二甲双胍大黄酸盐及制备方法和其组合物与用途

本发明公开了二甲双胍大黄酸盐、制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种大黄酸与二甲双胍形成的盐：二甲双胍大黄酸盐；二甲双胍大黄酸盐的制备方法；二甲双胍大黄酸盐作为药物活性成分在制备治疗糖尿病的药物中的应用，属于医药。

背景技术：

1、糖尿病、癌症等疾病由于其发病机理复杂同时伴有并发症，单独给药难以达到预期治疗效果，因而临床上多采用联合给药方式，但同时增加患者服药次数，降低患者对疾病治疗的依从性，不利于对疾病的治疗和管理。目前已有科研工作者将多种药物根据临床处方量制成复方制剂，值得注意的是，复方制剂可能存在溶解性差异较大、稳定性差等问题，大大限制其临床应用，这为科研工作者带来了新的挑战。

2、药物成盐是指药物分子和带有与之相反电荷的成盐配体(成盐剂，saltformer)之间发生了质子转移，通过静电作用形成新的化学实体的过程，是新药研发的一个重要途径。传统的成盐配体一般为无机酸、碱，例如盐酸、硫酸、马来酸、富马酸等，通过成盐改善理化性质，如稳定性和溶解度，达到提高成药性的目的。通常这些引入的化学物质不具备药理活性。近年来，药-药成盐为药物研发提供了新思路。通常选取与改造药物具有协同作用或活性相关的化合物成盐，形成新的化学实体，这不仅可以改善化合物的理化性质，提高成药性，而且在临床上可以减少服药次数，增加患者依从性，这大大提高了药品的创新性和市场竞争力。

3、本发明采用二甲双胍作为活性物质，其化学名称为1,1-二甲基双胍，分子式为c4h11n5，结构式如a所示。发明中采用同具有降糖活性的大黄酸作为另一活性物质，其化学名称为1,8-二羟基-3-羧基蒽醌，分子式为c15h8o6，结构式如b所示。

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5、二甲双胍(metformin)为双胍衍生物，具有很好溶解性的同时，存在高引湿性问题，这对二甲双胍的生产、运输和储存提出了严格要求。基于这一困境，二甲双胍常以二甲双胍盐酸盐的固体制剂形式(主要为片剂或胶囊剂)应用于临床，成为治疗2型糖尿病的1线用药。理化性质记载盐酸二甲双胍为白色粉末，在水中易溶。同时不能忽视的是，盐酸二甲双胍以盐酸盐的形式引入的大量氯离子没有药理活性，但是会与患者胃中的氯离子出现同离子效应，临床上发现，20-30％的服用盐酸二甲双胍的患者会出现恶心、呕吐、腹泻和其他肠胃道副作用。除此之外，也有近几年的临床使用发现，长期使用盐酸二甲双胍后，患者体内的同半胱氨酸的浓度明显增加，而高浓度的同半胱氨酸含量是造成多种心脑病变的主因。但二甲双胍自身还没有发现其他的严重临床毒副作用，仍是疗效很好的糖尿病治疗药物。

6、大黄酸(rhein)一种蒽醌类化合物，具有治疗糖尿病、肾病、抗肿瘤、抗癌、抗炎、抗菌、导泻、利尿等多种生物活性，但由于溶解性差，生物利用度低，限制其临床应用。

7、已有学术文献有关二甲双胍盐的报道：二甲双胍依帕司他盐[1]、二甲双胍-n，n’-(1,4-亚苯基)二氧杂环戊烷酸[2]、二甲双胍水杨酸盐[3]、二甲双胍4-羟基-2,6-吡啶二甲酸[4]、二甲双胍甲苯磺丁脲盐[5]、二甲双胍格列美脲盐[6]，二甲双胍安塞蜜盐[7]，二甲双胍格列齐特盐[8]，二甲双胍帕莫酸盐[9]，二甲双胍乙酰水杨酸盐及其水合物[10]，二甲双胍硝酸盐[11]，二甲双胍乙酸盐[12]，二甲双胍草酸盐水合物[13]，二甲双胍硫酸盐水合物[13]，二甲双胍甲苯磺丁脲盐[14]，二甲双胍二硝酸盐[15]，二甲双胍杯[4]芳烃磺酸盐水合物[16]，二甲双胍杯[5]芳烃磺酸盐水合物[16]，二甲双胍.n-(3-甲苯磺酰基)氨基甲酸乙酯盐[17]，二甲双胍罗格列酮盐[18]。

8、已有中国专利有关二甲双胍盐的报道：一类二甲双胍盐及其制备方法和应用[19]，依帕司他-二甲双胍盐乙醇水双溶剂化物及制备方法和应用[20]，依帕司他-二甲双胍盐及其制备方法和应用[21]，依帕司他-二甲双胍丙酮溶剂化物及制备方法和应用[22]，依帕司他-二甲双胍水合物及其制备方法和应用[23]，一种巯嘌呤与二甲双胍的盐、其制备方法及晶体结构[24]，一种二甲双胍晶体及其与沙格列汀的药用组合物与制备方法[25]，磺酰脲化合物与二甲双胍成盐、制备方法和应用[26]，用于血糖控制的新型二甲双胍甘氨酸盐[27]，一种5-氟尿嘧啶与二甲双胍的盐、其制备方法及晶体结构[28]，二甲双胍-甲苯磺丁脲新盐型、其制备方法及医药用途[29]，二甲双胍-吡格列酮盐及其制备方法和应用[30]，噻唑烷二酮类药物的二甲双胍盐及其制备方法和用途[31]，一种二甲双胍晶体及其与吡格列酮的药用组合物与制备方法[32]，一种二甲双胍酸式复盐化合物及制备方法[33]，二甲双胍盐在治疗脑梗死中的用途[34]，一种二甲双胍与非诺贝酸的复合物及其制剂[35]，含有丹酚酸盐的组合物及其应用[36]，叶酸二甲双胍及其制备方法[37]，具有治疗与非酒精性脂肪性肝炎(nash)和高甘油三酯血症相关的肥胖的双重作用的依拉贝特二甲双胍盐[38]，一种新型二甲双胍盐酸盐及其制备方法[39]，水杨酸二甲双胍盐、其制备方法及医药用[40]，五环三萜及其衍生物的二甲双胍盐、其制备方法及医药用途[41]，作为抗糖尿病药用于控制糖尿病高血糖症和糖尿病并发症的二甲双胍r-(+)硫辛酸盐[42]，一种槲皮素-盐酸二甲双胍复合降糖药物的制备方法[43]，二甲双胍焦谷氨酸晶体及其制备方法与应用[44]，二甲双胍肉桂酸盐一水合物及制备方法和其组合物与用途[45]，二甲双胍肉桂酸盐及制备方法和其组合物与用途[46]，二甲双胍与2,5-二羟基苯磺酸盐以及二甲双胍与2,5-二羟基苯磺酸盐的复方组合物[47]。

9、大黄酸在具有降血糖活性的同时还有治疗糖尿病并发症的疗效[48-51]，但是由于大黄酸溶解性很差，体内无法达到疾病治疗浓度，不具备成药性。本发明通过晶体工程技术，发现了与上述专利或文献研究报道内容完全不同的一种新的二甲双胍大黄酸盐固体物质，在改善二甲双胍稳定性、提高大黄酸的溶解性的同时，通过小鼠体内评价，发现了二甲双胍大黄酸盐在协同降血糖方面取得了预料不到的技术效果。

10、为解决现有技术的问题，本发明提出大黄酸与二甲双胍成盐、制备方法和应用。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题：

2、本发明要解决的技术问题之一：提供一种大黄酸与二甲双胍的盐型物质存在状态和表征方式。

3、本发明要解决的技术问题之二：提供一种新的、结晶性的、稳定的二甲双胍大黄酸盐的制备方法。

4、本发明要解决的技术问题之三：提供含有二甲双胍大黄酸盐的纯品、或含有任意非零比例二甲双胍大黄酸盐的混合固体物质及其药物组合物。

5、本发明要解决的技术问题之四：提供使用二甲双胍大黄酸盐作为药物活性成分的药物组合物，二甲双胍大黄酸盐的每日用药剂量在5～3000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气雾剂、喷雾剂、缓释制剂或控释制剂。

6、本发明要解决的技术问题之五：是提供二甲双胍大黄酸盐，与大黄酸相比在水中表现出更好的溶解性优势。

7、本发明要解决的技术问题之六：二甲双胍大黄酸盐物质作为药物有效成分在制备预防2型糖尿病药物中的应用。

8、为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

9、1.二甲双胍大黄酸盐样品形态特征：

10、1.1本发明涉及的二甲双胍大黄酸盐，其特征在于，二甲双胍与大黄酸以1:1摩尔比形成盐。

11、1.2本发明涉及的二甲双胍大黄酸盐，当使用单晶x射线衍射分析时，表现为单斜晶系对称性，空间群为p-1，晶胞参数为：α＝98.989°，β＝90.299°，γ＝96.771°。晶胞体积分子式m.f.＝c4h11n5.c15h8o6。附图1给出二甲双胍大黄酸盐的分子立体结构投影图，附图2给出二甲双胍大黄酸盐分子的晶胞堆积图，表1给出二甲双胍大黄酸盐非氢原子坐标参数。

12、表1二甲双胍大黄酸盐非氢原子坐标参数

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15、1.3本发明涉及的二甲双胍大黄酸盐，当使用粉末x射线衍射分析采用cukα辐射实验条件时，衍射峰位置：2-theta值(°)或d值衍射峰相对强度：峰高值(height％)或峰面积值(area％)具有如下特征(表2，图3)。二甲双胍和大黄酸的物理混合物粉末x射线衍射图谱及数据见表3、图4。二甲双胍大黄酸盐与二甲双胍和大黄酸的物理混合粉末x射线衍射图谱在衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度、衍射峰拓扑图形等方面均存在明显差异，表明二甲双胍大黄酸盐与二甲双胍和大黄酸物理混合既不相同也不等同。

16、表2二甲双胍大黄酸盐的粉末x射线衍射峰值

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19、表3二甲双胍和大黄酸物理混合的粉末x射线衍射峰值

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21、1.4本发明涉及的二甲双胍大黄酸盐，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3667、3323、3175、2988、1619、1547、1505、1470、1453、1422、1408、1370、1343、1269、1205、1190、1151、1078、1051、1006、956、932、901、839、825、796、762、750、726、661、652cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1(图5)。

22、1.5本发明涉及的二甲双胍大黄酸盐，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃时，dsc图谱中在232±3℃处存在1个吸热峰，在239±3℃处存在1个放热峰(图6)。二甲双胍、大黄酸和二甲双胍大黄酸盐的dsc叠合图谱见图7。二甲双胍、大黄酸和二甲双胍大黄酸盐的dsc图谱在吸/放热峰数量、位置等方面均存在明显差异，表明二甲双胍大黄酸盐是不同于二甲双胍和大黄酸原料药的新物相。

23、2.二甲双胍大黄酸盐和混合固体物质的制备方法特征：

24、本发明涉及的二甲双胍大黄酸盐的制备方法包含以下几种方法：

25、2.1本发明涉及的二甲双胍大黄酸盐的悬浮液搅拌法是使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃单一溶剂系统或上述溶剂按不同配比制成的混合溶剂，称取1:1摩尔比的二甲双胍和大黄酸，并向其中加入有机溶剂，在20℃～45℃温度下以400r/min搅拌24～70h。将产物干燥，得到二甲双胍与大黄酸成盐的固体产物。

26、2.2本发明涉及的二甲双胍大黄酸盐的加液辅助研磨法制备方法包含以下步骤：

27、(1)将大黄酸与二甲双胍按照摩尔比1:1置于研钵中，研磨均匀，得到混合物；

28、(2)取步骤(1)中得到的混合物按顺时针方向研磨，并每隔15min向其中滴加100μl有机溶剂，研磨2～70h。其中，有机溶剂优选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、异丙醇、甲醇中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；

29、(3)将步骤(2)所得产物干燥，得到二甲双胍与大黄酸成盐的固体产物。

30、2.3本发明涉及的二甲双胍大黄酸盐的机械化学制备方法是将二甲双胍与大黄酸采用控制压力与温度的机械化学方法或共溶干燥法制备二甲双胍大黄酸盐。上述二甲双胍与大黄酸的投料摩尔比例为1:1.5～1.5:1，优选为1:1.1～1.1:1；所述的机械化学方法选自机械球磨法，其中球磨法的球料比为1:1～10:1，优选为6:1～10:1；球磨转速20r/min～400r/min；研磨时间为1～70h，在研磨时需要对反应原料在60℃烘箱放置12h进行烘干处理，在研磨过程中保证环境湿度小于30％，以保证样品纯度。

31、2.4本发明涉及的二甲双胍大黄酸盐的溶剂挥发制备方法是使用甲醇单一溶剂或甲醇/乙腈(v/v,3:1)混合溶剂，在15℃～60℃温度下将1:1摩尔比的二甲双胍和大黄酸样品搅拌2-24h，放置在环境温度20℃～40℃、环境相对湿度10％～90％条件下缓慢溶剂挥发获得符合单晶x射线衍射要求的二甲双胍大黄酸盐晶体。

32、本发明的含有二甲双胍大黄酸盐的混合固体物质，是将上述方法制备获得的二甲双胍大黄酸盐成分，与其他化学物质按照任意非零比例和常规的方法进行混合。

33、3.含有二甲双胍大黄酸盐成分的药物制剂组合物、给药剂量特征和制药用途：3.1本发明涉及的药物组合物，含有二甲双胍大黄酸盐和药学上可接受的载体。3.2本发明涉及的药物组合物，含有二甲双胍大黄酸盐的混合固体物质和药学上可接受的载体。

34、3.3本发明涉及的药物组合物，二甲双胍大黄酸盐的每日用药剂量在5～3000mg范围内。

35、3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气雾剂、喷雾剂、缓释制剂或控释制剂。

36、3.5本发明涉及二甲双胍大黄酸盐、含有二甲双胍大黄酸盐的混合固体物质或药物组合物在制备预防和治疗糖尿病的药物中的应用。

37、本发明涉及以本发明二甲双胍大黄酸盐作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明二甲双胍大黄酸盐成分与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明二甲双胍大黄酸盐在其药物组合物中的含量在10％～90％重量范围内。

38、本发明二甲双胍大黄酸盐可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，主要为口服。

39、本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。

40、本发明二甲双胍大黄酸盐可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

41、为了将本发明二甲双胍大黄酸盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

42、还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

43、为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明二甲双胍大黄酸盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明二甲双胍大黄酸盐先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明二甲双胍大黄酸盐片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明二甲双胍大黄酸盐的胶囊剂。

44、此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

45、为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物可用任何公知的给药方法给药。

46、本发明二甲双胍大黄酸盐药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

47、本发明二甲双胍大黄酸盐或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明二甲双胍大黄酸盐与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

48、4.本发明的有益技术效果：二甲双胍大黄酸盐的安全性、稳定性、溶解性和生物活性优势特征。

49、4.1本发明的二甲双胍大黄酸盐，其dsc图谱(图6)上无任何失去结晶溶剂或结晶水的吸热峰，且其热重分析图(图8)中在分解失重前无任何失重峰存在，表明二甲双胍大黄酸盐不含任何结晶溶剂，具有良好的安全性成药优势。

50、4.2本发明的二甲双胍大黄酸盐在高温、高湿、光照环境下均可以保持稳定，改善了二甲双胍自身稳定性差的问题(图9)。

51、4.3本发明的二甲双胍大黄酸盐在水中表现出优于大黄酸自身的溶解性优势(图10)。

52、4.4本发明的二甲双胍大黄酸盐作为活性成分开发的药物及其药物组合物经口服后的生物学吸收作用，在对stz诱导的糖尿病c57bl/6j小鼠的给药实验中，二甲双胍大黄酸盐的降糖效果明显优于盐酸二甲双胍自身(图11)。本发明的二甲双胍大黄酸盐固体物质降糖作用优于盐酸二甲双胍，且排除了大量氯离子的摄入，从而降低毒副作用。