大环内酯化合物的制备和它们的用途的制作方法

专利名称：大环内酯化合物的制备和它们的用途的制作方法技术领域：本发明涉及一系列新的大环内酯化合物。这类新的化合物具有有价值的杀螨、杀虫和驱蠕虫的功效，这些功效在本文中通常用“杀寄生虫功效”来表示。本发明也提供了制备新的大环内酯化合物和含这类化合物的杀寄生虫组合物的方法，以及这些化合物的应用方法。本发明提供的新化合物，是在化学上涉及到已知的milbemycins、avermectins及类似的化合物的大环内酯类化合物。有几类以16节的大环内酯环为基础结构的已知化合物，它们可由多种不同的微生发酵得到，或者用这类天然发酵产物的化学衍生作用的半合成作用而得到，并显示出杀螨、杀虫、驱蠕虫及其他抗寄生虫的功效。milbemycins和avermectins是已知化合物中的这样两类化合物的例子，但是也存在多种其他类的化合物并给予不同的名称或编号。这些不同的大环内酯化合物的名称通常取自产生上述每类化合物中天然存在的化合物的微生物的名称或编号，而且这些名称已经扩展到用于同类化合物的化学衍生物，以致使这类化合物没有通用的标准系统命名。为了避免混乱，在本专利说明书中所引用的名称是根据由式(A)所代表的假设的母体化合物来命名的 为了避免疑问，对于式(A)中与本发明的化合物紧密相关的一些碳原子则标以号码。而在4-位上的甲基则标为C-26。天然产生的milbemycins形成了一系列的化合物。除了milbemycins A3和A4已公开于美国专利3，950，360之外，milbemycin D亦已公开于美国专利4，346，171并以“化合物B-41D来表示。这些化合物可用上述式(A)其25-位上分别由甲基、乙基或异丙基取代来表示。在25-位上被仲丁基取代的milbemycin类似物已公开于美国专利4，173，571号。已经制备出原milbemycins的多种衍生物，并已观察过它们的活性。例如，在美国专利4，201，861，4，206，205，4，173，571，4，171，314，4，203，976，4，289，760，4，457，920，4，579，864和4，547，491;在欧洲专利说明书8184，102，721，115，930，142，969，180，539和184，989;在日本专利申请公报57-120589和59-16894中已公开了5-酯化的milbemycins。在美国专利4，423，209中已公开了13-羟基-5-酮milbemycin衍生物，在美国专利4，547，520和欧洲专利说明书203，832中则公开了milbemycin5-肟衍生物。英国专利说明书2，168，345中公开了在13-位上具有羧基或酯化的羧基取代基并同时在5-位上具有羟基或酯化的羟基取代基的milbemycin衍生物。与milbemycin类相似，avermectin类也是以同样的16-节的大环内酯环化合物为基本结构的。这类avermectin已被公开于例如抗菌剂化学治疗杂志(J.Antimicrob Agents Chemother，)1979，15，361(1979)和美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)1981，103，4216。这些化合物可用上述的式(A)表示，但是在13-位上由4′-(α-L-齐墩果糖基)-α-L-齐墩果糖氧基基团取代，25-位上可由异丙基或仲丁基取代，在22-和23-位之间或者有碳-碳双键，或者在23-位上有一个羟基。avermectin类的化合物有如下的限定avermectin C22-C23R25R23R5A1a db 仲丁基 H 甲氧基A1b db 异丙基 H 甲氧基A2a sb 仲丁基 OH 甲氧基A2b sb 异丙基 OH 甲氧基B1a db 仲丁基 H OHB1b db 异丙基 H OHB2a sb 仲丁基 OH OHB2b sb 异丙基 OH OH在上表中，R25是在25-位上的一个取代基;R23是在23-位上的一个取代基;而R5是在5-位上的一个取代基;“db”是指在22与23之间的双键;而“Sb”是指在22与23之间的单键。从美国专利4，289，760可得知avermectin A2a、A2b、B2a和B2b的23-酮衍生物。在美国专利4，199，569中公开了将avermectin的22与23之间的双键还原而得到的22，23-二氢avermectin类化合物。已知avermectin类的Aglyclone衍生物(它们是milbemycin的类似物，在文献中往往被称为C-076化合物)和各种衍生物。例如，美国专利4，201，861公开了由低级烷酰基在13-位上取代的这类衍生物。欧洲专利说明书74，758公开了avermectin化合物的4-甲基衍生物。除了多种氧甲基衍生物如乙酰氧甲基、苯甲酰氧甲基和其他羰基氧甲基化合物之外，还叙述了4-甲基转化成羟甲基的反应。欧洲专利说明书170，006公开了由发酵产生的一族有生物活性的化合物，可共同地用编号LL-F28249来表示。在这类化合物中的某些化合物具有相当于上述式(A)的16-节大环内酯的结构，其23-位上由羟基取代，而25-位上由1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基或1，3-二甲基-1-丁烯基取代。在这类化合物中，5-位上的羟基也可以被甲氧基取代。从英国专利说明书2，166，436中得知的相同或相似的化合物被称为S-541化合物。从比利时专利904，709得知S-541的23-酮衍生物和23-脱氧衍生物，在欧洲专利说明书2，215，654中公开了在22-和23-位上有碳-碳双键的S-541衍生物。从欧洲专利说明书237，341中得知S-541的26-羟基和26-C1-4烷酰氧衍生物以及S-541的23-酮和23-脱氧衍生物。英国专利说明书2，176，182公开了相当于上述式(A)的具有其他基团的大环内酯抗菌素，即在5-位上带有羟基或取代羟基，在23-位上带有羟基、取代羟基或酮基，而在25-位上带有一个α-支链的链烯基。在日本专利申请公报62-29590公开了又一个涉及大环内酯衍生物的基团。这些化合物具有相当于上述式(A)的结构，在其5-位上带有一个羟基或甲氧基。如在avermectin类中那样，在环的13-位上可被4-(α-L-齐墩果糖基)-α-L-齐墩果糖氧基的基团所取代，而且可以在22-位与23-位之间有碳-碳双键，或者另一方面在23-位上可被羟基取代。取代基处在25-位上的，是属于在天然产生的milbemycin类和avermectin类中未发现过的类型，它包括多种α-支链的烷基，链烯基、链炔基、烷氧烷基、烷硫烷基和环烷基烷基，或者环烷基、环烯基或杂环基。在25-位上的取代基是由于在产生avermectin的微生物的发酵肉汤中加入相应的羧酸或其衍生物而引入的。上述多类涉及avermectin的大环内酯化合物都是所说的具有一种或多种功效类型的例如抗菌的、驱蠕虫的、杀皮肤寄生虫的、杀螨的或其他杀虫的药剂。但是，仍然继续需要提供改进了功效的、用于防治一种或多种寄生虫的化合物。因此，本发明的目的是提供具有改进了杀寄生虫功效的大环内酯类化合物。本发明的另一目的是提供制备这类化合物的方法。本发明的又一目的是提供杀寄生虫的组合物和以大环内酯化合物为基本成份的组合物的使用方法。现已发现在大环的4-位上引入不饱和酯的基团以取代4-甲基，可改变milbemycin衍生物的功效。具体地说，本发明提供了milbemycin的26-烷酰氧基衍生物和有关的大环内酯类化合物。因此，本发明提供了具有下式的化合物 式中-X-Y-代表-CH2-CH2-，-CH2-CHOH-，-CH＝CH-或-CH2-C(＝O);R1表示甲基、乙基、异丙基、仲丁基或化学式为-C(CH3)＝CHR5的基团，其中R5表示甲基、乙基或异丙基;R2表示化学式为-(CH2)n-C(R6)＝C(R7)(R8)的基团，其中n是零，1或2，R6和R7各表示一个氢原子或一个甲基而R8表示一个氢原子、一个C1-4烷基、一个苯基或被一个或多个卤原子、甲基或硝基取代的苯基;R3表示一个氢原子、一个甲基、一个羟基保护基或形成酯的羧酸或碳酸残基;R4表示一个氢原子或一个α-L-齐墩果糖基-α-L-齐墩果糖氧基基团，但是其条件是当R1表示一个甲基、一个乙基或一个化学式为-C(CH3)＝CHR5的基团(其中R5表示一个甲基、一个乙基或一个异丙基)时，R4代表一个氢原子。本发明还进一步提供一种杀寄生虫的组合物，此种组合物可以具有驱蠕虫的、杀螨的、杀虫的或其他的功效。这种组合物包含有式(1)的化合物与可在药物学上、农业上、兽医学上或园艺学上使用的载体或稀释剂。本发明还进一步提供了治疗或保护动物(可以是人类或非人类)或植物免受到选自螨类、蠕虫类和昆虫类寄生虫的侵害。这种方法包括将式(Ⅰ)的化合物应用或施用于所说的动物、植物或其种子上或者应用或施用于上述动物、植物或种子的所在地。在式(Ⅰ)的化合物中，R2表示化学式为-C(CH3)＝CHR5的基团，R2基团是1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基或1，3-二甲基-1-丁烯基。式(Ⅰ)的化合物中的R3是羟基保护基，它可以是通常用于此目的任何基团。例如，此保护基团可以是用化学式Si(R′)(R″)(R″′)表示的甲硅烷基基团，式中的R′、R″、R″′各表示一个C1-4烷基、一个苄基或一个苯基。甲硅烷基基团的例子包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二异丙基甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基和三苄基甲硅烷基。在这些基团中，以三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基较好。保护基团如分别叙述过的，可以是羧酸的残基或碳酸的残基。当R3是酸的残基时，对这种酸的性质没有特殊的限制，它可以广泛地选自各种不同的羧酸或碳酸，由于式(Ⅰ)的化合物的生物活性看来是归因于形成了-OR3是羟基的化合物。如上所述，在文献中包含了用于形成5-酯化了的milbemycin类化合物的适当的酸的许多例子，而这些酸可方便地为本发明的化合物所采用。简而言之，当R3是形成酯的羧酸或碳酸的残基时，它的化学式可以是-CO(O)n-R11，式中n是0或1;而R11表示一个直链的或有支链的C1-18烷基、一个C3-7环烷基、一个C7-9芳烷基、一个C2-6链烯基或链炔基、一个C6-10芳基或具有5至10个成环原子并含有至少一个氧原子、硫原子或氮原子的单环或稠环的杂环基团。该R11基团可任选地具有一个或多个取代基，例如象烷基、烷氧基、烷氧烷基、卤素、卤烷基、烷氧羰基、酰氧基、羟基、羧基、氨基、单至三烷基-氨基、酰氨基、氰基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、巯基、烷硫基、烷基亚磺酰、烷基磺酰基、硝基、苯氧基、卤苯氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫氰基、和含有至少一个氧原子、硫原子或氮原子的5节或6节杂环基团。当取代基含有一个或多个碳原子时，碳原子的数目以1至9个为合适。当R11本身是一个烷基、链烯基或链炔基时，则取代基不会是一个烷基、烷氧烷基或卤烷基。适于用作羟基保护基的酸残基的特定例子包括一种低级的脂肪酰基，例如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧乙酰基、丙酰基、正丁酰基、(E)-2-甲基-2-丁烯酰基、异丁酰基、戊酰基或新戊酰基;或一种芳族的酰基例如苯甲酰基、0-(二溴乙基)苯甲酰基、0-(甲氧羰基)苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、2，4，6-三甲基苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对甲氧苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基或α-萘甲酰基。式(Ⅰ)的优选的化合物包括这样一些基团其中(a)-X-Y-是-CH2-CH2-、-CH2-CHOH-、或-CH2-C(＝0)-;(b).(ⅰ)R1是一个甲基、一个乙基或一个异丙基而R4是一个氢原子;或(b).(ⅱ)R1是一个异丙基或一个仲丁基丙R4是一个α-L-齐墩果糖基-α-L-齐墩果糖氧基;或(b)(ⅲ)R1是一个化学式为-C(CH3)＝CHR5的基团(其中R5的定义如前)而R4是一个氢原子;(c)R2是一个化学式为-CH＝C(CH3)(R10)的基团，其中R10是一个甲基或一个乙基。(d)R3是一个氢原子、一个具有1至4个碳原子的低级烷酰基(如乙酰基或丙酰基)，或者一个具有2至5个碳原子的低级烷氧羰基(如乙氧羰基)。特别优选的化合物是那些在其化学式中-X-Y-是-CH2-CH2-，R1是一个甲基或一个乙基，R2是一个2-甲基-1-丙烯基而R3和R4是氢原子。本发明优选化合物的具体例子包括在下表中给出的化合物，此处的结构是根据式(Ⅰ)给出的，为了方便起见将式(Ⅰ)重复如下 NO. X-Y R1R2R3R41 CH2-CH2甲基 CH＝C(CH3)2H H2 CH2-CH2甲基 CH＝C(CH3)(C2H5) H H3 CH2-CH2乙基 CH＝C(CH3)2H H4 CH2-CH2乙基 CH＝C(CH3)(C2H5) H H5 CH2-CH2乙基 CH＝CHCH3H H6 CH2-CH2乙基 C(CH3)＝CHCH3H H7 CH2-CH2乙基 CH＝CH(CH2)2CH3H H8 CH2-CH2乙基 CH＝CHC(CH3)2H H9 CH2-CH2乙基 CH2CH＝CHC2H5H H10 CH2-CH2乙基 CH2CH2CH＝CH2H H11 CH2-CH2乙基 CH＝CH-phenyl H H12 CH2-CH2乙基 CH＝CH-对氯苯基 H H13 CH2-CH2乙基 CH＝C(CH3)2BMS H14 CH2-CH2乙基 CH＝C(CH3)2COC2H5H15 CH2-CH2乙基 CH＝C(CH3)2COOC2H5H16 CH2-CH2异丙基 CH＝C(CH3)2H H17 CH2-CH2仲丁基 CH＝C(CH3)2H α18 CH＝CH 仲丁基 CH＝C(CH3)2H α19 CH2-CH2DMB CH＝C(CH3)2H H20 CH2-CHOH DMB CH＝C(CH3)2H H21 CH2-C(＝O) DMB CH＝C(CH3)2H H在此表中BMS叔丁基二甲基甲硅烷基αα-L-齐墩果糖基-α-L-齐墩果糖氧基DMB1，3-二甲基-1-丁烯基现将上表中的化合物命名如下1.26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin A32.26-(3-甲基-2-戊烯酰氧基)milbemycin A33.26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin A44.26-(3-甲基-2-戊烯酰氧基)milbemycin A45.26-(2-丁烯酰氧基)milbemycin A46.26-(2-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin A47.26-(2-己烯酰氧基)milbemycin A48.26-(4-甲基-2-戊烯酰氧基)milbemycin A49.26-(3-己烯酰氧基)milbemycin A410.26-(4-戊烯酰氧基)milbemycin A411.26-肉桂酰氧基milbemycin A412.26-对氯肉桂酰氧基milbemycin A413.5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-(3-甲基-2-丁烯氧基)milbemycin A414.5-O-丙酰基-2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin A415.5-O-乙氧羰基-2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin A416.26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin D17.26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)ivermectin B1a18.26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)avermectin B1a19.23-脱氧-26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)S-541 A20.26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)S-541 A21.23-酮-26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)S-541 A。在这些化合物中，特别优选的化合物是1，2，3，4，7，8，10，11，14，15，16，17，18，19，20和21;而其中尤其是化合物1，2，3，4，16，17，18，19，20和21。本发明的式(Ⅰ)的化合物，可用下面的反应示意图所表示的步骤来制备(其中-X-Y-基团，和R1至R4基团的定义如上) 在反应示意图中，步骤A包括4-甲基的一种选择性氧化作用，也就是说甲基连接到milbemycin分子的4-位上，以生成4-羟甲基基团。这个反应被称为“Sharpless反应”或“Sharpless氧化作用”并且是一个应用二氧化硒和叔丁基氢过氧化物的烯丙基氧化作用。现在已经了解到将Sharpless反应应用到式(Ⅱ)类型的大环内酯上，而且读者现在可具体地参考欧洲专利74758和欧洲专利说明书237，341，这两篇文件都加入了本文以作参考。因此，本发明的步骤A可在已公开的这些专利说明书的相似条件下进行。因此，步骤A包括在催化量的二氧化硒的存在下，用叔丁基氢过氧化物氧化式(Ⅱ)的4-甲基化合物，该二氧化硒将4-甲基氧化成4-羟甲基而它本身在反应过程中亦被还原。而叔丁基氢过氧化物氧化还原了的硒化合物回复至二氧化硒以便用作对另外的分子的氧化作用。在此方法中仅需要小催化量的二氧化硒。此反应是在惰性的、对氧化作用不敏感的溶剂中进行。虽然乙酸乙酯、四氢呋喃和其他的溶剂都可应用，但较好的是二氯甲烷。反应的温度并不严格例如可在0℃至50℃进行，但在室温下反应较好。该反应通常在1至48小时完成，而在优选的条件下反应一般在约24小时完成。在式(Ⅱ)的化合物中R3基团较好是甲基、羟基保护基团或形成酯的羧酸或碳酸残基，它们可以起保护基的作用。在式(Ⅱ)的化合物中R3基团是氢，因此在式(Ⅲ)的中间产物中也是氢，应用上述的方法时在应用步骤B进行反应之前最好将氢转变成一种其他的基团。步骤B包括用化学式为R2COOH(R2的定义如前)的羧酸或其活性衍生物进行化合物(Ⅲ)的26-羟基的酯化反应，该反应可在已知的条件下进行。活性的衍生物的例子包括酰卤类化合物如酰氯、酰溴或酰碘;酸酐类如混合酸酐类;活性酯类如五氯苯基酯或对硝基苯基酯;和活性酰胺类。步骤B最好在一种溶剂存在下进行，对溶剂的性质并无严格的限制，只要是对反应没有逆效应就行。适合的溶剂的例子包括烃类，它可以是脂肪烃或芳香烃，也可以是卤代烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷或氯代苯;醚类例如乙醚、四氢呋喃或二氢杂环己烷;而酯类例如乙酸甲酯或乙酸乙酯。反应可在一个宽的温度范围内进行，对于本发明来说选择的精确温度并不严格。在0至100℃的温度时，更好的是在20℃至50℃的温度时，反应可顺利地进行。反应所需的时间可以根据许多因素而改变，通常由30分钟至3小时的时间可以足够。反应物的用量通常为每摩尔的式(Ⅲ)的化合物需用1至10当量而最好是1.5至4当量的酸或其活性衍生物。当应用酸本身时，反应最好在脱氢剂如二环己基羰基二亚酰胺(DDC)、聚磷酸乙酯(PPE)、1、3、5-三甲基苯磺酰基三唑化物(MST)、对甲苯磺酸或硫酸，较好的是DDC。脱水剂的量通常是1至5当量，较好是1.5至4当量。当使用DCC时，在催化量的碱如吡啶或4-吡咯烷并吡啶存在下，反应可顺利地进行。当应用酸的活性衍生物时，反应较好是在碱存在下进行，在有机碱存在下进行更好，这些有机碱如三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，5-二氮杂二环〔4，3，0〕壬烯-5(DBN)或1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕十一烯-7(DBU)。碱的量通常是从2至8当量。步骤B的反应产物带有一个甲硅烷基保护基，此保护基可轻易地被除去以回复5-羟基基团。应用稀酸就可达到脱保护作用的目的，这些稀酸是例如稀盐酸或稀硫酸;有机酸如甲酸或乙酸;对甲苯磺酸/四丁基铵氟化物;或氟化氢/吡啶;在这些酸中以稀盐酸和氟化氢/吡啶较好。所用的酸通常是过量的，而较好是从2至100当量。脱保护作用的反应较好是在一种溶剂存在下进行，对溶剂的性质没有严格的限制，只要它对反应没有逆的影响就行。适用的溶剂的例子包括烃类，它可以是脂肪烃或芳香烃，而且它可以是被卤化的，例如己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷;醚类例如乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷;醇类例如甲醇或乙醇;腈类例如乙腈或丙腈;以及这些溶剂的混合物。反应可以在一个广的温度范围内进行，对本发明来说，所选择的准确温度并不严格。然而，反应在-20℃至70℃的温度下可顺利地进行，而优选的温度是从-10℃至30℃。反应所需的时间，可以根据许多因素而改变，但是，由30分钟至24小时，较好的是从30分钟至6小时通常已足够。应用羧酸或碳酸，或它们的活性衍生物可使式(Ⅰ)的化合物(其中R是氢)进行酯化作用，以产生在5-位上酯化的化合物。在完成反应顺序的各步骤后，可以用普通的方法从反应混合物中回收反应所得的产物，如有需要，可用普通的方法如多种色谱技术，特别是柱色谱技术将产物进一步纯化。有时所得到的式(Ⅰ)的化合物是这类化合物的混合物，而并不需要将它们彼此分离。式(Ⅱ)的原料是已知的化合物或者可用文献中所述的方法制得，例如读者涉及到的英国专利说明书1，390，336日本专利说明书公报57-120589;美国化学学会杂志，1981，103，4216;美国专利4，199，569;美国专利4，289，760;英国专利说明书2，166，436;英国专利说明2，166，436;欧洲专利说明书215，654;比利时专利904，709;美国再颁发专利32，034;美国专利4，457，920;和欧洲专利2615;这些文件都加入到本文中作为参考。可采用通常的方法将R3基团是氢原子的化合物转化成所需要的化合物(其中R3基团是一种其他含义的基团)。这种转化最好是在进行步骤A和步骤B之前进行。应用欧洲专利说明书237，341中所述的技术可达到在5-羟基位置上的甲基化作用。应用一个保护基团如甲硅烷基，可达到对5-羟基基团的保护作用，例如在一种溶剂中通过与甲硅烷基卤化物的反应就可达到。此反应在一种碱存在下进行较为有利。对于甲硅烷基化作用，在溶剂的性质方面没有特殊的限制，只要对反应是惰性的就行。优选的溶剂包括烃类例如己烷或苯;卤代烃类例如二氯甲烷或氯仿;醚类例如乙醚;以及极性溶剂例如四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或吡啶。优选的甲硅烷基化试剂的例子包括通式为Si(R′)(R″)(R″′)Z的那些化合物，其中R′、R″、R″′表示C1-4烷基、苄基或苯基，而Z则表示卤素或其他适当的阳离子的反离子。优选的甲硅烷基化试剂的具体例子是三烷基甲硅烷基氯化物、三芳基甲硅烷基氯化物和三氟甲磺酸甲硅烷酯。典型的甲硅烷基化作用是在碱存在下进行的。碱的性质并不是关键性的，但是通常有机碱要比无机碱好，可以采用的碱的例子包括硫化锂、咪唑、吡啶、三乙胺和二甲基氨基吡啶，优选的是咪唑。一些甲硅烷基化试剂，例如六甲基二硅氮烷、二乙基三甲基甲硅烷基胺等等产品可同时既作为甲硅烷基化试剂又提供它们自己的碱性，可以为本发明所采用。应用在上述B步骤所叙述的技术可进行羧酸或碳酸与5-羟基基团的酯化作用。所用的方法在使其-X-Y-基团具有某些给定的含义的化合物转化成其-X-Y-基团具有另外的一些含义的化合物方面也是有效的。这些方法在例如欧洲专利74，758中叙述过。对于是天然产物的原料，它们可能是以单独游离的化合物的形式存在，或者以一个或多个化合物的混合物的形式存在，而不需要将它们分离就可以应用。例如，由于milbemycins A3和A4的混合物很易得到，并可以方便地应用，所以不需将它们分离就可应用到反应的序列中。本发明的式(Ⅰ)的一些化合物也可以得自发酵的产物。因此，本发明也可提供制备式(Ⅰ)的化合物的方法，在式(Ⅰ)中-X-Y-表示-CH2-CH2-;R3和R4各表示一个氢原子;而且(ⅰ)R1表示一个甲基而R2表示一个2-甲基-1-丙烯基基团，(ⅱ)R1表示一个甲基而R2表示一个2-甲基-1-丁烯基基团，或者(ⅲ)R1表示一个乙基而R2表示一个2-甲基-1-丙烯基基团。在本文中所涉及的化合物如milbemycins α11(上面给出的可能性(ⅰ))、α13(上面给出的可能性(ⅱ))和α14(上面给出的可能性(ⅲ))，这些化合物可由培养链霉菌属的生产性微生物而取得。这样一种微生物是属于链霉菌属的SANK 60286菌株，它是由日本神奈川县山浦城的土壤中分离出来的。milbemycins α11′、α13′和α14构了成由链霉菌SANK 60286菌株的发酵肉汤中分离出来的一系列化合物中的一部分，名称为milbemycins α11至α15′的化合物，如下表所示R1R2α11甲基 2-甲基-1-丙烯基α12甲基异丁基α13甲基 2-甲基-1-丁烯基α14乙基 2-甲基-1-丙烯基α15乙基异丁基链霉菌属SANK 60286的特性放线菌属SANK 60286菌株的真菌性质如下1.形态学的特性利用显微镜发现这种菌株是具有分支、淡黄色至带黄色的棕色基部的菌丝体，由此基部，白色至带黄色的灰色气生菌丝体延伸并形成带有螺旋的末端。在一个生长的孢子链中，观察到10个或更多的孢子排成一行，这些孢子具有有瘤的多绉纹表面。在某类的培养基中，在气生菌丝的表面，该菌株形成清亮金色的粘液，用培养的方法这种粘液会转变成浅黄色的斑点。在培养的较后的步骤中由于温度的关系，往往形成浅黑色的斑点。2.在多种培养基上生长将这种菌株在多种培养基上于28℃培养14天后，该菌株显示出下表所列的性质，在此所用的颜色名称和号数是基于由日本Shikisai Ken-Kyusho出版的手册，“标准颜色指南”所指定的。培养基性质＊特征蔗糖-硝酸酯 G 良好、带灰色的白色(N-9)琼脂 AM 良好、白色R 带黄色的灰色SP 无葡萄糖-天冬酰胺 G 很好、带黄色的灰色琼脂 (2-9-11)AM 良好、带灰色的白色(N-9)R 淡黄色(3-9-10)SP 无甘油-天冬酰胺 G 良好，带黄色的棕色琼脂 (2-9-11)(ISP 5) AM 良好，白色至带黄色的灰色(2-9-11)R 淡黄色(8-9-11)SP 无无机的-淀粉 G 很好，亮橄榄绿色琼脂盐 (6-8-11)(ISP 4) AM 丰富，白色至亮橄榄绿灰色(4-8-11)R 带黄色的棕色(2-9-11)SP 无酪氨酸琼脂 G 良好，亮橄榄绿灰色(ISP 7) (2-8-11)AM 良好，白至淡黄色(3-9-10)R 淡黄(6-8-10)SP 无胨-酵母 G 良好，带黄色的灰色萃取液-铁 (2-9-12)琼脂 AM 良好，白色(ISP 6) R 带黄色的灰色(4-9-11)SP 无营养琼脂 G 好，带黄色的灰色(Difco) (1-9-10)AM 细小的结构，灰色(N-9)R 淡黄色(3-9-10)SP 无酵母-萃取液- G 很好，带黄色的棕色麦芽-萃取液琼脂 (2-9-11)(ISP 2) AM 丰富，带灰色的白色(N-9)R 带红色的黄色(12-8-9)SP 淡黄色(8-9-12)燕麦粉琼脂 G 很好，淡黄色(ISP 3) (8-9-12)AM 丰富，带灰色的白色(N-8)R 带黄色的棕色(2-9-11)SP 亮橄榄绿灰色(4-7-11)水琼脂 G 贫乏，带灰色的白色(N-9)AM 细小的结构，带亮棕色的灰色(2-8-8)R 带灰色的白色(N-9)SP 无马铃薯萃取液- G 贫乏，带灰色的白色(N-9)胡罗卜萃取液 AM 好，带亮棕色的灰色(2-8-8)R 带淡黄色的橙色(2-9-9)SP 无＊G生长AM气生菌丝体R反面SP可溶的色素3 生理性质SANK 60286菌株的生理性质如下淀粉的水解 阳性凝胶的液化 阳性(弱)硝酸盐的还原作用 阳性牛奶的凝固作用(在28℃和37℃) 阳性(弱)牛奶的胨化作用(在28℃和37℃) 阳性(弱)生长的温度范围(培养基1)＊ 18-37℃类黑素色素的产生(培养基2) 阴性(培养基3) 阴性(培养基4) 阴性＊培养基1酵母萃取液-麦芽萃取液琼脂(ISP 2)培养基2胰蛋白胨-酵母萃取液-肉汤(ISP 1)培养基3蛋白胨-酵母萃取液-铁琼脂(ISP 6)培养基4酪氨酸琼脂(ISP 7)在Pridham-Gottlieb琼脂培养基上，于28℃培养14天以后，SANK60286菌株所显示的碳源利用情况，表示于下表糖 利用情况D-葡萄糖 ++L-阿拉伯糖 ++D-木糖 +i-肌醇 ++D-甘露糖醇 ++D-果糖 ++L-鼠李糖 ++蔗糖 ++棉子糖 ++空白对照 -++充分利用+利用-没有利用4.细胞组分根据B.Becker等人所报告的方法(《应用微生物学》12，421(1964)检验SANK 60286菌株的细胞壁。由于L，L-二氨基庚二酸和甘氨酸可以被探测出，因而显示出该细胞壁属于类型Ⅰ细胞壁。根据M.P.Lecheval-ier的报告(Journal of Laboratory & Clinical Medicine71，934(1986)中所用的方法，检验出在所有细胞中的糖组分。没有观察到特征的图形。总起来说，已经显示该菌株属于放线菌类的链霉菌属。根据ISP(国际链霉菌属规划)的标准;Bergey的《鉴定细菌学手册》，第8版;S.A.Waksman的《放线菌类》;以及新近的对于放线菌类的其他参考资料，对链霉菌属的SANK 60286菌株进行鉴定。当用SANK 60286菌株的性质与链霉菌属的其他那些已知的物种相比较时，其形态学与生理学两方面都与链霉菌属hygroscopicus亚种aureolacrimosus(J.Antibiotics 36，438(1983))几乎相同。但是，已经观察到在培养性质方面两种菌株之间有细小的差别。已经知道放线菌的性质有某种程度的改变，甚至相同的菌株在连续的培养后也会如此。由于在培养性质上的轻微差别，因此，这些菌株不能经常进行分类学的区分。由于这些原因，产生milbemycins α11′、α12′、α13′、α14和α15的SANK 60286菌株已经鉴定为链霉菌属hygroscopicus亚种aureolacrimosus SANK 60286。这个菌株已根据布达佩斯条约的条款于1986年10月20日存放于日本发酵研究所，所给予的登记号为FERM BP-1190。根据布达佩斯条约的有关条款可以提供该菌株的样品。放线菌纲包括链霉菌属hygroscopicus亚种aureolacrimosus SANK 60286，通过天然的原因和经受人工处理例如紫外光照射、放射处理和化学处理的结果而易于进行突变。本发明包括SANK 60286菌株的所有有效的突变体。这些突变体菌株也包括得自基因操作(例如基团的重组、转导和转化)的任何菌株。换加话说，本发明包括所有可以产生一个或多个milbemycins α11′、α13′和α14′的那些菌株，特别是不能和SANK 60286菌株或它的突变体清楚地区分的菌株。在一种适合的培养基中培养SANK 60286菌株并从培养基收集milbemycins就可得到milbemycins α11′、α13′和α14。通常用来培养链霉菌属微生物的一般物质都可用作营养物。例如碳源可以是葡萄糖、蔗糖、淀粉、甘油、浓麦芽汁、糖蜜或黄豆油。而且用实例的方法，氮源可以是黄豆粉、小麦胚芽、肉类萃取液。蛋白胨、酵母细胞、玉米浸渍液、硫酸铵或硝酸钠。如有需要可以适当的结合方式使用能促进微生物生长并能活化milbemycins α11′、α13′、和α14的产物的有机的和无机的添加物，以及无机盐例如碳酸钙、氯化钠、氯化钾和磷酸盐类。应用与通常方法相似的方法以生产抗菌素，液体培养液(特别是浓的液体培养液)特别适合于微生物的培养。培养在需氧的条件下进行。适于培养的温度由22℃至30℃，而在大多数情况下是在约28℃时进行。milbemycins α11′、α13′和α14的生产一般在5至15天后达到了高峰，无论是用振荡培养或是罐培养均如此。可用下述方法来监测milbemycins α11′、α13′和α14的生产情况将1毫升培养物质放入一小试管中，加入9毫升80%的甲醇水溶液，摇荡试管并离心。再应用高效液相色谱法(例如H-2151，ODS逆相柱、Senshu公司，柱规格为6×150mm，泵型号655，日立)。注射入5微升的样品，并用乙腈和水(80∶20)的混合溶剂，以1.5毫升/分的流速展开，用紫外光探测器(240微米)监测milbemycins α11′、α13′和α14，并用数据处理装置(如Union Tech.Inst.MCPD-350PC)测定。为了从培养基上收集milbemycins α11′、α13′和α14，可以应用一种吸附剂，例如活性碳、氧化铝或硅胶;一种合成吸附剂例如Diaion HP-20(三菱化学工业有限公司);一种吸附剂例如Avicel(Asahi化学工业有限公司)或滤纸;一种离子交换树脂;或一种离子交换凝胶过滤物质。最有效的是下述的方法。应用一种助滤剂例如硅藻土来过滤培养物质。用甲醇来萃取所得到的滤饼，以将所需要的化合物溶于甲醇水溶液中。加水，并加己烷进行混合萃取。在减压下蒸发己烷溶液，得到含有milbemycins α11′、α13′和α14的一种油状物质。使此油状物质吸附于Lobar柱Si 60(Merck，B大小)上并用己烷与乙酸乙酯(8∶2)的混合溶剂洗脱，以收集含有milbemycins α11′、α13′或α14的各个液份。将含有任何一种milbemycins的各液份在减压下蒸发以得到一种油状物质。将此油状物质与少量甲醇混合，并使之吸附于Lobar柱RP-8(Merck，B大小)上，然后用乙腈与水(80∶20)的混合溶剂洗脱。每一洗脱的液份含有上述化合物的一种，收集之并于减压下蒸除乙腈后，用乙酸乙酯萃取。最后，用高效液相色谱法(逆相柱)分离，可分别得到粉状的milbemycins α11′、α13′和α14。用同样的方法也可得到milbemycins α12、和α15。本发明的式(Ⅰ)的化合物具有优越的杀螨效力可防治两个斑纹的蜘蛛螨类(叶螨属)、柑桔属红螨类(全爪螨属)、欧洲红螨(全爪螨属)和锈蜘蛛(它们寄生于果树、蔬菜、开花植物上)，并可防治寄生动物的硬蜱科、刺皮螨科、疥螨科和其他寄生虫。再者，这些化合物具有防治狂蝇属、绿蝇属、皮蝇属、Gautrophilus的功效;其中包括寄生于性畜和鸟类的蚤和虱;家居的昆虫例如蟑螂、家蝇或其他昆虫;以及在农业和园艺区的各种有害昆虫例如蚜虫、菱背蛾和鳞翅目幼虫的功效。本发明的化合物还有防治在土壤中的根瘤线虫属、Bursaphelenchus根螨属和土壤中其他种类的害虫的功效。再者，本发明的化合物具有卓越的杀寄生虫功效，可防治人类及牲畜体内的寄生虫。特别是，这些化合物不仅对于防治寄生于家畜、家禽、供玩赏的动物例如猪、绵羊、山羊、牛、马、狗、猫和鸡体内的线虫有效，而且也对防治属于丝虫科或腹腔线科的寄生虫、发现于人类消化道、血液和其他组织的器官的寄生虫有效。当希望将本发明的化合物用作农业或园艺的用途时，如有需要，可将它们与载体或任何其他的助剂混合而配制成通常作为农业化学药剂使用的制剂例如粉剂、可湿性粉剂、可乳化的浓缩剂、水或油的悬浮剂和喷雾剂。所用的载体可以是天然的或合成的、无机的或有机的物质，将这些物质加到农业的制剂中，以帮助其中的活性成份达到它的目标位置，并使药剂易于贮存，运输和易于对活性成分进行处理。至于适宜的固体载体，可以提到的无机物质例如粘土(例如高岭土、蒙脱土和硅镁土)、滑石、云母、叶蜡石、浮石、蛭石、石膏、碳酸钙、白云石、硅藻土、碳酸镁、磷灰石、沸石、脱水硅石岩和合成的硅酸钙;植物有机物质如黄豆粉、烟草粉、核桃粉、小麦粉、木粉、淀粉和结晶纤维素;合成或天然的高分子化合物例如cumarone树脂、石油树脂、醇酸树脂、聚氯乙烯、聚亚烷基二醇酮树脂、酯树胶、 树胶、达马树胶;蜡类例如巴西棕榈蜡和蜂蜡;和尿素。至于适用的液体载体，可以提到的有链烷烃或脂环烃例如煤油、矿物油、锭子油和白油;芳香烃类例如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙基苯和甲基萘;氯代烃类例如四氯化碳、氯仿、三氯乙烯、一氯苯和邻氯甲苯;醚类例如二氧杂环己烷和四氢呋喃;酮类例如丙酮、甲乙酮，二异丁酮、环己酮、甲基苯基酮和异佛尔酮;酯类例如乙酸乙酯、乙酸戊酯、乙酸乙二酯、乙酸二乙二酯、顺丁烯二酸二丁酯、丁二酸二乙酯;醇类例如甲醇、正己醇、乙二醇、二乙二醇、环己醇和苄醇;醚醇类例如乙二醇乙基醚、乙二醇苯基醚、二乙二醇乙基醚和二乙二醇丁基醚;极性溶剂例如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜;和水。关于适用的气体载体可提及的有空气、氮气、二氧化碳和氟利昂〔Freon(商标)〕。可将这些气体混合以作喷布用。为了改进制剂的性质以用于分散作用、乳化作用、散布作用、渗透作用和粘附作用，如有需要，可加入不同类型的表面活性剂和高分子化合物。藉此可增强制剂对动物和植物的可湿性、粘附性和吸收性，以增强药效。关于可用于乳化作用、分散作用、可湿性分散作用、粘合作用、分解作用控制、活性成分的稳定作用、改进流动度和防锈的表面活性剂，则任何非离子的、阴离子的、阳离子的和两性型的此种试剂均可应用，但是在这些试剂中通常应用的是非离子型的或/和阴离子型的表面活性剂，至于适合的非离子表面活性试剂，可以述及的例子是环氧乙烷与高级醇类(例如十二烷醇、十八烷醇和olealyl醇)的聚合作用加合物;环氧乙烷与烷基苯酚(例如异辛基苯酚和壬基苯酚)的聚合作用的加合物;环氧乙烷与烷基萘酚(例如丁基萘酚和辛基萘酚)的聚合作用加合物;环氧乙烷与高级脂肪酸(例如棕榈酸、硬脂酸和油酸)的聚合作用的加合物;环氧乙烷与单或二烷基磷酸(例如十八烷基磷酸和双十二烷基磷酸)的聚合作用加合物;环烷基与胺类(例如十二胺和十八酰胺)的聚合作用加合物;多元醇(例如脱水山梨糖醇)的高级脂肪酸酯与环氧乙烷的聚合作用加合物;环氧乙烷与1，2-环氧丙烷的聚合作用加合物。至于适合的阴离子表面活性剂，可以述及的例如，硫酸烷基(酯)盐如十二烷基磺酸钠和油醇硫酸酯的胺盐;磺酸烷酯例如磺基丁二酸二辛基酯的钠盐和2-乙基己烷磺酸钠;和芳基磺酸盐类例如异丙基萘磺酸钠，亚甲基双-萘磺酸钠、木素-磺酸钠和十二烷基苯磺酸钠。为了改进制剂的性质和增强生物效应，本发明的组合物在应用时可与高分子化合物或其他的辅助物质(如酪蛋白、凝胶、明胶、动物胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和聚乙烯醇)相结合。上述载体和多种辅助物质可依据制剂的类型、应用的目标和其他因素而单独应用或以任何需要而结合使用。粉剂通常可含有例如1至25%(重量)的活性成分，而余下的部分则是固体载体。可湿性粉末通常可含有例如从10至90%(重量)的活性成分余下的部分为固体载体、分散剂和湿润剂。在需要时可加入胶体保护剂、触变剂和防泡沫剂。乳化浓缩剂通常含有例如从5至50%(重量)的活性成份和从5至20%(重量)的乳化剂，余下的部份为液体载体。在需要时可加入防蚀剂。油制剂通常含有例如从0.5至5%(重量)的活性成分，余下的部分为液体载体如煤油。喷雾剂通常含有例如从0.1至0.5%(重量)的活性成分，和任选的一种香料，余下的部份为一种油性的或/和液体载体。可装入的发射剂如液化石油气、氟化碳气和二氧化碳。在经过上述的各种配制后，就可将本发明的组合物有效地应用到作物和害虫寄生的家畜或者在稻田、果园和山地中的螨，以0.5至100ppm浓度的活性成份处理作物的茎和叶、土壤或家畜。当意图将本发明的化合物作为驱蠕虫剂用于牲畜和人类时，可以饮料的形式口服本发明的化合物。这种饮料通常是以一种适合的非毒性溶剂或水，同时以一种悬浮剂如膨润土和一种湿润剂或任何其他赋形剂形成的溶液、悬浮液或分散体。通常，该饮料也含有防泡沫剂。饮料组合物通常含有约0.1至0.5%(重量)，较好是从0.01至0.1%(重量)的活性成份。当意图将本发明化合物以饲料的形式饲喂牲畜时，可将本化合物用外包封或小丸的形式均匀地分散于饲料中。为了得到理想的驱蠕虫效果，饲料中活性成分的最终含量通常为从0.0001至0.02%。本发明的化合物也可以溶解或分散在液体载体中用非肠道的形式施用于牲畜，如注射到前胃、肌肉、气管或用皮下注射。在非肠道施用时，活性的化合物最好与一种适当的植物油如花生油或棉子油相混合。这类制剂通常含有从0.05至50%(重量)的活性成分。也可将本发明的化合物与适当的载体如二甲基亚砜或一种烃溶剂混合而施用于有害虫的场所。可藉喷布或直接注射的方式将这类制剂直接应用到牲畜体的表面。要得到最佳的效果，最适当的口服剂量要依据待处理的牲畜种类和寄生侵害的类型和程度而定。通常的剂量是每1公斤的牲畜体重用0.01至100毫克，优选的是0.5至500毫克。该剂量可一次施用也可以在一个相对短的期间例如从1天至5天内分几次施用。现用下述非限制性的实例较详细地说明本发明。实例1milbemycins α11′、α13和α14(化合物第1、2和3号)用10只500毫升的Erlenmeyer烧瓶，在每只烧瓶中有100毫升含有蔗糖、蛋白胨和磷酸氢二钾(1%，0.35%或0.05%)的预培养基，分别用一个全环的链霉菌属hygroscopicus亚种aureolacrimosus SANK 60286接种。在28℃在旋转振荡器上培养48小时，将1升培养液移植到两个30升的发酵罐内，每罐含有20升生产培养基(蔗糖8%，黄豆粉1%，撇去奶油的牛奶1%，酵母萃取液0.1%，肉萃取液0.1%，CaCO30.3%，K2HPO40.03%，MgSO4·7H2O0.1%，FeSO4·7H2O0.005%，灭菌前pH＝7.2)在发酵罐中通以0.5vvm的无菌空气流，内压为0.5公斤毫米-2，旋转速度为40至180rpm，DO值为4至7ppm、于28℃进行培养12天。将32升的培养物质与1.8公斤硅藻土混合、过滤。用5升水洗涤菌丝体滤饼，弃去滤液和洗涤液。将菌丝体滤饼与20升甲醇混合1小时，在过滤后再用5升甲醇洗涤。收集滤液和洗出液并减压蒸发，得到2升残余物水溶液。用2升己烷萃取此液体三次。用1升2%氢氧化钠溶液洗涤己烷层3次。用无水硫酸钠干燥己烷层并过滤。将滤液蒸发得到38克的油状物质。将20克该油状物质溶于500毫升己烷中。将此溶液加到装有300克硅胶(Mallinckrodt公司，氧化硅型号60)的柱上并用己烷处理，用2升己烷然后用己烷/乙酸乙酯(3∶1)展开。应用高效液相色谱法检测洗脱液份，收集的milbemycins α11′、α12′、α13′、α14和α15为一混合物。将溶剂蒸发得到1.9克油状粗产物。将全部产物溶于10毫升50%甲醇/水中。将溶液加到装有160克硅烷化的硅胶(Merck公司，工艺号7719)柱上，用50%的甲醇/水处理，用60%甲醇/水，然后再用70%甲醇/水展开，最后用80%甲醇/水展开。洗脱的液份用高效液相色谱法监测，所得到的是milbemycins α11′、α12′、α13′、α14和α15是一混合物。将溶剂蒸发得到840毫克油状的粗产物。将全部产物溶于20毫升的乙腈中。用制备型的高效液相色谱逆相柱(Senshu公司，ODS，H-5251，20×250mm)处理乙腈溶液，每次放入1毫升样品，并用80%乙腈/水以9.9毫升/分的流速展开。应用紫外光(240毫微米)监测流出的液份。得到含有产物的液份。从每个这种液分中蒸除溶剂，冷冻干燥含水的液体残余物按洗脱的顺序得到α11′128毫克，α12′11.7毫克，α13′14.8毫克、α1443毫克、α153毫克，每一种都是粉状的物质。milbemycin α11元素分析(%)C＝68.83，H＝8.32分子量626(用电子轰击质谱测定，以下用同一方法)分子式C36H50O9比旋光度〔α〕23＝+104.3°(C＝1.05，CHCl3)(用钠-D光测定，以下用同一方法)紫外光吸收光谱λmax(CH3OH)毫微米(E1%，cm-1)230(Sh)，238(990)，244(990)，252(Sh)红处线吸收光谱νmax(KBr)cm-13450，2950，1715，1650，1450，1380，1330，1270，1220，1180，1160，1140，1090，1080，1050，1020，990，940，850质子核磁共振谱(CDCl3，270 MHz)1.90(3H，单谱线态反式-CH3-C(CH3)＝CH-COO-)2.15(3H，单谱线态顺式-CH3C(CH3)＝CH-COO-)3.27(1H，四重线态的双重线态，C25H)4.00(1H，双重线态，J＝6Hz，C6H)4.65-4.90(4H，多重线态，C26H，C27H)电子轰击质谱M/Z＝626(M+)，558，526，508，400，181，153高效能液相色谱滞留时间13.4分(ODS H-2151，6×150mm，Senshu公司，展开溶剂80%乙腈/水，流速1.5毫升/分，紫外光(240毫微米。以下应用同一条件)milbemycin α12元素分析(%)C＝67.04，H＝8.01分子量628分子式C36H52O9比旋光度〔α〕23＝+118.3°(C＝1.0，CHCl3)紫外光吸收光谱λmax(CH3OH)毫微米(E1%，cm-1)238(750)，244(810)，253(Sh)红外线吸收光谱νmax(KBr)cm-1;3500，2950，1740，1710，1450，1380，1330，1290，1180，1120，1090，1050，990电子轰击质谱M/Z＝628，556，548，525，400，382，329，181，153高效能液相色谱滞留时间14.6分milbemycin α13元素分析(%)C＝67.41，H＝8.12分子量640分子式C37H52O9比旋光度〔α〕23＝+91.6°(C＝0.89，CHCl3)紫外光吸收光谱λmax(CH OH)毫微米(E1%，cm-1)230(Sh)，237(805)，245(795)，253(Sh)红外光吸收光谱νmax(KBr)cm-13500，2950，1720，1650，1450，1380，1340，1310，1270，1210，1180，1140，1115，1095，1050，990，960，940，860质子核磁共振谱(CDCl3，270 MHz)1.07(3H，三重线态，CH3-CH2-C(CH3)＝CH-COO-)2.16(3H，单谱线态，CH3-C(C2H5)＝CH-COO-)3.27(1H，四重线态的双重线态，C25H)4.00(1H，双重线态，J＝6Hz，C6H)4.65-4.90(4H，多重线态，C26H，C27H)电子轰击质谱M/Z＝640(M+)，526，508，276，181，153高效能液相色谱滞留时间16.4分milbemycin α14元素分析(%)C＝67.62，H＝7.84分子量640分子式C37H52O9比旋光度〔α〕23＝+96.1°(C＝1.14，CHCl3)紫外光吸收光谱λmax(CH3OH)毫微米(E1%，cm-1)230(Sh)，237(800)，244(810)，253(Sh)质子核磁共振谱(CDCl3，270 MHz)3.09(1H，三重线态的双重线态，J＝2.4，9.3Hz，C25H)4.00(1H，双重线态，J＝6.6Hz，C6H)4.64-4.88(4H，多重线态，C26H，C27H)5.81(1H，宽带单谱线态，C3H)红处光吸收光谱νmax(KBr)cm-13450，2950，1720，1650，1450，1380，1340，1270，1220，1180，1140，1100，1060，1030，990，960，860电子轰击质谱M/Z＝640，540，552，276，263，195，167高效能液相色谱滞留时间18.0分milbemycin α15分子量642分子式C37H54O9电子轰击质谱M/Z＝642，555，540，414，396，385，356，314，264，245，195，167高效能液相色谱滞留时间19.6分实例25-O-叔丁基二甲基甲硅烷基milbemycin α14(化合物第13号)将150微升吡啶和200微升3-甲基-2-丁烯酰基氯加到含有319.3毫克26-羟基-5-0-叔丁基二甲基甲硅烷基milbemycin A的10毫升二氯甲烷中并在0℃冷冻。然后将混合物搅拌30分钟。将反应混合物倒入碳酸氢钠的饱和水溶液中，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液，并蒸发浓缩。用柱色谱法通过硅胶提纯残余物，得到326.2毫克标题化合物(产率91%)质谱(EI法，M/Z)754(M+)，736，715，697，654，636，597，589核磁共振谱(270 MHz，CDCl3，δppm)0.11(3H，单谱线态，SiCH3)0.13(3H，单谱线态，SiCH3)3.07(1H，三重线态的双重线态，J＝2.4，9.3Hz，C25H)3.85(1H，双重线态，J＝5.6Hz，C6H)5.78(1H，单谱线态C3H)实例3milbemycin α14(化合物第3号)将2.5毫升，68%氟化氢的吡啶溶液加到含302.8毫克5-0-叔丁基二甲基甲硅烷基milbemycin α14的15毫升乙腈溶液并在0℃冷却，然后将此混合物搅拌2.5小时。在此时间结束时，按顺序将约300毫克的碳酸钾和水加到反应混合物中，然后用氯仿萃取此混合物。用硫酸镁干燥此萃取液并蒸发浓缩。用硅胶柱色谱法提纯残留物，得到232.2毫克的标题化合物(产率90%)，将其性质与实例1中制备的milbemycin α14比较。实例426-(2-丁烯酰氧基)milbemycin A4(化合物第5号)将24微升吡啶和39微升2-丁烯酰氯加到含有150毫克26-羟基-5-0-叔丁基二甲基甲硅烷基milbemycin A4的2毫升二氯甲烷中并在0℃冷却，然后在室温将该混合物搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥萃取液并蒸发浓缩之。将残留物溶解在4毫升乙腈中，然后在0℃冷却。将0.5毫升含68%氟化氢的吡啶加到上述溶液中，将此混合物在室温搅拌1.5小时。在搅拌结束时，将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥并蒸发浓缩。用制备型的薄层色谱法提纯，得到66.5毫克的标题化合物(产率48%)质谱(EI法，M/Z)626(M+)，540，522，414，264，245，191，167，151核磁共振谱(270 MHz，CDCl3，δppm);1.99(3H，多双重线态的双重线态，J＝6.9，1.6Hz，CH-CH ()/(3) CH-COO-)3.08(1H，三重线态的双重线态，J＝2.4，9.3Hz，C25H)4.84(1H，双重线态，J＝13，3Hz，C26H)5.87(1H，多双重线态的四重线态，J＝1.6，15.3Hz，CH-CH ()/(3) CH-COO-)7.03(1H，多双重线态的四重线态，J＝6.9，15.3Hz，CH-CH()/3 CH-COO-)实例526-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin D(化合物第16号)将0.15毫升3-甲基-2-丁烯酰基氯化物加到15毫升含有177.3毫克26-羟基-5-0-叔丁基二甲基甲硅烷基milbemycin D和0.1毫升吡啶的二氯甲烷中，在0℃冷却。然后将该混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液并蒸发浓缩。将残留物溶于10毫升乙腈中，然后将其冷至0℃。在该溶液中加入1毫升含68%氟化氢的吡啶溶液，将此混合物搅拌2小时。在搅拌结束时，将此反应溶液倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液然后蒸发浓缩。用柱色谱通过硅胶来提纯残留物，得到144.7毫克标题化合物(产率86%)质谱(EI法，M/Z)654(M+)，618，554，428，410，356核磁共振谱(270 MHz，CDCl3，δppm)3.07(1H，宽双重线态，J＝7.7Hz，C25H)4.48(1H，宽双重线态，J＝4.0Hz，C5H)4.68(1H，双重线态，J＝14.7Hz，C26H)4.79(1H，双重线态，J＝14.7Hz，C26H)下列化合物的制备，基本上是按照在实例2至5中所叙述的任何一种适当的方法。实例626-(2-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin A4(化合物第6号)质谱(EI法，M/Z)640(M+)，604，540，522，414核磁共振谱(270 MHz，CDCl3，δppm);1.80(3H，双重线态，J＝7.2Hz，CH3-CH＝C(CH3)-COO-)1.85(3H，单谱线态，CH3-CH＝C(CH3)-COO-)3.08(1H，多三重线态的双重线态，J＝2.4，9.3Hz，C25H)4.73(1H，双重线态，J＝13.7Hz，C26H)实例726-(2-己烯酰氧基)milbemycin A4(化合物第7号)质谱(IE法，M/Z)654(M+)，618，522，504，414，396核磁共振谱(270 MHz，CDCl3，δppm)0.93(3H，三重线态，J＝7.3Hz，CH-CH3 )4.02(1H，双重线态，J＝13.3Hz，C26H)4.86(1H，双重线态，J＝13.3Hz，C26H)7.01(1H，多双线态线的三重线态，J＝6.9，15.7Hz，C3H7-CH＝CH-COO-)实例827-(4-甲基-2-戊烯酰氧基)milbemycin A4(化合物第8号)质谱(EI法，M/Z)654(M+)，618，522，414，396核磁共振谱(270 MHz，CDCl3，δppm)1.07(6H，双重线态，J＝6.9Hz，(CH3)2CH-CH＝CHCOO-)3.08(1H，多三重线态的双重线态J＝2.4，9.3Hz，C25H)4.72(1H，双重线态，J＝13.3Hz，C26H)4.86(1H，双重线态，J＝13.3Hz，C26H)6.99(1H，多双重线态的双重线态，J＝6.5，15.7Hz，(CH3)2CH-CH＝CH-COO-)实例926-(3-己烯酰氧基)milbemycin A4(化合物第9号)质谱(EI法，M/Z)654(M+)，414，279，195，167核磁共振谱(270 MHz，CDCl3，δppm)3.07(2H，双重线态，J＝6.4Hz， )4.68(1H，双重线态，J＝12.9Hz，C26H)4.79(1H，双重线态，J＝12.9Hz，C26H)实例1026-(4-戊烯酰氧基)milbemycin A4(化合物第10号)质谱(EI法，M/Z)640(M+)，604，522，264，195，167核磁共振谱(270 MHz，CDCl3，δppm)3.07(1H，多三重线态的双重线态，J＝2.4，9.3Hz，C25H)4.69(1H，双重线态，J＝13.7Hz，C26H)4.79(1H，双重线态，J＝13.7Hz，C26H)4.99-5.10(2H，多重线态，CH2＝CH-CH2CH2-COO-)实例1126-肉桂酰氧基milbemycin A4(化合物第11号)质谱(EI法，M/Z)688(M+)，652，522，276，195，167核磁共振谱(270 MHz，CDCl3，δppm)3.07(1H，多三重线态的双重线态，J＝2.4，9.7Hz，C25H)4.81(1H，双重线态，J＝13.3Hz，C26H)4.89(1H，双重线态，J＝13.3Hz，C26H)6.47(1H，双重线态，J＝16.1Hz，Ph-CH＝CH-COO-)7.72(1H，双重线态，J＝16.1Hz，Ph-CH＝CH-COO-)实例1226-对氯代肉桂酰氧基milbemycin A4(化合物第12号)质谱(EI法，M/Z)722(M+)，704，540，522，504核磁共振谱(270 MHz，CDCl3，δppm)3.07(1H，多三重线态的双重线态，J＝2.4，8.9Hz，C25H)4.81(1H，双重线态，J＝13.3Hz，C26H)4.93(1H，双重线态，J＝13.3Hz，C26H)6.44(1H，双重线态，J＝16.1Hz，对Cl-Ph-CH＝CH-COO-)7.64(1H，双重线态，J＝16.1Hz，对Cl-Ph-CH＝CH-COO-)实例135-0-丙酰基-2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin A4(化合物第14号)质谱(EI法，M/Z)696(M+)，604，504，414，396，356，264，195，167，151核磁共振谱(270 MHz，CDCl3，δppm)1.15(3H，三重线态，J＝7.6Hz，CH3CH2-CO-)2.40(2H，四重线态，J＝7.6Hz，CH3CH2-CO-)3.07(1H，宽三重线态，J＝8.0Hz，C25H)4.11(1H，双重线态，J＝6.0Hz，C6H)4.50-4.76(4H，多重线态，C26H，C27H)5.65-5.95(5H，多重线态，C3H，C5H，C9H，C10H，(CH3)2C＝CH-COO-)实例145-O-乙氧羰基-2-(3-甲基-2-丁烯酰氧)milbemycin A4(化合物第15号)质谱(EI法，M/Z)712(M+)，414，396，264，195，167，151核磁共振谱(270 MHz，CDCl3，δppm)1.31(3H，三重线态，J＝7.1Hz，CH3CH2OCOO-)3.07(1H，多三重线态的双重线态，J＝2.4，8.9Hz，C25H)4.14(1H，双重线态，J＝6.1Hz，C6H)4.19(2H，四重线态，J＝7.1Hz，CH3CH2OCOO-)4.57-4.76(4H，多重线态，C26H，C27H)5.54(1H，多双重线态的双重线态，J＝1.6 6.1Hz，C5H)实例1526-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)ivermectin B1a(化合物第17号)质谱(FAB法，加入三乙醇胺，M/Z)1014，992，978，962，934，878，830，299，194核磁共振谱(270 MHz，CDCl3，δppm)3.07-3.29(3H，多重线态，C4′H，C4″H，C25H)3.35(1H，单谱线态，C2H)3.48(6H，单谱线态，2个-OCH3)3.97(1H，双重线态，J＝6.1Hz，C6H)4.49(1H，宽单谱线态，C5H)4.69(2H，宽单谱线态，C27H)4.97(1H，宽双重线态，J＝7.3Hz，C15H)实例1626-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)S-541A(化合物第20号)质谱(EI法，M/Z)710(M+)，592，523，468，448，423，376核磁共振谱(270 MHz，CDCl3，δppm)3.75(1H，双重线态，J＝10.9Hz，C25H)4.67(1H，双重线态，J＝13.3Hz，C26H)4.82(1H，双重线态，J＝13.3Hz，C26H)5.20(1H，双重线态，J＝8.9Hz，C32H)实例17活性试验螨成虫将样品溶液配制成分别含有0.3ppm，1ppm或3ppm的本发明的各个别化合物，或属于三个对照样(在日本专利公开29742-84中所叙述的milbemycin C，milbemycin C1和milbemycin C2的混合物，26-乙酰氧milbemycin A4;或26-乙酰氧avermectin B1a)之一，和0.01%喷洒剂。将对有机磷敏感的双斑纹蜘蛛螨(荨麻红螨属)接种到豇豆植物(豇豆属Sinensis Savi的嫩叶上。接种后一天，用旋转喷洒器(Mizuho Seisakusho公司)喷洒7毫升上述的样品溶液，其喷洒量为3.5毫克/厘米2叶片。将喷洒后的叶片放置于室内并保持25℃。三天后，用双目显微镜检查成虫是否已死亡并计算死亡率(%)结果列于下表化合物号 死亡率(%)3ppm 1ppm 0.3ppm1(α11) 100 100 93.02(α13) 100 95.6 77.33(α14) 100 100 1005 100 100 546 100 100 557 100 100 618 100 100 519 100 100 5010 100 100 4411 100 100 4012 100 100 5514 100 100 6515 100 100 6016 100 100 5717 100 100 5320 100 100 59C1+C2100 100 2826-乙酰氧基milbemycin A492 81 2326-乙酰氧基avermectin B1a 83 65 15实例18活性试验螨卵将样品溶液配成分别含有1ppm或3ppm本发明的各个别的化合物，或属于三个对照样(在日本专利公开29742-84中所叙述的milbemycin C，milbemycin C1和milbemycin C2的混合物;26-乙酰氧-milbemycin A4;或26-乙酰氧avermectin B1a)之一和0.01%喷洒剂。让雌性双斑点蜘蛛螨成虫在豇豆植物嫩叶上产卵。然后将螨成虫移去，得到每片叶带有50个卵的试验叶片。用上述实例中所述的相似方法，将样品溶液施用于试验叶片上。在25℃于室内放置2周后，数出未孵化的卵，计算出未孵化卵率(%)。其结果表示于下表。化合物号 杀卵功效(%)3ppm 1ppm1(α11) 94 512(α13) 94 713(α14) 95 575 94 456 62 337 77 508 55 2310 53 2314 82 4115 63 2016 67 2119 43 20C1+C22.7 2.126-乙酰氧基milbemycin A431 1226-乙酰氧基avermectin B1a 4.2 2.4由此表明，本发明的新的milbemycin，显示在低浓度如0.3ppm时对于抗螨类的高杀螨功效，而且也具有有效的杀卵功效。权利要求1.一种制备式(Ⅰ)的化合物的方法式中-X-Y-是-CH2-CH2-，-CH2-CHOH-，-CH=CH-或-CH2-C(=0)-；R1是甲基，乙基，异丙基，仲丁基或化学式为-C(CH3)=CHR5的基团，式中R5是甲基、乙基或异丙基；R2表示化学式为-(CH2)n-C(R6)=C(R7)(R8)的基团，其中n是0、1或2，R6和R7各是氢原子或甲基，R8是氢原子、C1-4烷基、苯基或由至少一个选自卤素、甲基和/或硝基取代基所取代的苯基；R3是氢原子、甲基、羟基保护基，形成酯的羧酸残基或形成酯的碳酸残基，R4是氢原子或a-L-齐墩果糖基-a-L-齐墩果糖氧基，但是当R是甲基、乙基、或化学式为-C(CH3)=CHR5(其中R5是甲基、乙基、或异丙基)的基团时，R4须表示氢原子，该方法包括用式R2COOH或其活性的衍生物(其中R2的定义如前)酯化式(Ⅲ)的化合物(式中-X-Y，R1，R2和R3的定义如前)2.根据权利要求1的方法，其中-X-Y-是-CH2-CH2-，-CH2-CHOH，或-CH2-C(＝0)-，3.根据权利要求1或2的方法，其中R1是甲基、乙基或异丙基、R4是氢原子。4.根据权利要求1或2的方法，其中R1是异丙基或仲丁基、R4是α-L-齐墩果糖基-α-L-齐墩果糖氧基。5.根据权利要求1或2的方法，其中R1是化学式为-C(CH3)＝CHR5的基团(其中R5的定义与权利要求1的相同)，R4是氢原子。6.根据以上任一项权利要求的方法，其中R2是化学式为-CH＝C(CH3)(R10)的基团(其中R10是甲基或乙基)。7.根据以上任一项权利要求的方法，其中R3是氢原子，具有1至4个碳原子的低级烷基酰基或具有2至5个碳原子的低级烷氧羰基。8.根据权利要求1的方法，其中-X-Y是-CH2-CH2-，R1是甲基或乙基，R2是2-甲基-1-丙烯基，而R3和R4是氢原子。9.根据权利要求1的方法，其中化学式(Ⅰ)的化合物是选自以下的化合物26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin A3;26-(3-甲基-2-戊烯酰氧基)milbemycin A3;26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin A4;26-(3-甲基-2-戊烯酰氧基)milbemycin A4;26-(2-丁烯酰氧基)milbemycin A4;26-(2-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin A4;26-(2-己烯酰氧基)milbemycin A4;26-(4-甲基-2-戊烯酰氧基)milbemycin A4;26-(3-己烯酰氧基)milbemycin A4;26-(4-戊烯酰氧基)milbemycin A4;26-肉桂酰氧基milbemycin A4;26-对氯代肉桂酰氧基milbemycin A4;5-0-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-(3-甲基-2-丁烯氧基)milbemycin A4;5-0-丙酰基-2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin A4;5-0-乙氧羰基-2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin A4;26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin D;26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)ivermectin B1a;26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)avermectin B1a;23-脱氧-26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)S-541A;26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)S-541A;和23-酮-26(3-甲基-2-丁烯酰氧基)S-541A。10.根据权利要求1的方法，其中式(Ⅰ)的化合物是选自下列化合物26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin A3;26-(3-甲基-2-戊烯酰氧基)milbemycin A3;26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin A4;26-(3-甲基-2-戊烯酰氧基)milbemycin A4;26-(2-己烯酰氧基)milbemycin A4;26-(4-甲基-2-戊烯酰氧基)milbemycin A4;26-(4-戊烯酰氧基)milbemycin A4;26-肉桂酰氧基milbemycin A4;5-0-丙酰基-2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin A4;5-0-乙氧羰基-2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin A4;26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin D;26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)ivermectin B1a;26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)avermectin B1a;23-脱氧-26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)S-541A;26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)S-541A;和23-酮-26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)S-541A。11.根据权利要求1的方法，其中式(Ⅰ)的化合物选自下列化合物26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin A3;26-(3-甲基-2-戊烯酰氧基)milbemycin A3;26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin A4;26-(3-甲基-2-戊烯酰氧基)milbemycin A4;26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)milbemycin D;26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)ivermectin B1a;26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)avermectin B1a;23-脱氧-26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)S-541A;26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)S-541A;和23-酮-26-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)S-541A。全文摘要一种制备具有杀螨、杀虫和驱蠕虫功效的、具有下式(I)结构的化合物的方法；式中-X-Y-、R该方法包括用式R文档编号C07D493/22GK1064866SQ9210222公开日1992年9月30日 申请日期1992年3月27日 优先权日1986年12月11日发明者冈崎尚夫 申请人:三共株式会社