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5-氟吡啶衍生物的制法的制作方法

  • 国知局
  • 2024-06-20 11:57:17

专利名称:5-氟吡啶衍生物的制法的制作方法技术领域:本发明涉及有机化合物制备范畴,特别涉及一种5-氟吡啶衍生物-2,6-二羟基-5-氟-3-乙酰吡啶的制法。该化合物具有下式结构 其反应过程是 未见有制备该化合物的报导。本发明的目的是通过简单的、易于工业化的方法,制备化合物(Ⅲ)。本发明的目的是通过如下技术方案实施的(1)由相应的氟取代乙酸酯为起始原料,经与甲酸酯缩合,再与丁酮酰胺环合反应,制备2,6-二羟基-5-氟-3-乙酰吡啶,(2)缩合剂、环合剂是醇钠。上述的5-氟吡啶衍生物的制法,其特征是所述的反应时的物料分子比是氟乙酸甲酯∶甲酸乙酯∶甲醇钠∶丁酮酰胺=1∶1~2∶2~3∶1~2。上述的5-氟吡啶衍生物的制法,其特征是所述的缩合反应的温度范围可以是10~50℃。上述的5-氟吡啶衍生物的制法,其特征是所述的缩合反应的时间范围可以是4~12h。上述的5-氟吡啶衍生物的制法,其特征是所述的环合反应的温度范围可以是10~70℃。上述的5-氟吡啶衍生物的制法,其特征是所述的环合反应的时间范围可以是0.5~12h。本发明方法有如下优点1.应用化合物(Ⅲ)的3-乙酰基-,可以合成相应的5-氟菸酰基乙酸烷基酯;或氧化后合成相应的5-氟菸酸衍生物进而合成5-氟菸酰基乙酸烷基酯。合成5-氟菸酰基乙酸烷基酯,通常必须经由2,6-二氯-5-氟菸腈这一毒性很大的中间体,使用本发明工艺,可以避开这一不利因素。2.工艺简化,易于工业化。以下结合实施例对本发明作进一步阐述实施例一投料量氟乙酸甲酯1摩尔,其它物料的摩尔比是氟乙酸甲酯∶甲酸乙酯∶甲醇钠∶丁酮酰胺=1∶1∶2∶1。1.制备氟代丙醛酸甲酯烯醇型钠盐将配量的28%甲醇钠减压蒸出甲醇,得白色粉末状固体,冷却下加入配量的甲酸乙酯和溶剂甲苯500ml,搅拌使充分分散后,加入配量的氟乙酸甲酯,于50℃反应4h,得到淡黄色稠状氟代丙醛酸甲酯烯醇型钠盐,可直接用于下步环合反应。2.制备2、6-二羟基-5-氟-3-乙酰吡啶于上步制得的氟代丙醛酸甲酯烯醇型钠盐溶液中,搅拌下加入甲醇2L和配量的丁酮酰胺,回流下反应0.5h,减压回收溶剂,加水2L搅拌溶解,用稀HCl中和至PH3±,所得结晶过滤、水洗、干燥。熔点239~240℃,得量110g,产率64.32%。质谱测定C7H6NO3F=171m/e理论值171;实测值171。实施例二投料量氟乙酸甲酯1摩尔,其它物料的摩尔比是氟乙酸甲酯∶甲酸乙酯∶甲醇钠∶丁酮酰胺=1∶2∶3∶2。1.制备氟代丙醛酸甲酯烯醇型钠盐将配量的28%甲醇钠减压蒸出甲醇,得白色粉末状固体,冷却下加入配量的甲酸乙酯和溶剂甲苯500ml,搅拌使充分分散后,加入配量的氟乙酸甲酯,于10℃反应12h,得到淡黄色稠状氟代丙醛酸甲酯烯醇型钠盐,可直接用于下步环合反应。2.制备2、6-二羟基-5-氟-3-乙酰吡啶于上步制得的氟代丙醛酸甲酯烯醇型钠盐溶液中,搅拌下加入甲醇2L和配量的丁酮酰胺,10℃反应12h,回收溶剂后,加水2L搅拌溶解,用稀HCl中和至PH3±,所得结晶过滤、水洗、干燥。熔点239~240℃,得量115g,产率67.25%。质谱测定C7H6NO3F=171m/e理论值171;实测值171。权利要求1.一种5-氟吡啶衍生物的制法,其特征是(1)由相应的氟取代乙酸酯为起始原料,经与甲酸酯缩合,再与丁酮酰胺环合反应,制备2、6-二羟基-5-氟-3-乙酰吡啶,(2)缩合剂、环合剂是醇钠。2.按照权利要求1所述的5-氟吡啶衍生物的制法,其特征是所述的反应时的物料分子比是氟乙酸甲酯∶甲酸乙酯∶甲醇钠∶丁酮酰胺=1∶1~2∶2~3∶1~2。3.按照权利要求1所述的5-氟吡啶衍生物的制法,其特征是所述的缩合反应的温度范围可以是10~50℃。4.按照权利要求1所述的5-氟吡啶衍生物的制法,其特征是所述的缩合反应的时间范围可以是4~12h。5.按照权利要求1所述的5-氟吡啶衍生物的制法,其特征是所述的环合反应的温度范围可以是10~70℃。6.按照权利要求1所述的5-氟吡啶衍生物的制法,其特征是所述的环合反应的时间范围可以是0.5~12h。全文摘要一种5-氟吡啶衍生物的制法,即由相应的氟取代乙酸酯与甲酸酯缩合,再与丁酮酰胺环合,缩合剂、环合剂是醇钠,制备2、6-二羟基-5-氟-3-乙酰吡啶,用其3-乙酰基-,可以合成相应的5-氟菸酰基乙酸烷基酯;或氧化后合成相应的5-氟菸酸衍生物进而合成5-氟菸酰基乙酸烷基酯。工艺简化,易于工业化。文档编号C07D213/69GK1083050SQ9210668公开日1994年3月2日 申请日期1992年8月21日 优先权日1992年8月21日发明者杨文衡, 安英 申请人:山东新华制药厂

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