“芳烷基氧羰基”如苯甲氧基羰基等。上述各式中，作为R1、R2和R所示的羟基保护基，优选上述所有基团，其中更优选芳基磺酰基，特别优选苯磺酰基。作为通式(VI)的化合物的盐，如碱金属盐(例如锂盐、钠盐或钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐等)、铵盐、与有机碱形成的盐(例如与氨基丁三醇、三甲胺、三乙胺、2-氨基丁烷、叔丁胺、二异丙基乙胺、正丁基甲胺、正丁基二甲胺、三正丁基胺、环己基胺、二环己基胺、N-异丙基环己基胺、糠基胺、苯甲胺、甲基苯甲胺、二苯甲胺、N，N-二甲基苯甲胺、2-氯代苯甲胺、4-甲氧基苯甲胺、1-萘甲基胺、二苯基苯甲胺、三苯基胺、1-萘基胺、1-氨基蒽、2-氨基蒽、脱氢松香胺、N-甲基吗啉或吡啶)形成的盐、或氨基酸盐(例如赖氨酸或精氨酸盐)。作为式(V’)的氨基醇的盐，如与有机酸(例如苯甲酸等)、无机酸(例如盐酸、硫酸等)形成的盐。本发明涉及的最终化合物用上述通式(VI)表示，亚烯基支链(5-亚庚烯链)的双键可以是E构型或Z构型中的任意一种。以下详细说明本发明的方法。另外，在有阻碍反应的取代基存在时，适当进行保护，只要在合适的步骤中脱掉保护基即可。这种保护和脱保护的方法，可以用本技术领域公知的方法进行。方法I (式中R和R1与上述定义相同)(步骤1)本步骤是在4-巯基苯酚(1)的巯基上引入炔丙基，保护羟基的步骤。炔丙基的引入可使用卤代炔丙基，例如炔丙基溴、炔丙基氯等，在碱性物质的存在下进行。碱性物质可使用例如碳酸钾、碳酸钠等无机碱，三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等有机碱，在丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈等溶剂中，室温下进行数十分钟至数小时实现。另外，当碱使用氢氧化钾、氢氧化钠等强碱时，也可以在甲苯-水、二甲苯-水等2相系溶剂中实现。羟基的保护基可以使用常规的羟基保护基，按照常规方法进行。本发明中使用的保护基优选下述物质在下述的步骤2、步骤4和化合物(VI)的制备(方法IV)中步骤2的氧化反应及步骤3的维惕希反应中没有变化，并在步骤4中易于脱保护基，而且该离去基团容易与化合物A(式(VI)中OR为5-羟基、X为氢元素、双键为Z构型的化合物)分离、精制。这种羟基保护基如烷基、烷氧基烷基、酰基、芳烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基取代甲硅烷基、烷氧基羰基、芳基氧羰基、芳烷基氧羰基或四氢吡喃基。但是，考虑到在强碱性条件下的维惕希反应中不脱离，而在合成化合物A的步骤4中易于脱保护、而且与化合物A容易分离的条件，更优选芳基磺酰基，特别优选苯磺酰基。苯磺酰基在无水溶剂中，对碱比较稳定，脱保护处理后生成的苯磺酸可溶于水，与含有化合物A的最终产物(VI)易于分离。保护和脱保护反应可以采用本领域技术人员公知的方法进行。例如，在使用苯磺酰基时，苯磺酰化可以通过使用苯磺酰氯，与炔丙化同样进行而实现。(步骤2)本步骤涉及化合物(II)的氧化。这时的氧化方法已知采用双氧水-乙酸(J.Am，Chem.Soc.，87，1109-1114(1965)，双氧水-氯化钛(III)(Synthesis 1981，204-206)，间氯代过苯甲酸(Org.Synth.，64，157-163(1985)，偏过碘酸钠(J.Org.Chem.，27，282-284(1962)等的方法。本步骤优选下述方法使用稍过量的30％双氧水，使用含有甲酸的甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇的醇类溶剂作为溶剂。本反应在冷却条件下或室温下，进行数十分钟至数小时实现。(步骤3)本步骤涉及化合物(III)通过热转换反应转变成羟基甲基体(IV)的反应。本步骤的热转换反应，按照J.C，S.Chem.Comm.，1974，848-849中记载的方法进行。该反应中的溶剂优选二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸丙酯、3-戊酮等。通过在这些溶剂中回流数小时，生成中间体，然后向这些中间体中加入酸(对甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸等)，实现本反应。(步骤4)本步骤是将化合物(IV)氧化，生成羧酸(I)的步骤。氧化可以直接或分阶段进行，作为直接将芳香族的伯醇氧化成相应羧酸的氧化剂有铬酸类(Synthesis.1986，285-288)、高锰酸钾(J.Org.Chem.，18，806-809(1953)、氧化钌类(J.C.S.Chem.Comm.，1979，58-59)等。但是，除存在反应时间长、反应后必须对氧化剂进行无害化处理、试剂不稳定和/或操作复杂的问题外，在收率方面也存在问题。与此相对，将伯醇氧化成醛后，衍生成羧酸的分步氧化方法在收率方面是有利的。通常，由醇氧化成醛的反应是利用铬酸类氧化剂，例如琼斯试剂(J.Org.Chem.，40，1664-1665(1975))、柯林斯试剂(J.C.S.Chem.Comm.，1972 1126)、吡啶鎓·氯铬酸盐(TetrahedronLett.，2647-2650(1975))作为氧化剂进行。此外，也已知使用二氧化锰(Helv.Chim.Acta.，39，858-862(1965))和二甲基亚砜的斯旺氧化(J.Org.Chem.，43，2480-2482(1978))。但是，这些现有方法中存在下述问题。即，由于铬酸类是对人体有害的金属，使用后必须进行无害化处理。另外，使用二甲基亚砜-乙二酰氯的斯旺氧化会产生对操作者有害的一氧化碳和来源于硫的臭气，此外还必须在-50℃至-78℃的低温下进行，所以不适于大量合成。另外，在2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧(oxyl)(TEMPO)存在下，按照文献记载的方法(如J.Org.Chem.，52，2559-2562(1987))，通过使用卤素类含氧酸等氧化剂的氧化方法，解决了以前方法的缺点，几乎能够定量得到醛(IV’)。TEMPO可以使用如2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧、4-乙酰胺基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧、4-苯甲酰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧、4-氰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧等。卤素类含氧酸可以使用如次氯酸钠、次溴酸钠、亚溴酸钠、高级漂白粉等。另外，也可以用碳酸氢钠、盐酸、硫酸等无机酸将氧化剂溶液调节为pH8.5～9.5，也可以在碳酸氢钠存在下加入氧化剂溶液。在作为溶剂的乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷中，在冷却至室温的条件下反应数分钟至数十分钟实现。接着，将生成的醛(IV’)的反应液调节至酸性，向该溶液中加入亚氯酸钠和双氧水，冷却条件下，反应数十分钟至数小时转变成羧酸。另外，根据需要也可以脱掉5-羟基的保护基和/或衍生得到3-羧基的反应活性衍生物。这类反应活性衍生物是指相应的卤化物(如氯化物、溴化物、碘化物)、酸酐(如与甲酸或乙酸成的混合酸酐)、活性酯(如琥珀酰亚胺酯)等，通常包含氨基酰化中使用的酰化剂。例如形成酰卤化物时，使羧酸与亚硫酰卤(如亚硫酰氯)、卤化磷(如三氯化磷、五氯化磷)、乙二酰卤(如乙二酰氯)等按照公知的方法〔例如，新实验化学讲座14卷1787页(1978)；Synthesis852-854(1986)；新实验化学讲座22卷115页(1992)〕进行反应。方法II (式中R和R2与上述定义相同)(步骤1)本步骤是保护化合物(7)中5位羟基的步骤。本步骤的原料物质(7)是文献(J.Am.Chem.Soc.，57，1611-1616(1935)，Ann.Chem.，527，83-114(1938)，J.Am.Chem.Soc.，78，5351-5357(1956)，J.Org.Chem.，41，1118-1124(1976))中记载的已知物质。按照与方法I中步骤1记载的方法相同的方法，适当保护该化合物的羟基。例如，用苯磺酰基保护时，在无机碱碳酸钠、碳酸钾和有机碱三乙胺、三丙基胺存在下，加入到苯磺酰氯中。作为溶剂优选丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃。在室温至溶剂沸点的条件下，进行数分钟至数小时可实现本反应。另外，化合物(VII)也可以按照通常称作肖顿-鲍曼(Schotten-Baumann)反应被广泛使用的方法合成。(步骤2)本步骤是通过弗里德尔·克拉夫茨反应，在化合物(VII)的3位引入乙酰基的步骤。乙酰基的引入可以使用乙酰氯或乙酰溴，在作为催化剂的氯化铝、氯化亚铁、氯化锌、氯化锡、三氟化硼等路易斯酸存在下进行。作为溶剂可以使用二硫化碳、硝基苯或卤代烃类，如二氯甲烷、二氯乙烷等。通常，本反应在冰水浴至室温的条件下，进行数小时实现。作为副产物生成的少量2位乙酰体可以通过重结晶很容易的除去。(步骤3)本步骤是在次卤酸盐存在的条件下，将化合物(VIII)的乙酰基氧化，生成羧酸(I)或其反应活性衍生物的步骤。作为次卤酸盐优选次卤酸的碱金属或碱土金属盐，特别优选次氯酸或次溴酸的钾、钠或钙盐。在比较低的温度下，在这些盐的水溶液中进行氧化，但是为了提高被氧化物质的溶解度，也可以使用二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷作为溶剂。本反应可在室温或加热下进行数小时至数十小时实现。方法III (式中R和X与上述定义相同，双键表示E构型或Z构型)本步骤是使方法I或方法II得到的式(I)所示化合物或其反应活性衍生物与式(V)所示化合物反应，生成式(VI)所示化合物的步骤。本反应中的化合物(V)可以按照特公平6-23170号说明书中记载的方法制备。反应可以按照通常氨基酰化反应的条件进行。例如，在使用羧酸的卤化物时，可以采用通常作为肖顿-鲍曼(Schotten-Baumann)反应广泛使用的方法进行。也就是说，在碱性水溶液中，在搅拌冷却条件下，通常滴加酰卤化物，使欲酰化的胺进行反应，用碱除去产生的酸。另外，不将羧酸制成反应活性衍生物，以游离状态直接使用时，可在用于胺与羧酸缩合反应的缩合剂(例如二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、N，N’-羰基二咪唑)存在下，按照常规方法进行。方法IV (式中R和X与上述定义相同，双键表示E构型或Z构型)(步骤1)本步骤是使式(I)所示羧酸或其反应活性衍生物与式(V’)所示化合物或其盐反应，生成式(IX)所示化合物的步骤，可以与方法III同样制备。另外，式(V’)所示的一部分化合物其制备方法记载在Chem.Pharm.Bull.Vol.37，NO.6 1524-1533(1989)中。(步骤2)本步骤是将式(IX)所示化合物氧化生成式(X)所示醛类化合物的步骤。本步骤只要使用铬酸类氧化剂，如琼斯试剂、柯林斯试剂、吡啶鎓·氯铬酸盐、吡啶鎓·二铬酸盐、二甲基亚砜-乙二酰氯等作为氧化剂，在氯仿、二氯甲烷等氯代烃类、乙醚、四氢呋喃等醚类或丙酮、苯等溶剂中，在冷却或室温的条件下进行数小时即可。(步骤3)本步骤是使式(X)所示化合物和内鎓盐(ylide)(Ph3P＝CH(CH2)3COOH)反应，生成双键的步骤。生成双键的反应只要按照维惕希反应的常规方法进行即可。反应中所使用的内鎓盐(ylide)可以通过下述方法合成在碱存在的条件下，处理三苯基鏻和具有欲使之缩合的烷基的卤代烷基，例如处理由5-溴代戊酸合成的鏻盐制得。碱例如甲基亚磺酰负碳离子(dimsyl)钠、甲基亚磺酰负碳离子(dimsyl)钾、氢化钠、正丁基锂、3-丁醇钾或二异丙氨基化锂等。使用如醚、四氢呋喃、正己烷、1，2-二甲氧基乙烷或二甲基亚砜作为溶剂，在室温下用数小时完成本反应。(步骤4)本步骤是R为羟基保护基时，根据需要除去化合物(VI)的羟基保护基，进一步生成化合物(VI-1)的步骤。本步骤可以按照常规方法进行。可以使用盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡等作为催化剂。通过在作为溶剂的甲醇-水、乙醇-水、丙酮-水、乙腈-水、优选二甲基亚砜-水等中加热数十分钟至数小时完成本反应。以下，结合实施例详细说明本发明，但是它们并不能限定本发明。本实施例中的缩略语的含义如下所示。Ph苯基；Ac乙酰基；TEMPO2，2，6，6-四甲基哌啶-1-烃氧实施例1(1)步骤1 苯磺酸4-(2-丙炔-1-基硫代)苯基酯(2) 将4-巯基苯酚(1)(37.85g，300mmol)、炔丙基溴(42.82g，360mmol)溶解在乙酸乙酯(757ml)中。在冰水浴、搅拌条件下，用25分钟向该溶液中滴加三乙胺(42.5g，420mmol)。相同温度下，继续搅拌1.5小时后，再次加入三乙胺(42.5g，420mmol)，然后用20分钟滴加苯磺酰氯(63.58g，360mmol)。相同温度下搅拌1小时后，除去冰水浴，室温下搅拌30分钟，加入冰水(500ml)和2N盐酸(110ml)，分液成2层。用乙酸乙酯(200ml)萃取水层。合并有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到油状的目的产物(2)100.04g。粗收率为109％。IR(CHCl3)；3306，3071，3031，3019，3009，1585，1486，1449，1378cm-11H NMRδ(CDCl3)，300MHz；2.23(1H，t，J＝2.7Hz)，3.56(2H，d，J＝2.7Hz)，6.94 and 7.34(each 2H，each d，J＝8.7Hz)，7.51～7.56(2H，m)，7.68(1H，m)，7.82～7.85(2H，m)(2)步骤2 本磺酸4-(2-丙炔-1-基硫代)苯基苯磺酸(3) 将上述(1)得到的化合物(2)(60.8g，183mmol)溶解在甲酸(30.4ml)和甲醇(122ml)中，接着加入31％双氧水(26.29g，240mmol)。3.5小时后，加入冰水(240ml)，用乙酸乙酯(300ml)萃取2次。合并有机层，用5％碳酸钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到油状的目的产物(3)65.47g。粗收率为117％。IR(CHCl3)；3305，3066，3032，3012，1586，1486，1449，1382cm-11H NMRδ(CDCl3)，300MHz；2.34(1H，t，J＝3.9Hz)，3.58 and 3.68(each 1H，each dd，J＝3.9 and 23.7Hz)，7.18 and 7.67(each 2H，each d，J＝9.9Hz)，7.51～7.59(2H，m)，7.66(1H，m)，7.82～7.87(2H，m)(3)步骤3 5-苯磺酰氧基-3-羟甲基苯并〔b〕噻吩(4) 将上述(2)得到的化合物(3)(65.47g，183mmol)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(1.6L)中，将该溶液回流4小时后，加入水(64ml)和对甲苯磺酸1水合物(19.2g，100mmol)，再回流2小时。减压浓缩反应溶液，向得到的油状物中加入水(200ml)，用乙酸乙酯(300ml)萃取。用碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到油状的目的产物(4)60.18g。粗收率为103％。IR(CHCl3)；3609，3067，3033，3013，2935，2878，1589，1566，1449，1435，1376cm-11H NMRδ(CDCl3)，300MHz；4.78(2H，d，J＝0.9Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.4 and8.7H2)，7.26(1H，s)，7.43～7.45(2H，m)，7.50～7.55(2H，m)，7.66(1H，m)，7.73(1H，d，J＝8.7Hz)，7.83～7.86(2H，m)(4)步骤4 5-苯磺酰氧基苯并〔b〕噻吩-3-羧酸(6) 将上述(3)得到的化合物(4)(51.26g，155mmol)溶解在乙腈(1.54L)中，加入TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧250mg，0.01当量)。在保持内部温度为-1℃～8℃的同时，用15分钟滴加0.81N次氯酸钠水溶液(用水(75ml)稀释1.63N次氯酸钠水溶液(150ml)，用1N硫酸调节pH8.6后，制成全量为300ml溶液)。相同温度下搅拌25分钟后，加入1N亚硫酸钠水溶液(32ml)。接着，在冰水浴条件下，加入79％亚氯酸钠(27.48g，240mmol)和31％双氧水(23.26g，212mmol)后，除去冰水浴，搅拌2小时。用水(1.5L)稀释反应液，用1N盐酸调节至pH3，过滤收集析出的晶体，用水(200ml)、乙腈(50ml)洗涤2次，得到粗晶体32.4g。将该粗晶体(32.4g)悬浊在乙腈(224ml)中，回流15分钟后，冷却，过滤收集晶体，用乙腈(65ml)洗涤，得到目的产物(6)26.79g。粗收率为51.7％。mp202-203℃。IR(Nujol)3102，2925，2854，2744，2640，2577，1672，1599，1558，1500，1460，1451cm-1NMRδ(CDCl3)，300MHz；7.16(1H，dd，J＝2.7 and 9.0Hz)，7.55～7.61(2H，m)，7.73(1H，m)，7.81(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90～7.94(2H，m)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)，8.60(1H，s)元素分析(C15H10O5S2)计算值(％)C，53.88；H，3.01；S，19.18实测值(％)C，53.73；H，3.24；S，19.09实施例2(1)步骤1 5-苯磺酰氧基苯并〔b〕噻吩(8) 将化合物7〔J.Am.Chem.Soc.，57，1611-1616(1935)，Ann.Chem.，52，83-114(1938)，J.Am.Chem.Soc.，78，5351-5357(1956)，J.Org.Chem.，41，1118-1124(1976)〕(1.36g，9.05mmol)和三乙胺(1.89ml，13.6mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)中，接着滴加苯磺酰氯(1.92g，10.9mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液。搅拌2小时后，用水稀释反应混合物，用甲苯萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯5∶1)处理残渣后，用含有少量乙酸乙酯的己烷重结晶，得到目的产物(8)2.28g。收率为86.8％。mp80-81℃。IR(Nujol)1599，1579，1564，1497，1448，1440，1415，1352cm-11H NMRδ(CDCl3)；300MHz；6.92(1H，dd，J＝2.4 and 8.7Hz)，7.26(1H，dd，J＝0.9 and 5.4Hz)，7.47(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51(1H，d，J＝5.4Hz)，7.52～7.55(2H，m)，7.67(1H，m)，7.74(1H，d.J＝8.7Hz)，7.83～7.87(2H，m)元素分析(C14H10O3S2)计算值(％)C，57.91；H，3.47；S，22.09实测值(％)C，57.72；H，3.45；S，21.98(2)步骤2 3-乙酰基-5-苯磺酰氧基苯并〔b〕噻吩(9) 将粉末状的氯化铝(1.34g，10mmol)悬浊在二氯甲烷(10ml)中，在冰水浴、搅拌条件下，用5分钟滴加乙酰氯(1.02ml，14.3mmol)。然后，用15分钟滴加上面得到的化合物(8)(2.075g，7.2mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液。相同温度下搅拌2小时，接着在室温下搅拌2.5小时后，注入到冰水中，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用乙酸乙酯(3ml)和己烷(3ml)重结晶，得到目的产物(9)2.01g。收率为84.4％。mp129-130℃。IR(Nujol)3094，1672，1619，1596，1556，1494，1450，1437，1428，1369cm-11H NMRδ(CDCl3)；300MHz；2.58(3H，s)，7.22(1H，ddd，J＝0.6，2.4 and9.0Hz)，7.52～7.58(2H，m)，7.69(1H，m)，7.79(1H，d，J＝9.0Hz)，7.87～7.91(2H，m)，8.27(1H，dd，J＝0.6 and 2.4Hz)，8.31(1H，s)元素分析(C16H12O4S2)计算值(％)C，57.82；H，3.64；S，19.29实测值(％)C，57.62；H，3.71；S，19.23(3)步骤3 5-苯磺酰氧基苯并〔b〕噻吩-3-羧酸(6) 将上述(2)中得到的化合物(9)(6.65g，20mmol)溶解在二氧六环(50ml)中，保持10～12℃，用20分钟在搅拌的条件下加入10％次氯酸钠(46.2ml)。7小时后，用冰水(80ml)稀释反应混合物，加入浓盐酸(5.2ml)，调节至酸性。过滤收集析出的晶体，用水洗涤，干燥，得到粗晶体5.84g。将该粗晶体5.84g用甲醇(66ml)和水(16m1)重结晶，得到目的化合物(6)5.51g。收率为82.4％。mp203-204℃。该化合物与实施例1中得到的化合物(6)是同一化合物。参考例15-苯磺酰氧基苯并〔b〕噻吩-3-甲酰氯(10) 将实施例得到的5-苯磺酰氧基苯并〔b〕噻吩-3-羧酸(6)(5.582g，16.7mmol)与二甲基甲酰胺(1滴)、亚硫酰氯(3.57ml，50mmol)和甲苯(22ml)回流1.5小时后，减压下浓缩溶剂，得到目的产物(10)5.89g。参考例2(1)步骤1 5-羟基苯并〔b〕噻吩-3-羧酸(11) 将实施例中得到的5-苯磺酰氧基苯并〔b〕噻吩-3-羧酸(6)(100mg，0.3mmol)溶解在1N氢氧化钠(1.2ml)中，40℃下加热搅拌8小时。向反应溶液中加入1N盐酸(1.2ml)，过滤收集析出的晶体，用水洗涤，干燥，得到目的产物(11)58mg。收率为96.6％。mp262-263℃该化合物(11)与M.Martin-Smith et al.J.Chem.Soc(C)，1899-1905(1967)中记载的5-羟基苯并〔b〕噻吩-3-羧酸是同一化合物。(2)步骤2 5-乙酰氧基苯并〔b〕噻吩-3-羧酸(12) 将上述(1)中得到的5-羟基苯并〔b〕噻吩-3-羧酸(11)(1140mg)溶解在醋酸酐(2ml)、吡啶(4ml)中，3小时后，加入水，冰冷条件下继续搅拌1.5小时。过滤收集析出的晶体，用水洗涤，干燥，得到目的产物(12)1349mg。收率为97.3％。mp239-240℃。1H NMRδ(CDCl3)，300MHz；2.37(H，s)，7.20(1H，dd，J＝2.4 and 8.7Hz)，7.87(1H，d，J＝8.7Hz)，8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，8.57(1H，s)(3)步骤3 5-乙酰氧基苯并〔b〕噻吩-3-甲酰氯(13) 将上述得到的5-乙酰氧基苯并〔b〕噻吩-3-羧酸(12)(1349mg)与二甲基甲酰胺(1滴)、亚硫酰氯(1.22ml)、甲苯(25ml)回流1.5小时后，减压下浓缩溶剂，得到目的产物(13)1454mg。实施例3(5Z)-7-〔(1R，2R，3S，5S)-2-(5-羟基苯并〔b〕噻吩-3-基羰基氨基)-10-降蒎烷-3-基〕-5-庚烯酸(17) (1)步骤1[3-〔(1R，2R，3R，5S)-3-(2-羟基乙基)-10-降蒎烷-2-基〕氨基甲酰基苯并〔b〕噻吩-5-基〕苯磺酸酯(14)的制备将(+)-2-〔(1R，2R，3R，5S)-2-氨基-10-降蒎烷-3-基〕乙醇苯甲酸盐(Chem.Pharm.Bull.Vol.37，No.6 1524-1533(1989)中记载的(V’-1))(5.1g，16.7mmol)悬浊在水(10ml)中，加入1N盐酸(17ml)，用乙酸乙酯萃取析出的苯甲酸，除去。用水(10ml)洗涤有机层。合并水层，冰冷条件下，加入4N氢氧化钠(9.2ml，36.8mmol)，然后在搅拌条件下，用15分钟滴加5-苯磺酰氧基苯并〔b〕噻吩-3-甲酰氯(10)(5.89g，16.7mmol)的四氢呋喃(36ml)溶液。相同温度下继续搅拌1小时后，加入1N盐酸(4ml)，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到无色无定形的目的产物(14)8.00g(95.6％)。1H NMRδ(CDCl3)，300MHz；0.96(1H，d，J＝9.9Hz)，1.12 and 1.26(each 3H，each s)，1.50-2.42(9H，m)，3.69-3.82(2H，m)，4.30(1H，m)，6.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4 and 8.7Hz)，7.51-7.56(2H，m)，7.67(1H，m)，7.73(1H，d，J＝8.7Hz)，7.85-7.88(2H，m)，7.88(1H，s)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz).[α]D25+35.7°(c＝1.00％，CH3OH)(2)步骤2 〔3- (1R，2R，3R，5S)-3-甲酰基甲基-10-降蒎烷-2-基〕氨基甲酰基苯并〔b〕噻吩-5-基〕苯磺酸乙酯(15)的制备将二甲基亚砜(3.16ml，44.5mmol)溶解在二甲氧基乙烷(50ml)中，在冷却至-60℃～-65℃的条件下，加入乙二酰氯(1.91ml，21.9mmol)后，相同温度下滴加化合物(14)(7.352g，14.7mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(58ml)溶液。-55℃～-60℃下，将该混合物搅拌30分钟后，加入三乙胺(6.1ml)，30分钟后，除去冷却浴，返回至室温。用水(100ml)稀释反应混合物，用甲苯萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶5～4∶6)精制，得到无色无定形的目的产物(15)7.32g(100％)。IR(CHCl3)；3443，3093，3066，3030，3016，2925，2871，2828，2729，1720，1655，1599，1558，1513，1377cm-11H NMRδ(CDCl3)，300MHz；0.97(1H，d，J＝10.2Hz)，1.17 and 1.28(each 3H，each s)，1.46(1H，m)，2.03(1H，m)，2.22(1H，m)，2.36-2.60(3H，m)，2.69(1H，ddd，J＝1.2，8.7 and 17.4Hz)，3.14(1H，dd，J＝4.5 and 17.4Hz)，4.28(1H，m)，6.18(1H，d，J＝8.1Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.4 and 8.7Hz)，7.50-7.55(2H，m)，7.67(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.7Hz)，7.85-7.89(2H，m)，7.89(1H，s)，8.03(1H，d，J＝2.4Hz)，9.80(1H，d，J＝1.2Hz)[α]D23+31.8°(c＝1.00％，CH3OH)(3)步骤3 (5Z)-7-〔(1R，2R，3S，5S)-2-(5-苯磺酰基氧苯并〔b〕噻吩-3-基羰基氨基)-10-降蒎烷-3-基〕-5-庚烯酸(16)的制备将4-羧基丁基三苯基鏻溴化物(12.17g，27.5mmol)和叔丁醇钾(7.19g，64.1mmol)悬浊在四氢呋喃(64ml)中，冰冷条件下，搅拌1小时。用15分钟，向该反应混合物中加入上述(2)中得到的化合物(15)(9.11g，18.3mmol)的四氢呋喃(27ml)溶液，相同温度下继续搅拌2小时。用水(80ml)稀释反应反应物，用甲苯(105ml)洗涤2次。用5N盐酸(4.8ml)将水层调节至pH8.1后，加入无水氯化钙(8.1g，73mmol)溶解在水(16ml)中的溶液，接着，用乙酸乙酯(100ml)萃取2次。向有机层中加入水(100ml)，用5N盐酸调节水层至pH2以下，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物(16)11.06g。不进行精制，直接用于以下的反应。(4)步骤4 (5Z)-7-〔(1R，2R，3S，5S)-2-(5-羟基苯并〔b〕噻吩-3-基羰基氨基)-10-降蒎烷-3-基〕-5-庚烯酸(17(化合物A))的制备将上述(3)中得到的化合物(16)(11.06g，18.3mmol)溶解在二甲基亚砜(22ml)中，加入4N氢氧化钠(27.5ml)，55℃下加热搅拌2小时。用水(130ml)稀释反应物，用甲苯(65ml)洗涤2次。用5N盐酸调节水层至酸性后，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到粗制目的产物8.26g。将其溶解在甲醇(40ml)和水(16ml)中后，加入晶核，在搅拌的条件下缓慢冷却。过滤收集析出的晶体，用水∶甲醇(2∶5)洗涤，得到6.35g目的产物。收率为78.6％。将该晶体溶解在甲醇(40ml)中后，在搅拌的条件下，用7分钟加入水(12ml)，接着加入晶核，25℃下继续搅拌1小时。再用40分钟加入水(7ml)，25℃下搅拌1.5小时。过滤收集析出的晶体，用水∶甲醇(3∶5)(8ml)洗涤，得到6.14g几乎无色的目的产物(17)。收率为76.0％。mp145-146℃。IR(Nujol)；3313，3096，3059，3001，1717，1627，1603，1548，1469，1440cm-11H NMRδ(CDCl3)，300MHz；1.02(1H，d，J＝10.2Hz)，1.12 and 1.24(each 3H，each s)，1.56-2.55(14H，m)，4.29(1H，m)，5.32-5.51(2H，m)，6.20(1H，d，J＝9.3Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4 and 9.0Hz)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，s)，8.03(1H，d，J＝2.4Hz)[α]D24+50.7°(c＝1.01，CH3OH)元素分析(C25H31NO4S)计算值(％)C，68.00；H，7.08；N，3.17；S，7.26实测值(％)C，67.84；H，7.08；N，3.24；S，7.3权利要求1.制备式(VI)表示的化合物或其可药用盐或它们水合物的方法，其特征在于在4-巯基苯酚中引入炔丙基，进行羟基的保护反应，得到式(II)所示化合物，将化合物(II)氧化，得到式(III)所示化合物，对化合物(III)进行热转换反应，得到式(IV)所示化合物，然后将化合物(IV)的羟甲基分阶段氧化，根据需要脱掉保护基，得到式(I)表示化合物或其反应活性衍生物，使化合物(I)或其反应活性衍生物(1)与式(V)所示化合物反应，或者(2)与式(V’)所示化合物或其盐反应，然后氧化，在维悌希反应的条件下，与内鎓盐反应，(3)根据需要脱掉保护基， 式中R1表示羟基的保护基 式中R1与上述定义相同 式中R1与上述定义相同 式中R表示氢或羟基保护基 式中X表示氢或烷基 式中R和X依照上述定义，双键表示E构型或Z构型。2.式(VI)所示化合物或其可药用盐或它们水合物的制备方法，其特征在于对5-羟基苯并〔b〕噻吩进行保护反应，得到式(VII)所示化合物，在弗里德尔-克拉夫茨反应的条件下，使化合物(VII)与乙酰卤进行反应，得到式(VIII)所示化合物，将该化合物(VIII)的乙酰基氧化，根据需要脱掉保护基，得到式(I)所示化合物或其反应活性衍生物，使得到的化合物(I)或其反应活性衍生物(1)与式(V)所示化合物反应，或者(2)与式(V’)所示化合物或其盐反应，然后氧化，在维悌希反应的条件下，与内鎓盐反应，(3)根据需要脱掉保护基， 式中R2表示羟基的保护基 式中R2表示羟基的保护基 式中R表示氢或羟基的保护基 式中X表示氢或烷基 式中R和X与上述定义相同，双键表示E构型或Z构型。全文摘要作为药物制备原料有用的苯并噻吩酸衍生物(I)、以及使用它的特异性PGD文档编号C07D333/64GK1431208SQ0310353公开日2003年7月23日 申请日期2003年1月21日 优先权日1998年3月31日发明者本摩恒利, 平松义春 申请人:盐野义制药株式会社