苯基烷酸衍生物，其制备方法及其光学异构体分离方法

专利名称：苯基烷酸衍生物，其制备方法及其光学异构体分离方法技术领域：本发明可用作具有优良的消炎作用和镇痛作用并且安全性高的医药品，特别是对慢性炎症具有显著作用的医药品，是一种很有用的苯基烷酸衍生物。再者，本发明为高收率制造方法，及对其光学异构体具有高选择性的分离方法。本发明也论及以苯基烷酸作为有效成分的抗炎症剂，镇痛剂和外用制剂。已知烷酸衍生物已见于特公昭58-4699号公报(下称先有技术1)和特开昭54-103852号公报(下称先有技术2)。先有技术1中具体说明了2-〔4-(2-氧环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸，4-(2-氧环戊基-1-甲基)苯基乙酸，2-〔4-(2-氧环己基-1-甲基)苯基〕丙酸或4-(2-氧环己基-1-甲基)苯基乙酸等，据说这些衍生物具有抗炎症、镇痛和解热作用。先有技术2更广泛地说明了下式(P)的苯基乙酸衍生物 〔式中m为1-5的整数，＞A-B为＞CH-CH2-，＞C＝CH-或＞CH-CO-，R5为氢原子、卤原子、三氟甲基、硝基或氨基，R6，R7为氢原子，低级烷基或直链烯基，X3为2个氢原子或氧，Y5为氰基，羟酰氨基羰基，氨基甲酰基，5-四唑基，羧基，及其在生理上允许的碱和盐，在生理学上安全的醇及其酯，或在生理学上安全的氨及酰胺〕。先有技术2的通式(P)中形式上包含了本发明苯基烷酸衍生物的一部分，但先有技术2中作为与本发明衍生物类似的化合物只不过具体说明了2-(4-环戊基甲基苯基)丙酸，4-(环戊基甲基)苯基乙酸，2-(3-氯-4-环戊基甲基苯基)丙酸，2-(4-环己基甲基苯基)丙酸和2-(4-环戊基甲基-3-硝基苯基)丙酸，2-〔4-(2-氧亚戊甲基)苯基〕丙酸，2-(4-环亚戊甲基)苯基丙酸等。先有技术2现已作为特公平1-34980号公报公告，其权利要求范围为茚满-1-羧酸衍生物，但不包括有关苯基烷酸衍生物的权利要求。因此在先有技术2中对本发明苯基烷酸衍生物没有作任何具体的揭示，而仅仅是以主体概念作了模糊的说明，并无其它具体内容。而对于本发明人发明的苯基烷酸衍生物，则无论是上述先有技术1，还是先有技术2，均没有具体揭示其内容，其中根本没有说明这些衍生物具有显著的镇痛、消炎作用并且副作用极小。而且由于先有技术1和先有技术2中没有说明具体公开的化合物具有充分的镇痛。消炎作用，因此也就谈不上副作用方面没有问题。在先有技术2中以主体概念说明的式(P)中可以预想有非常多的化合物，而后述的本发明苯基烷酸衍生物即为其中特别选择而具有显著效果的新化合物。苯基烷酸化合物从分部构造上看可作为非甾性酸性消炎剂，已知有异丁苯丙酸，ロキソプロフェン或苯酮苯丙酸，这些化合物中因苯基烷酸对位或间位的取代基种类不同而对生物学性能具有很大的差异。特公平1-35806号公报(下称先有技术3)和特开昭60-178844号公报(下称先有技术4)公开的2-〔4-(2-羟基环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸或2-〔4-(2-羟基环己基甲基)苯基〕丙酸中，从立体配位角度看虽构造上相差甚微，而对生物学性能的影响却很大，而改变这些先有技术所述苯基烷酸对位上的取代基即可出现具有镇痛·消炎作用的化合物。这些事实证明，药物的化学构造上微小的变化，对其生物学性能的影响很大，在这些先有技术所述苯基烷酸的苯环上导入其它取代基可使其生物学性能得以提高，这些概念在先有技术中完全没有被揭示，也根本未进行说明。前述先有技术3和4中记载的立体异构体或光学异构体化合物(2S)-2-〔4-(2-羟基环戊基-1-甲基)苯基)丙酸或2-〔4-(2-羟基环己基甲基)苯基〕丙酸具有镇痛·消炎作用，但其效果未充分发挥。作为苯基烷酸类非甾性镇痛抗炎症药已知的异丁苯丙酸，氟联苯丙酸，ロキソプロフェン，苯丙酸铝和烯氯苯乙酸等作为口服制剂服用时经消化道迅速吸收，从而发挥镇痛作用和抗炎症作用。但临床副作用报告例中发现有消化道障碍，浮肿，皮肤障碍和困倦等副作用。而且，以阿斯匹林或消炎痛等为代表的非甾性酸性消炎剂(酸性NSAID)是已知的，与甾类化合物相比，尽管严重副作用小，但对风湿病·变形性关节炎等慢性炎症很难说具有充分的效果。虽然与甾类化合物相比，酸性NSAID的副作用轻，但事实上多数情况下病人仍感受肠道障碍等副作用。本发明目的是为解决上述现有技术课题，而提供与上述现有苯基烷酸类非甾类抗炎症药相比具有更强的抗炎症作用和镇痛作用并且胃肠道障碍等副作用极小的特别优异的新苯基烷酸衍生物。而作为光学异构体分离方法，已知有优先结晶分离法，非对映异构体法或キラルカラム法等，但这些方法作为苯基烷酸衍生物光学异构体分离方法，不能达到充分的光学纯度，因此必然有进行烦杂的处理等问题。而且作为光学异构体分离方法，近年又报道了许多利用生物或酶特有的不对称识别能的方法，如见于J.Chem.Soc.，Commun.，148(1989)或J.Chem.Soc.，Commun.49(1990)，但一般来说因为酶反应条件或基质不同，其选择性或反应性变化很大，因此现在不可能有通用的原则。而且在反应中心附近有容易受到立体影响的烷基或卤原子时，酶反应就不能充分进行，或根本不能进行。而事实上基质的化学构造或酶的种类·量及反应温度·时间均对酶反应的利用带来很大的影响。而且，目前就本发明苯基烷酸衍生物而言，在反应中心附近存在有立体影响力的取代基时，认为上述分离方法是不适宜的，而同时又没有公开利用这些方法的苯基烷酸衍生物光学异构体分离方法。因此本发明再一目的是提供可利用酶特有的高非对称识别能简便分离苯基烷酸衍生物的光学异构体而容易地获得光学纯度高的苯基烷基衍生物的分离方法。本发明人首先着眼于苯基烷酸的化学结构，进而去发现强药理活性，並从与结构活性有关的立场出发进行了各种研究，其中在苯基烷酸的4位导入包含酮基，羟基或Ac-O-基(Ac酰基)的环烷基，并在其3位也导入取代基，结果没有完全合成化合物，也没能进行药理研究，而在上述苯基烷酸母核的苯环的3位导入烷氧基，硝基或卤原子取代基，并从各方面对其合成方法进行锐意研究，结果才初步成功地合成了导入有这些取代基的苯基烷酸衍生物。然后对这些衍生物进行各种药理试验方法及药理活性进行实验，结果意外地发现，导入上述取代基，优选是卤原子，特别是氯原子或氟原子的苯基烷酸衍生物的药理活性大幅度提高，特别是显示出显著的镇痛作用和抗炎症作用。本发明人因此发现了具有由与本发明化合物类似的已知化合物完全不可能预想得到的药理活性作用的苯基烷酸衍生物及其制造·分离方法，尤其是发现可用作非甾类抗炎症剂或镇痛剂，从而完成了本发明。因此下述本发明苯基烷酸衍生物的苯环上的取代基在完成本发明时是非常重要的构成因素。以下先详述本发明苯基烷酸衍生物。本发明涉及下式(1)的苯基烷酸衍生物(下称苯基烷酸衍生物Ⅰ) 〔式中n1为1或2的整数，X1为卤原子，烷氧基或硝基，R1为氢原子或烷基，R2为氢原子或低级烷基〕。更具体地讲，苯基烷酸衍生物Ⅰ中X1的卤原子可举出氟，氯，溴和碘，烷氧基可为甲氧基，乙氧基，丙氧基等低级烷氧基，而R1的烷基可举出甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十九烷基，二十烷基等直链或支链烷基，或下式(A)的脂环烷基 〔式中l为0-5的整数，p为1-5的整数〕，R2的低级烷基可举出甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等低级烷基。本发明还涉及下式(2)的苯基烷酸衍生物(下称苯基烷酸衍生物Ⅱ) 〔式中n2为1或2的整数，X2为卤原子，烷氧基或硝基，Z1为氢原子或酰基，R3，R4相同或不同，为氢原子或烷基〕。更具体地讲，苯基烷酸衍生物Ⅱ的各种异构体中可举出下述化合物，即(2a)，(2b)或(2c)的反式配位的苯基烷酸衍生物 〔式中n2为1或2的整数，X2为卤原子，烷氧基或硝基，R3，R4相同或不同，为氢原子或烷基，Ac为酰基〕。更具体地讲，式(2)，(2a)，(2b)或(2c)的苯基烷酸衍生物Ⅱ中X2的卤原子可举出氟，氯，溴或碘，X2的烷氧基可举出甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等，R3，R4的烷基可举出甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等，Z1(Ac)的酰基可举出乙酰基，正丙酰基，异丙酰基，正丁酰基，异丁酰基，叔丁酰基等低级烷酰基。上述本发明苯基烷酸衍生物中存在非对称碳原子，包括前述式(1)，(2)，(2a)，(2b)和(2c)所示化合物及其光学异构体和光学异构体混合物，本发明苯基烷酸衍生物为外消旋化合物时，用已知方法进行光学分离可得其d体或l体组成的异构体。苯基烷酸衍生物Ⅱ中可按后述本发明分离方法分离光学异构体。上述本发明苯基烷酸衍生物必要时可转化成其相应的药用盐，具体地讲可为钠，钾，钙，镁和铝等的无机盐;三乙胺，乙醇胺，二环己胺，哌啶，トルメタミン等的有机盐;以及赖氨酸，精氨酸等的碱性氨基酸盐，当然药用盐并不仅限于此。而且，为达到改善环糊精等的稳定性或溶解性等目的，也可作为包合化合物。以下说明包含上述本发明苯基烷酸衍生物的本发明抗炎症剂，镇痛剂和外用制剂。本发明苯基烷酸衍生物可与惯用赋形剂配合制成各种形态的药用制剂型，本发明苯基烷酸衍生物用作抗炎症剂，镇痛剂时，可制成口服或非口服型，例如，口服型可制成片剂、锭剂、浆剂、颗粒剂、粉剂、散剂等。作为非口服型，温湿贴剂、软膏、凝胶、乳膏、凝胶状乳膏、洗剂、涂抹剂、喷雾剂、硬膏剂、坐药、点眼剂、点鼻剂、口腔剂、湿布剂等外用剂型及注射剂等。上述口服及非口服制剂可以根据公认的基剂及公认的处方进行调制〔例如①《新制剂开发系列综合技术-基剂、添加剂》，发行时间1985年7月12日，出版单位R&D设计所;②《现代皮肤外用药剂》，发行时间1981年5月15日(第1版)，出版单位南山堂;③《第十一修订日本药典说明书》，发行时间1986年7月18日，发行单位广州书店;④《药剂学Ⅰ·Ⅱ-调剂学、制剂学》，发行日期，1988年，出版单位日本工业技术联盟;⑤本发明公布前的有关文献、专利、杂志等各种公开的文献〕。以下说明各种制剂例中内服剂和外用剂使用的基剂，但这些基剂仅仅是举例，而并不特别限定制剂上可使用的其它基剂。首先叙述口服制剂。例如本发明的苯基烷酸衍生物与有机酸(如柠檬酸、抗坏血酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸等)或成酸剂(如碳酸氢钠、磷酸氢钙、偏硅铝酸镁、氢氧化镁、合成水合焦油酸等)进行适当的配比而制成的药物，或在其中加入某些添加剂而制成的药物，利用大家所熟知的方法制成微胶囊，或在上述药物中加入适当的粘合剂、润滑剂、崩裂剂、赋形剂、溶解速度调节剂、增塑剂、色素、香料等，利用常规方法可以制成锭剂、颗粒、粉剂等。再者，在这些制剂的表面可进一步被覆一层缓释膜，而制成具有长效性的制剂，作为缓释膜的材料有乙基纤维素、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚醋酸乙烯、聚乙烯等非水溶性高分子;苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素酯、乙酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素酯、羧甲基乙基纤维素、乙烯丙烯基共聚物、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐共聚物、紫胶等肠溶性高分子;石蜡、微晶蜡等石蜡制品;硬脂醇、鲸蜡醇等高级醇;脂肪酸甘油酯、固化油，巴西棕榈蜡、蜂蜡等脂肪酸酯。再者，作为浆剂的处方可以采用蔗糖、果糖等糖类甜味剂;山梨糖醇、还原麦芽糖醇等糖醇系列甜味剂;蛇菊萃取物、甘草酸等非糖天然甜味剂;糖精、天氨甜母等合成或半合成甜味剂等进行调制。另外，作为赋形剂，可以添加环糊精等。上述口服剂型可以利用大家所熟知的相应的基质及处方而制成胶囊、锭剂、颗粒、粉剂及浆剂。下面将叙述一下点眼剂，作为点眼剂所用的水性基剂，可将等渗压剂、缓冲剂及保存剂等常用添加剂适当调配而成，例如等渗压剂可采用氯化钠、氯化钾、多元醇、糖类等;缓冲剂可采用硼酸钠、柠檬酸钠、磷酸-氢钠、磷酸二氢钠等;保存剂可采用氯化苄甲乙氧铵、氯化苄烷铵、氯丁醇等。此外，也应采用丙三醇或聚山梨酸酯80等稳定剂及PH调节剂与之调配。而且，在上述点眼剂的组成中，可以适当采用通常使用的软膏基剂、凝胶基剂、悬浊基剂等各种基剂，而制成软膏型剂、凝胶型剂及悬浊液型剂。再者，如果用于水性点眼剂，采用本发明的苯基烷酸衍生物时，希望选用易溶于水的无机盐或有机盐。下面将叙述注射剂。用于注射剂的苯基烷酸衍生物可选用水溶性优良的无机盐或有机盐。作为注射剂基质的溶剂或助溶剂，可以采用诸如丙二醇、丙三醇等甘醇类;聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、丙三醇缩甲醛酯、苄醇、丁二醇等聚氧烯烃类;豆油、棉籽油、菜籽油、红花油等植物油;通称为MTC的碳8～12的直链脂肪酸(如辛酸、正癸酸、月桂酸等)的三甘油酯;碳6～18的脂肪酸(如己酸、正癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、亚油酸、硬脂酸等)的单或二甘油酯。作为稳定剂，可以采用胆甾醇、生育酚、白蛋白、多糖类亚硫酸氢钠等;作为防腐剂可以采用苄醇等;作为乳化剂可以采用蛋黄磷脂、大豆磷脂、磷脂酰胆碱等磷脂、聚氧烯烃共聚物(如平均分子量为1000～20000的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。固化蓖麻子油聚氧乙烯(40)醚、固化蓖麻油聚氧乙烯(20)醚等非离子系列表面活性剂。再者，必要时，可加入等渗压剂(如丙三醇、山梨糖醇、木糖醇等糖醇、葡萄糖、果糖等单糖类、麦芽糖等糖醇、L-丙氨酸、L-缬氨酸、甘氨酸等氨基酸等)、助乳化剂(如硬脂酸、棕榈酸、亚油酸、亚麻酸或它们的盐类、磷脂酰乙醇、磷脂酰丝氨酸、硬脂酰胺等)。将这些基剂按处方适当组合，可以制成水性或乳性各种注射剂。下面叙述硬膏剂。硬膏剂使用的基剂可以适当选择大家熟知的高分子基剂(如异丁烯酸酯、丙烯腈、醋酸乙烯、丙酸乙烯等乙烯单体的共聚物类丙烯系列组合物;硅树脂;聚异戊二烯橡胶;聚异丁烯橡胶;天然橡胶;丙烯橡胶;苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等)、油脂或高级脂肪酸(如扁桃油、橄榄油、山茶子油、杏仁油、花生油、油酸、液体石蜡、聚丁烯等)、增粘剂(如松香、松香改性马来酸、氢化松香酯等)、防劣化剂等。基剂选定以后，可以添加一些必要的添加剂(如DL-樟脑、L-薄荷醇、百里香酚、壬基酸香草基胺、辣椒酊、薄荷油、薄荷精油等)，然后同本发明的苯基烷酸衍生物调配，再加入紫外线吸收剂，或必要时也可加入抗酸化剂，将上述配制好的物料涂布于有伸缩性或无伸缩性的载体上(如聚丙烯、聚酯、聚氯乙烯、聚丙烯酸、聚氨酯、人造丝、木棉、乙烯-醋酸乙烯共聚物、无纺布、无纺纸等)，即成硬膏剂，可以贴用。下面将要叙述湿布剂。湿布基剂由粘接剂、润湿剂、填充剂、水、增溶剂、增粘剂、防劣化剂及其他添加剂按适当配比构成。作为粘接剂有聚丙烯酸钠、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、异丁烯酸聚乙烯酯等合成水溶性高分子;阿拉伯胶、淀粉、明胶等天然物质;甲基纤维素、羟丙基纤维素、褐藻酸(钠)、褐藻酸铵、羧甲基纤维素钠等;作为润湿剂可采用尿素、丙三醇、丙二醇、丁二醇、山梨糖醇等;作为填充剂可用高岭土、氧化锌、滑石粉、膨润土、环氧树脂类、有机酸(柠檬酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸等)的钙、镁、铝盐等;作为增溶剂可用碳酸丙烯、优乐散、二异丙基己二酸酯等;作为增粘剂可用松香、脂胶树脂、聚丁烯、聚丙烯酸酯等;作为防劣化剂可用盐酸二苯甲氧基二甲基乙胺、马来酸氯苯吡胺、甘草酸、甲氟烯索、倍他米松、肤轻松醋酸酯等;其他添加剂如L-薄荷醇、樟脑、壬酸香草胺、百里香酚、辣椒树脂、薄荷油等可适量加入本发明的苯基烷酸衍生物中，由上述各剂可制成湿布剂。软膏剂成型时，软膏剂由基剂、蜡类、表面活性剂、高级醇、硅油、烃类、水、保湿剂、防劣化剂及其他添加物构成。作为基剂可用常用的高级脂肪酸或其酯类(如己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、异辛酸十六酯等;蜡类可用鲸蜡、蜂蜡、精制地蜡等;表面活性剂可用聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等;高级醇可用鲸蜡醇、十八烷醇、十六醇十八醇混合醇等;硅油可用二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、乙二醇甲基聚硅氧烷、二氧化硅-乙二醇共聚物等;烃类可用亲水性凡士林、白凡士林、精制含水羊毛脂、液体石蜡等;保湿剂可用丙三醇、丙二醇、丁二醇、山梨糖醇等;防劣化剂及其他添加剂(如L-薄荷醇、樟脑、薄荷油等)可以选择使用。将以上各种基剂与本发明的苯基烷酸衍生物根据合适的配方进行调制，可以制得经皮、口腔粘膜及直肠粘膜用的制剂。下面将要叙述凝胶型制剂。凝胶基剂由低级醇、水、胶凝化剂、中和剂、表面活性剂、防劣化剂及其他添物构成。这些均可采用众所周知的常用基剂。低级醇可用乙醇、异丙醇等;胶凝化剂可用羧基乙烯聚合物、羟基乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、褐藻酸丙二醇酯等;中和剂可用三乙醇胺、二异丙醇胺、氢氧钠等;表面活性剂可用倍半油酸山梨糖醇酯、三油酸山梨糖醇酯、单油酸山梨糖醇酯、单硬脂酸山梨糖醇酯、单月桂酸山梨糖醇酯、单硬脂酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯月桂基醚等;防劣化剂及其他添加物可用L-薄荷醇、樟脑、薄荷油等。将上述基剂与本发明的苯基烷酸衍生物按配方适当配比调制，可以制成经皮、口腔粘膜及直肠粘膜用的制剂。下面将叙述乳膏剂。作为乳膏剂的基剂，可从大家所熟知的各种基剂中选择使用，基剂由高级脂肪酸脂类、低级醇类、烃类、多元醇类、高级醇类、乳化剂类、防腐剂类及其他添加剂组成。高级脂肪酸酯类可用肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、异辛酸十六酯等;低级醇类可用乙醇、异丙醇等;烃类可用液体石蜡、角鲨烯等;多元醇可用丙二醇、1，3-丁二醇等;高级醇可用2-己基癸醇、鲸蜡醇、2-辛基癸醇等;乳化剂可用聚氧乙烯烷基醚、脂肪酸酯类、聚乙二醇脂肪酸酯等;防腐剂可用对羟基苯甲酸酯;防劣化剂及其他添加剂可用L-薄荷醇、樟脑、薄荷油等。将上述各基剂加到本发明的苯基烷酸衍生物中，再加入防紫外线剂及必要的抗氧化剂，按适当比例调制，就可制得乳膏剂。此外，性质介于膏剂和凝胶之间有一种胶状膏剂，是在膏剂中加入凝胶剂和中和剂调制而成，PH值控制在4～8之间，最好为5～6.5，即可制得。作为凝胶剂可用羧乙烯聚合物、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素等;中和剂可用二异丙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠等。按处方将上述膏剂或胶状膏剂的基剂与本发明的苯基烷酸衍生物适当调配，即可制成经皮、口腔粘膜及直肠粘膜用的制剂。下面将要叙述涂抹剂。涂抹剂由醇类、水、脂肪酸酯、表面活性剂等基剂组成。醇类可用乙醇、丙醇、异丙醇等一元醇及聚乙二醇、丙二醇、丁二醇等多元醇;脂肪酸酯可用己二酸、癸二酸、肉豆蔻酸的各种酯;表面活性剂可用聚氧乙烯烷基醚，将上述各种基剂及水加到本发明的苯基烷酸衍生物中，再加防紫外线剂及必要的抗氧化剂，适当调制，即可制得涂抹剂。再者，在涂抹剂中为了调整PH值可加入一些中和剂;为了粘附也可以加入一些增粘剂，如甲基纤维素、羧乙烯聚合物、羟丙基纤维素;也可加入防劣化剂及其他添加剂，如L-薄荷醇、樟脑、薄荷油、辣椒酊、壬酸香草胺、百里香酚、优乐散、碳酸丙烯、二异丙基己二酸酯等。下面将要叙述坐剂。作为坐药用的基剂可以选择使用合成油脂性的基剂，如可可脂、加氢花生油、加氢椰子油等;也可选择使用水溶性基剂，如聚乙二醇类、聚山梨酸酯80、普路罗尼克(Pluronic)等。下面将叙述点鼻剂。按照处方将本发明苯基烷酸衍生物与水、缓冲液一起乳化，或将苯基烷酸衍生物溶于含水溶液中，或悬浊在其中均可制得水性点鼻剂。缓冲液可用索楞逊(Sorensen)缓冲液〔Ergeb.Physiol.12，393(1912)〕、克拉克-鲁布斯(Clark-Lubs)缓冲液〔J.Bact.2，(1)，109，191(1917)〕，麦考尔-范尼(Macll-Vaine)缓冲液〔J.Biol，Chem.49，183(1921)〕、米卡艾理斯(Micaelis)缓冲液〔Die Wasserstoffionen Komzentration，P.186(1914)〕、库尔索夫(Kolthoff)缓冲液〔Bio-Chem.Z.179，410(1926)〕等。如果将本发明苯基烷酸衍生物悬浊于油性基剂中进乳化，可制得油性悬浊剂，作为油性基剂可用芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油、棉籽油、花生油、含水羊毛脂、凡士林、石蜡、硅油以及中碳直链脂肪酸或它们的丙三醇酯、乙醇酯等。半固态状制剂(软膏剂、凝胶剂、乳膏剂)可使用上述软膏、凝胶、乳膏剂的基剂。再者，对于液状制剂，应有合适的容器，特别是点鼻剂的容器、喷雾容器及适于将这样的液剂点入鼻腔内的同样容器，将制得的液剂装入上述容器中，使用时，沿鼻腔滴入或喷入。下面将叙述气溶胶剂(或称烟雾剂)。作为喷射剂可用液化天然气、二甲醚、二氧化碳、含空气煤气等作为基剂及赋形剂。最后叙述一下作为口腔用的附着剂。这种附着剂可用以下各组分作为基剂组成。羟丙基纤维素、丙烯酸共聚物、羧乙烯聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、褐藻酸及其盐、马来酸酐、甲基乙烯醚共聚物、壳聚糖、壳聚糖衍生物、醋酸乙烯共聚物、琼脂、谷蛋白、明胶等亲水性聚合物、抗菌剂、软化剂、表面活性剂、交联剂、中和剂、缓冲溶液、增量剂、香料、着色剂、着味剂及其它赋形剂等基剂，按配方将上述基剂进行调配，再与本发明苯基烷酸衍生物进行适当调制，就可制成有粘着性的锭剂或薄膜。本发明苯基烷酸衍生物作为口服剂、注射剂和外用剂使用时，对慢性关节风湿症、关节变形症、腰痛症、肩周炎、咽炎、急性中耳炎、牙痛、痛风、腱及腱鞘炎、腱周炎、肌肉痛、外伤红肿、疼痛、扭伤、殴伤、肌肉受伤、指鞘炎、上腕骨炎症有效。再者，上述本发明的各种制剂的用量，根据用药对象的年龄、性别等适当用药，但一次用量1～100mg左右(指苯基烷酸衍生物量)，一日用药1～3次。下面将叙述本发明苯基烷酸衍生物的制造方法。按照下述制造方法苯基烷酸衍生物将可获得高收率，但是，这些方法在化学方面与其它方法没有完全的差别。首先说明本发明苯基烷酸衍生物Ⅰ的制造方法。制法1 制造方法Ⅰ中，Y1为卤族原子、A1为CN、CONH2或COOR1，n1、X1、R1、R2与前符号意义相同。将利用环烷酮和吡咯烷调制而成的(3)和(4)的化合物放入惰性溶剂(如苯、甲苯、二噁烷、二氯甲烷)中，在20～130℃温度下反应5～10小时后，用稀盐酸处理，可得(5)式化合物。当化合物(5)的A1为CN、CONH2、COOR1(R1≠H)时，在水或含水乙醇、无机酸(如盐酸、硫酸)的存在下，在反应温度为20～120℃时，用0.5～10小时进行水解可制得(1)式(R1＝H)化合物。制法2 在制法2中，Y2、Y3分别表示卤族原子，n1、X1、R1、R2与前述符号意义相同。将利用环烷酮和吡咯烷调制而成的(3)和(6)式所表示的化合物放入惰性溶剂(如苯、甲苯、二噁烷、二氯甲烷等)中，反应后，用稀盐酸处理，可制得化合物(7)。将(7)在惰性溶剂(如氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、硫酸等)存在或不存在下，用卤化剂(如三溴化磷、氯氧化磷、氯硫酰、盐酸、溴氢酸等)处理，可制成化合物(8)。然后利用(8)和乙二醇反应可制得酮缩醇(9)置于惰性溶剂(如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、水等)中，与氰化钠反应，可制得化合物(10)。然后将化合物(10)在无机酸(如硫酸、醋酸、盐酸)中，进行水解、脱酮缩醇，可制得(1)式表示的化合物(R1＝H)。进一步将化合物(1)用大家所熟知的酯化方法制取(1)的酯体，进行酯交换，将化合物(1)转换为R1≠H的化合物。制法3 制法3中的n1、X1、Y3、R1、R2与以前的符号意义相同。将化合物(9)放入惰性溶剂(如二乙醚、四氢呋喃等)中与镁反应，可制得格利雅试剂(11)，将(11)放入惰性溶剂中或在无溶剂情况下，与二氧化碳或干冰作用后，用无机酸(如盐酸、硫酸等)分解，再脱酮缩醇，可制得化合物(1)(R1＝H)。进一步将化合物(1)(R1＝H)用熟知的酯化方法制成酯体，然后酯交换，制得化合物(1)(R1≠H)。下面将叙述本发明苯基烷酸衍生物Ⅱ的制造方法(制法4)。制法4 在制法4中，Y4表示卤族原子，A2分别表示CN、CONH2或COOR3，n2、X2、Z1、R3、R4、Ac与以前所用符号意义相同。将用环烷酮和吡咯烷调制的烯胺(12)和化合物(13)放入惰性溶剂(如苯、甲苯、二噁烷、二氯甲烷等)中，在反应温度20～130℃下，反应0.5～10小时后，用稀盐酸处理，可制得化合物(14)。然后将化合物(14)放入惰性溶剂(如甲醇、乙醇、DMF、DMSO等)中，在反应温度为20～100℃下，用还原剂(如硼氢化钠等硼氢化物)进行还原0.5～3小时，可制得化合物(15)。当化合物(15)的A2为CN、CONH2或COOR3(R3≠H)时，进一步将(15)在水或含水乙醇中，在无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等)或无机酸(如盐酸、硫酸等)存在下，在反应温度20～120℃时，水解0.5～10小时，可制得化合物(2)(Z1，R3＝H)。将化合物(2)(Z1＝H)放入惰性溶剂(如乙醚、氯仿、苯等)中，在叔胺(如三乙胺、吡啶等)的存在下，用酰氯(如乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯等)进行酰化处理，可制得化合物(2)(Z1＝Ac)。下面将要说明本发明苯基烷酸衍生物的光学异构体的分离方法。本发明的分离方法作为苯基烷酸衍生物Ⅱ的光学异构体的分离方法是非常有用的。用酶来分离光学异构体的情况，通常，因为酶的失活原因，只可在水溶液中进行酯(酰基)的有选择水解。但是，本发明采取与之相反的反应，使选择性的酰化(不对称酯化反应)是在有机溶剂中进行的。再者，一般情况下，如果在基质的反应活性中心附近存在容易受到卤素等的立体影响的取代基时，酶的反应性或选择性就会降低。下述的分离方法，具有选择性非常好的不对称酯化反应，这就是完成本发明的原因。下面将详细说明本发明的光学异构体的分离方法。分离方法 上述分离方法中，n2、X2、Z1、R3、R4、Ac与以前所用符号意义相同。将化合物(2)(Z1＝H)的反式苯基烷酸衍生物放入有机溶剂(如二乙醚、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、丙酮等)中，在20～60℃温度下，在脂酶存在下，在1～10天间，与酰化剂(如醋酸乙烯、乙酸异丙烯酯、乙酸丙烯酯等)反应，仅R的羟基被酰基化。然后，利用色谱柱或分馏很容易将光学异构体(2a)与(2c)分离。异构体(2a)与(2c)酯体(R3≠H)时，利用常法进行水解，可以制得(2a)化合物(R3＝H)及(2b)化合物(R3＝H)。实现本发明的最佳状态以下举出参考例及实例，具体说明本发明，但是，不言而喻，本发明不限于这些具体实例。再者，在以下的参考例及实施中，减压蒸馏采用了柴田化学机械工业株式会社制造的GTO-250R旋转式蒸馏装置，蒸馏温度表示塔内温度。参考例1对3-氯-4-甲基苯丙酮50g与四乙酸铅134g、原甲酸甲酯500ml的混合液进行搅拌，同时在-5～0℃下滴加高氯酸46ml。然后在50℃下，对反应液搅拌2小时，减压下除去溶剂，萃取出乙酸乙酯500ml。将萃取液用水洗涤，干燥后，除去溶剂，减压蒸馏，可得到沸点为103～108℃(2～3mmHg)的2-(3-氯-4-甲基苯基)丙酸甲酯48g。参考例2在2-(3-氯-4-甲基苯基)丙酸甲酯50g与N-溴丁二酰亚胺42g及四氯化碳600ml的混合液中，加入催化量的过氧化苯甲酰，在搅拌下回流1小时。反应终了后，过滤除去不溶物，将滤液减压蒸馏，除去溶剂。将剩余物用填充有硅胶的吸附柱进行吸附，然后用异丙基醚。己烷(1∶10)洗脱。除去流出液中的溶剂，可制得2-(4-溴甲基-3-氯苯基)丙酸甲酯31g。参考例3将1-吡咯烷基-1-环己烷45g同1-(4-溴甲基-3-氯苯基)乙醇50g以及二氯甲烷300ml的混合液在搅拌下回流2小时。反应终了后，加入稀盐酸在室温下搅拌30分钟。将有机层分出，用水洗涤，干燥后除去溶剂。将剩余物在填充有硅胶的柱内进行吸附，再用醋酸乙酯。己烷(1/3)洗脱。除去流出液中的溶剂，可制得1-〔3-氯-4-(2-氧环己基-1-甲基)苯基〕乙醇38.5g。参考例4将1-〔3-氯-4-(2-氧环己基-1-甲基)苯基〕乙醇40g溶于300ml的四氯化碳中，在-15～-10℃温度下，滴入三溴化磷44.7g。滴完后，在相同温度下搅拌30分钟，然后拿走冰浴，继续搅拌1小时。反应终了后，将反应液用水洗涤、干燥后，在减压下除去溶剂。剩余物在填充有硅胶柱中进行吸附，再用丙醚。己烷(1/2)洗脱。除去流出液中的溶剂，可得1-〔3-氯-4-(2-氧环己基-1-甲基)苯基〕溴乙烷46.5g。参考例5将1-〔3-氯-4-(2-氧环己基-1-甲基)苯基〕溴乙烷45g溶于200ml的苯中，再加入乙二醇12.7g及对-甲苯磺酸0.12g，在搅拌下回流4小时。反应终了后反应液依次用水、碳酸氢钠水溶液、水洗涤。然后将有机层脱水后，减压除去溶剂，可得1-〔3-氯-4-(2，2-亚乙二氧基环己基-1-甲基)苯基〕溴乙烷51g。参考例6将氰化钠7.35g加热溶于10ml的水中，加入二甲基亚砜60ml，冷却至室温后，再加入将51g的1-〔3-氯-4-(2，2-亚乙二氧基环己基-1-甲基)苯基〕溴乙烷溶于90ml的二甲基亚砜中所组成的溶液。将上述反应混合物70℃下，搅拌1小时后，用加水的乙酸乙酯萃取。萃取液经水洗、干燥后，在减压下除去溶剂。剩余物在填充有硅胶的柱中进行吸附，再用异丙醚，己烷(2/1)洗脱。除去流出液中的溶剂，可得2-〔3-氯-4-(2，2-亚乙二氧基环己基-1-甲基)苯基〕丙腈32.7g。实例1将1-吡咯烷基-1-环己烯4.4g、2-(4-溴甲基-3-氯苯基)丙酸甲酯6g及二噁烷20ml的混合液体，在搅拌下回流4小时。反应终了后在反应液中加稀盐酸，用100ml的乙酸乙酯萃取。萃取液经水洗、干燥、除去溶剂后，减压蒸馏，可得油状的2-〔3-氯-4-(2-氧环己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯4.6g，收率为73%。以下给出所得化合物的沸点及仪器分析值沸点156～161℃(3mmHg)红外光谱1740cm-1(-COO-)1713cm-1(C＝O)质谱(m/e)308(M+)元素分析C17H21ClO3实测值C66.25 H6.82理论值C66.12 H6.85氢核磁共振值(CDCl3，δ)1.47(3H，d，J＝7.33Hz)，1.35～2.45(8H，m)，2.53(1H，dd，J＝8.06，13.74Hz)，2.60～2.75(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝5.13，13.56Hz)，3.66(3H，s)，3.67(1H，q，J＝7.14Hz)，7.10(1H，dd，J＝1.83，7.87Hz)，7.20(1H，d，J＝7.88Hz)，7.28(1H，d，J＝1.83Hz)实例2将含1.8g氢氧化钠的80ml水溶液加入到4.5g的2-〔3-氯-4-(2-氧环己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，加热回流2小时。反应终了后，减压浓缩，加水50ml，用50ml乙酸乙酯洗净后，用浓盐酸将水层的PH值调至2。再用50ml乙酸乙酯萃取后，用水洗涤，脱水干燥，除去溶剂。将剩余物用异丙醚进行重结晶，可得2-〔3-氯-4-(2-氧环己基-1-甲基)苯基〕丙酸3.9g，收率91%。下面给出所得化合物的熔点及仪器分析值熔点 104～107℃红外光谱 1702cm-1(-COOH，＞C＝O)质谱 (m/e)294(M+)元素分析 C16H19ClO3实测值 C65.22 H6.48理论值 C65.19 H6.50氢核磁共振值(CDCl3，δ)1.48(3H，d，J＝7.3Hz)，1.38～2.45(8H，m)，2.53(1H，dd，J＝8.1，13.6Hz)，2.65(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝4.8，13.6Hz)，3.68(1H，q，J＝7.3Hz)，7.11(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.20(1H，d，J＝8.1Hz)，7.30(1H，d，J＝1.8Hz)实例3将含氢氧化钠9g的80ml甲醇水溶液加入到5g的2-〔3-氯-4-(2-氧环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，加热回流2小时。反应终了，将溶剂减压浓缩，加入50ml水，用50ml乙酸乙酯洗净后，用浓盐酸将水层的PH值调至2。再用60ml乙醚萃取，然后用水洗涤萃取物，脱水干燥，除去溶剂。剩余物进行减压蒸馏，可得油状的2-〔3-氯-4-(2-氧环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸4.2g，收率88%。下面给出所得化合物的沸点及仪器分析值沸点 150～153℃/0.2mmHg红外光谱 1740，1711cm-1(-COOH，＞C＝O)质谱 (m/e)280(M+)元素分析 C15H17ClO3实测值 C64.21 H6.11理论值 C64.17 H6.10氢核磁共振值(CDCl3，δ)1.50(3H，d，J＝7.3Hz)，1.5～2.2(7H，m)，2.5～3.3(2H，m)，3.69(1H，q，J＝7.3Hz)，7.13(1H，dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)，7.18(1H，d，J＝7.9Hz)，7.29(1H，d，J＝1.5Hz)实例4将30ml的醋酸与25ml的50%硫酸加入到5g的2-〔3-氯-4-(2，2-亚乙二氧基环己基-1-甲基)苯基〕丙腈中，在搅拌下回流4小时。反应终了后，将反应液减压浓缩，加入50ml的二氯甲烷，用水洗涤后，用6N氢氧化钠水溶液对有机层进行萃取。用二氯甲烷洗涤水层，再用6N盐酸进行酸化后，用50ml二氯甲烷萃取。然后，水洗萃取液，脱水干燥后，除去溶剂，剩余物用异丙醚进行重结晶，利用上述方法，可得2-〔3-氯-4-(2-氧环己基-1-甲基)苯基〕丙酸3.8g，收率83%。下面给出所得化合物的熔点及仪器分析值熔点 104～107℃元素分析 C16H19ClO3实测值 C65.17 H6.51理论值 C65.19 H6.50又，所得化合物的红外、质谱、氢核磁共振数据与在实例2中所得数据一致。实例5将5.6g的1-〔3-氯-4-(2，2-亚乙二氧环己基-1-甲基)苯基〕溴乙烷溶解到50ml的四氢呋喃中，在1小时内滴加悬浮有0.55g镁的四氢呋喃悬浮液10ml。滴完后，将混合在搅拌下回流3小时，冷却后，将生成的格利雅试剂放入过量的干冰上放置4小时。然后将混合物用稀盐酸酸化，再用100ml乙醚萃取。将萃取液浓缩，在剩余物中加入醋酸25ml和水10ml，边搅拌边回流2小时。反应终了后，反应液中加入100ml水，用50ml乙醚萃取。再将萃取液用水洗涤，脱水干燥后，除去溶剂，剩余物用异丙醚重结晶，依此可制得2-〔3-氧环己基-1-甲基)苯基〕丙酸2.7g，收率61%。下面给出制得的化合物的熔点及仪器分析值熔点 104～107℃元素分析 C16H19ClO3实测值 C65.08 H6.48理论值 C65.19 H6.50再者，所得化合物的红外光谱值、质谱值、氢核磁共振值均与实例2所得数据一致。实例6～22根据实例1～5的方法，合成了表1所列各化合物。依此制得的化合物的n1、X1、R1、R2及熔点(或沸点)以及元素分析值也同时示于表1中。第1表 a)沸点表示玻璃管式炉的柱温。实例23将2-〔3-氯-4-(2-氧环己基-1-甲基)苯基丙酸甲酯6g溶于30ml甲醇中，在室温下边搅拌边加入硼氢化钠0.75g。进一步在室温下搅拌30分钟后，加水100ml，用100ml乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，脱水干燥后，减压除去溶剂，就可制得反、顺异构体的混合物。将此混合物用填充有硅胶的柱进行吸附，然后用乙酸乙酯。环己烷(1∶3)进行分离，依此可制得2-〔3-氯-4-(顺-2-羟基环己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯1.8g，收率30%，及2-〔3-氯-4-(反-2-羟基环己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯3.0g，收率为50%。顺式体为油状液体，其仪器分析值示于下面红外光谱 1740cm-1(COO)3420cm-1(OH)质谱 (m/e) 310(M+)元素分析 C17H23ClO3实测值 C65.48 H7.51理论值 C65.69 H7.46氢核磁共振值(CDCl3，δ)1.51(3H，d，J＝7.3Hz)，1.25～1.79(9H，m)，2.60～2.86(2H，m)，3.66(3H，s)，3.67(1H，q，J＝7.3Hz)，3.72～3.82(1H，m)，7.10～7.29(3H，m，Ar-H)反式体也为油状况，以下示出其仪器分析值红外光谱 1740cm-1(COO)3420cm-1(OH)质谱 (m/e) 310(M+)元素分析 C17H23ClO3实测值 C65.88 H7.40理论值 C65.69 H7.46氢核磁共振值 (CDCl3，δ)1.48(3H，d，J＝7.0Hz)，0.93～2.04(9H，m)，2.40(1H，dd，J＝9.7，13.37Hz)，3.35(1H，dd，J＝3.85，13.38Hz)，3.66(3H，s)，3.66(1H，q，J＝7.0Hz)，7.10～7.29(3H，m，Ar-H)实例24在3g2-〔3-氯-4-(反-2-羟基环己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，加入含氢氧化钠1.2g的水溶液80ml，加热回流二小时。反应终了后，将溶剂减压浓缩，加水50ml，用50ml乙酸乙酯洗净后，用浓盐酸将水层的PH值调整至2。然后用50ml乙酸乙酯萃取后，水洗、干燥、除去溶剂。剩余物用异丙醚重结晶，依此可制得2-〔3-氯-4-(反-2-羟基环己基-1-甲基)苯基〕丙酸2.5g，收率87%。下面给出所制得化合物的熔点及仪器分析值熔点 123～127℃红外光谱 1715cm-1(COOH)3420cm-1(OH)质谱 (m/e) 296(M+)元素分析 C16H21ClO3实测值 C64.91 H7.11理论值 C64.75 H7.13氢核磁共振值 (CDCl3，δ)1.48(3H，d，J＝7.0Hz)，0.85～1.59(7H，m)，1.72～2.02(2H，m)，2.40(1H，dd，J＝9.7，13.4Hz)，3.33(1H，dd，J＝3.8，13.4Hz)，3.25～3.40(1H，m)，3.67(1H，q，J＝7.3Hz)，7.12～7.30(3H，m，Ar-H)实例25在3g的2-〔3-氯-4-(顺-2-羟基环己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，加入含2g氢氧化钠的80ml水溶液，加热回流二小时。反应终了后，减压除去溶剂，加入50ml水，用50ml乙酸乙酯洗净后，用浓盐酸将水层的PH调至2。然后用50ml乙酸乙酯萃取后，水洗、干燥、除去溶剂，依此可制得油状的2-〔3-氯-4-(顺-2-羟基环己基-1-甲基)苯基〕丙酸2.3g，收率为80%。下面给出所制得的化合物的仪器分析值红外光谱 1713cm-1(COOH)3450cm-1(OH)质谱 (m/e) 296(M+)元素分析 C16H21ClO3实测值 C64.98 H7.09理论值 C64.75 H7.13氢核磁共振值 (CDCl3，δ)1.49(3H，d，J＝7.3Hz)，1.12～1.79(9H，m)，2.58～2.83(2H，m)，3.67(1H，q，J＝7.3Hz)，3.75～3.84(1H，m)，7.10～7.31(3H，m，Ar-H)实例26将5000单位的脂酶加入到3.1g的2-〔3-氯-4-(反-2-羟基环己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯、4.3g的乙酸乙酯及50ml的叔丁基甲基醚所组成的混合液中，在37℃下搅拌60小时。反应终了后，将不溶物滤出，将滤液干固。剩余物在填充有硅胶的柱中进行吸附，然后用异丙醚·己烷(2∶1)进行分离，可得2-〔3-氯-4-(反-(1S，2R)-2-0-乙酰基环己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯1.67g，收率47%，旋光产率99%，及2-〔3-氯-4-(反-(1R，2S)-2-羟基环己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯，收率48%，旋光产率99%。2-〔3-氯-4-(反-(1S，2R)-2-0-乙酰基环己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯为油状液体，红外光谱1738，1245Cm-1，被认为有酯的特性，另外，2-〔3-氯-4-(反-(1R，2S)-2-羟基环己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯也为油状液体，经红外光谱被认为在1740Cm-1有酯的特性吸收，在3420Cm-1有OH的特性吸收。实例27将含氢氧化钠0.6g的甲醇水溶液30ml加入到1.5g的2-〔3-氯-4-(反-(1R，2S)-2-0-乙酰基环己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，在室温下搅拌12小时。反应终了后，加水100ml，用盐酸中和后，用60ml乙酸乙酯萃取。萃取液经水洗、干燥、除去溶剂后，将剩余物用填充有硅胶的柱进行吸附，再用乙酸乙酯脱附。除去流出液中的溶剂，将剩余物用异丙醚重结晶，依此可制得2-〔3-氯-4-(反-(1S，2R)-2-羟基环己基-1-甲基)苯基〕丙酸0.88g，收率70%，旋光产率99%·〔α〕25D-38°(C＝7.5氯仿/甲醇＝9/1)。下面将给出所制得化合物的熔点及仪器分析值熔点 153～158℃红外光谱 1686cm-1(COOH)3360cm-1(OH)质谱 (m/e) 296(M+)元素分析 C16H21ClO3实测值 C64.59 H7.12理论值 C64.75 H7.13氢核磁共振值(CDCl3，δ)1.49(3H，d，J＝7.32Hz)，0.85～1.62(7H，m)，1.65～2.05(2H，m)，2.39(1H，dd，J＝9.71，13.37Hz)，3.32(1H，dd，J＝3.48，13.37Hz)，3.29～3.35(1H，m)，3.67(1H，q，J＝7.20Hz)，7.10～7.31(3H，m，Ar-H)实例28将含氢氧化钠0.4g的甲醇水溶液30ml加入到1.5g的2-〔3-氯-4-(反-(1R，2S)-2-羟基环己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，在室温下搅拌10小时。反应终了后，加水100ml，再用盐酸中和之后，用60ml乙酸乙酯萃取。萃取液经水洗、干燥、除去溶剂后，剩余物用填充有硅胶的柱进行吸附，再用乙酸乙酯洗脱，除去流出液中的溶剂，剩余物用填充有硅胶的柱进行吸附，再用乙酸乙酯洗脱，除去流出液中的溶剂，剩余物用异丙醚进行重结晶，依此可制得2-〔3-氯-4-(反-(1R，2S)-2-羟基环己基-1-甲基)苯基〕丙酸1.1g，收率77%，旋光产率99%，〔α〕25D+43.3°(C＝7.5氯仿/甲醇＝9/1)。下面给出所得化合物的熔点及仪器分析值熔点 154～159℃红外光谱 1686cm-1(COOH)3386cm-1(OH)质谱 (m/e) 296(M+)元素分析 C16H21ClO3实测值 C64.61 H7.10理论值 C64.75 H7.13氢核磁共振值(CDCl3，δ)1.49(3H，d，J＝6.96Hz)，0.85～1.62(7H，m)，1.65～2.05(2H，m)，2.39(1H，dd，J＝9.71，13.37Hz)，3.33(1H，dd，J＝3.48，13.37Hz)，3.29～3.36(1H，m)，3.68(1H，q，J＝7.15Hz)，7.10～7.31(3H，m，Ar-H)实例29～37根据实例1，23～28的方法，所合成的化合物于表2。依此所得的化合物的几何异构体的种类，X2、R4、熔点及元素分析值均一并列于表2。第2表 实例38将4.2g1-吡咯烷基-1-环戊烯、6g2-(4-溴甲基-3-氯苯基)丙酸甲酯及20ml二噁烷的混合液，在搅拌下回流4小时。反应终了后，在反应液中加入稀盐酸，用100ml乙酸乙酯萃取。将萃取液水洗、干燥后，再除去溶剂，然后减压蒸馏，可得2-〔3-氯-4-(2-氧环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯4.2g，收率69。下面给出所制得化合物的沸点及仪器分析值沸点 151～155℃/4mmHg红外光谱 1738cm-1(COO，C＝O)质谱 (m/e) 294(M+)元素分析 C16H19ClO3实测值 C65.27 H6.52理论值 C65.19 H6.50氢核磁共振值 (CDCl3，δ)1.48(3H，d，J＝7.3Hz)，1.5～2.2(7H，m)，2.5～3.3(2H，m)，3.67(3H，s)，3.68(1H，q，J＝7.3Hz)，7.11(1H，dd，J＝1.5Hz，7.7Hz)，7.17(1H，d，J＝7.7Hz)，7.29(1H，d，J＝1.5Hz)实例39将7g的2-〔3-氯-4-(2-氧环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯溶于40ml甲醇中，在室温下，边搅拌边加入硼氢化钠0.9g。进一步在室温下，搅拌30分钟后，加水100ml，再用100ml乙酸乙酯萃取。将萃取液水洗、干燥后，减压蒸馏除去溶剂，依此可制反式及顺式体的混合物。将此混合物经填充有硅胶的柱进行吸附，再用乙酸乙酯。己烷(1∶3)进行分离，可得2-〔3-氯-4-(顺-2-羟基环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯2.0g，收率28%及2-〔3-氯-4-(反-2-羟基环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯3.4g，收率48%。顺式体为油状液体，下面给出其仪器分析值红外光谱 1740cm-1(COO)3452cm-1(OH)质谱 (m/e) 296(M+)元素分析 C16H21ClO3实测值 C64.81 H7.10理论值 C64.75 H7.13氢核磁共振值 (CDCl3，δ)1.48(3H，d，J＝7.0Hz)，1.5～2.2(7H，m)，2.7～3.0(2H，m)，3.67(3H，s)，3.67(1H，q，J＝7.4Hz)，4.07(1H，m)，7.11(1H，q，J＝1.8Hz)，7.26(2H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz)再者，反式体也是油状液体，下面给出其仪器分析值红外光谱 1740cm-1(COO)3452cm-1(OH)质谱 (m/e) 296(M+)元素分析 C16H21ClO3实测值 C64.87 H7.12理论值 C64.75 H7.13氢核磁共振值 (CDCl3，δ)1.48(3H，d，J＝7.3Hz)，1.5～2.2(7H，m)，2.6～2.9(2H，m)，3.67(3H，s)，3.67(1H，q，J＝7.3Hz)，3.94(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝1.8Hz，7.7Hz)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.29(1H，d，J＝1.8Hz)实例40将含氢氧化钠1.2g的甲醇水溶液80ml加入到3g的2-〔3-氯-4-(反-2-羟基环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，加热回流2小时。反应终了后，减压浓缩溶剂，加水50ml，再用50ml乙酸乙酯洗净后，用浓盐酸将水层的pH值调至2。进一步用50ml乙酸乙酯萃取后，水洗、干燥，除去溶剂。剩余物经填充有硅胶的柱进行吸附，然后用氯仿。甲醇(10∶1)进行分离，依此可制得油状物2-〔3-氯-4-(反-2-羟基环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸2.4g，收率84%。下面给出所制得化合物的仪器分析值红外光谱 1711cm-1(COOH)3420cm-1(OH)质谱 (m/e) 282(M+)元素分析 C15H19ClO3实测值 C63.66 H6.73理论值 C63.71 H6.77氢核磁共振值 (CDCl3，δ)1.48(3H，d，J＝7.3Hz)，1.5～2.2(7H，m)，2.5～2.9(2H，m)，3.66(1H，q，J＝7.3Hz)，3.93(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝1.5Hz，7.7Hz)，7.17(1H，d，J＝7.7Hz)，7.30(1H，d，J＝1.5Hz)实例41将含氢氧化钠1.2g的甲醇水溶液80ml加入到3g的2-〔3-氯-4-(顺-2-羟基环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，加热回流2小时。反应终了后，减压除去溶剂，加水50ml，用50ml乙酸乙酯洗净后，用浓盐酸将水层的pH值调至2。再用50ml乙酸乙酯萃取，萃取液水洗、脱水干燥后，除去溶剂。剩余物经填充有硅胶的柱进行吸附，再用氯仿。甲醇(10∶1)进行分离，依此，可制得油状物2-〔3-氯-4-(顺-2-羟基环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸2.3g，收率80%。下面给出所制得化合物的仪器分析值红外光谱 1711cm-1(COOH)3456cm-1(OH)质谱 (m/e) 282(M+)元素分析 C15H19ClO3实测值 C63.82 H6.73理论值 C63.71 H6.77氢核磁共振值 (CDCl3，δ)1.49(3H，d，J＝7.4Hz)，1.5～2.2(7H，m)，2.7～3.0(2H，m)，3.67(1H，q，J＝7.0Hz)，4.07(1H，m)，7.12(1H，q，J＝1.8Hz)，7.26(2H，dd，J＝7.7Hz，1.8Hz)实例42在2.1g的2-〔3-氯-4-(反-2-羟基环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯、3.1g的乙酸乙酯及40ml的叔丁基甲基醚的混合液中，加入1000单位的脂酶，在37℃温度下，搅拌50小时。反应终了后，将不溶物滤去，使滤液干燥固化。剩余物经填充有硅胶的柱进行吸附，再用异丙醚，己烷(2∶1)进行分离，可制得2-〔3-氯-4-(反-(1S，2R)-2-氧-乙酰基环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯1.1g，收率46%，旋光产率99%，同时制得2-〔3-氯-4-(反-(1R，2S)-2-羟基环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯1.0g，收率48%，旋光产率99%。2-〔3-氯-4-(反-(1S，2R)-2-氧-乙酰基环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯为油状物，红外光谱在1247Cm-1、1738-1处有酯特性吸收峰;此外，2-〔3-氯-4-(反-(1R，2S)-2-羟基环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯也为油状物，在1738Cm-1处有酯特性吸收峰，在3498Cm-1处有OH特性吸收峰。实例43在1.1g的2-〔3-氯-4-(反-(1S，2R)-2-氧-乙酰基环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，加入含0.4g氢氧化钠的甲醇水溶液20ml，在室温下搅拌12小时。反应终了，加水80ml，用盐酸调至中性，用50ml乙酸乙酯萃取。萃取液经水洗、干燥、除去溶剂后，剩余物经填充有硅胶柱的柱进行吸附，再用氯仿。甲醇(10∶1)洗脱，可得油状物2-〔3-氯-4-(反-(1S，2R)-2-羟基环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸0.8g，收率87%，旋光产率99%，〔α〕25D-21.4°(C＝5.83，氯仿)。下面给出所制得化合物的仪器分析值红外光谱 1717cm-1(COOH)3438cm-1(OH)质谱 (m/e) 282(M+)元素分析 C15H19ClO3实测值 C63.68 H6.75理论值 C63.71 H6.77氢核磁共振值 (CDCl3，δ)1.48(3H，d，J＝7.3Hz)，1.5～2.2(7H，m)，2.5～2.9(2H，m)，3.67(1H，q，J＝7.3Hz)，3.93(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝1.5Hz，7.7Hz)，7.17(1H，d，J＝8.1Hz)，7.30(1H，d，J＝1.8Hz)实例44在1.5g的2-〔3-氯-4-(反(1R，2S)-2-羟基环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，加入含氢氧钠0.4g的甲醇水溶液30ml，在室温下搅拌10小时。反应终了，加水100ml，用盐酸中和后，用60ml乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，干燥、除去溶剂后，剩余物用填充有硅胶的柱进行吸附，再用氯仿。甲醇(10∶1)洗脱，可得油状物2-〔3-氯-4-(反-(1R，2S)-2-羟基环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸1.14g，收率80%，旋光产率99%，〔α〕25D+28.5°(C＝6.67，氯仿)。下面给出所制得的化合物的仪器分析值红外光谱 1711cm-1(COOH)3432cm-1(OH)质谱 (m/e) 282(M+)元素分析 C15H19ClO3实测值 C63.72 H6.80理论值 C63.71 H6.77氢核磁共振值 (CDCl3，δ)1.49(3H，d，J＝7.3Hz)，1.5～2.2(7H，m)，2.5～2.9(2H，m)，3.68(1H，q，J＝7.3Hz)，3.94(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝1.8Hz，8.1Hz)，7.18(1H，d，J＝8.1Hz)，7.31(1H，d，J＝1.5Hz)实例45～51根据实例38～44的方法所合成的化合物列于表3。依此所制得的化合物的几何异构体的种类、X2、R4及熔点以及分析值，均列于表3。第3表 下面给出利用本发明苯基烷酸衍生物所进行的药理实验方法，及所得到的药理数据。药理实验1(鼠的カラグニン脚掌浮肿实验)使用的是体重为150g左右的维氏系列的雌性鼠一群七只。各鼠经口投入的试验化合物用量如表4所列。再在1小时后，向大鼠的右后肢的脚心皮下注射1% -カラゲニン0.1ml，而引起反应。1小时后，测定脚心肿胀的体积。结果，3小时后，因反应而起的各大鼠的浮肿率，与对比实验群体(经口投药者)的浮肿率相比较，所得到的浮肿抑制率(以ED50表示)的结果，示于表4。第4表 ＊1药名(特公昭58-4699号公报)＊22-〔4-(2-氧环己基-1-甲基)苯基〕丙酸(特公昭58-4699号公报)＊32-(3-氯-4-环戊基甲基苯基)丙酸(特开昭54-103852号公报)＊4消炎痛＊52-〔4-(反-2-羟基环己基-1-甲基)苯基〕丙酸(特开昭59-196839号公报)＊62-〔4-(反-2-羟基环戊基-1-甲基)苯基〕丙酸(Chem Pharm Bull 31，4319(1983)所刊化合物从上述药理比较实验(大鼠的カラゲニン脚心浮肿实验)的结果表明，本发明的苯基烷酸衍生物与类似的化合物的对比化合物1～3、5～6及典型的非甾类化合物系列的抗炎药消炎痛(对比化合物4)相比之下，不仅用量少，而且有明显的炎症抑制作用。药理实验2(鼠的ランダル-セリツト法)采用体重约140g的维氏系雄鼠一群七只。在鼠右后肢脚心皮下注射20%酵母悬浊液0.1ml，而引起炎症性的浮肿，根据ラソダル-セリツト方法，定时测定脚痛阈值。而且，将表5所列的试验化合物按不同用量分别经口投入各鼠，因反应而引起的3小时后的情况示于表5。求得投药后的曲线下的面积，与参照鼠群(未经口投药者)进行对比，其抑制率与有效量ED50的情况亦列于表5。第5表 ＊1ロキソプロフェン(特公昭58-4699号公报)＊22-〔4-(2-氧环己基-1-甲基)苯基〕丙酸(特公昭58-4699号公报)＊32-(3-氯-4-环戊基甲基苯基)丙酸(特开昭54-103852号公报)＊4消炎痛从上述药理对比实验(大鼠的ラングル-セリツト法)的结果表明，本发明的苯基烷酸衍生物与类似的对比化合物1～3及典型的非甾类化合物系列的抗炎药物消炎痛(对比化合物4)相比，有明显的镇痛作用。药理实验3(大鼠的胃粘膜障害实验)采用体重约160g的维氏系雄性大鼠一群8只。使大鼠断食18小时后，按下述表6所示的试验用化合物，经口投入一定量化合物，35小时后，摘出胃，将胃固定，沿水湾切开后，凭肉眼观察有无溃疡。进一步求得所引起的半溃疡量(UD50)，结果示于表6。第6表 ＊1ロキソプロフェン(特公昭58-4699号公报)上述药理试验结果表明，本发明苯基烷酸衍生物与对比化合物ロキソプロフェン相比，形成的溃疡少。药理实验4(大鼠的佐剂关节炎试验)将乳酪分支杆菌(Mycobacterium butyricum)悬浊于液体石蜡中(0.6mg/0.1ml)，经皮投入体重约200g的维氏系列雄性大鼠的尾根部(如果按实例24及对比化合物4、5时，则大鼠体重约240g)，19天后(如果按实例24、对比化合物4、5，则为17天后)，从中选出后肢有明显关节炎症的大鼠用作实验。按下述表7所示实验用化合物及所示的量，经口每日投药一次，共七日，依此，以大鼠后肢肿胀的抑制效果为指标，来研究药物对佐剂关节炎的效果。根据下式求出大鼠肿胀容积比，与参照鼠群(未投药者)进行比较，求出抑制率。其结果示于表7。肿胀容积比＝｛(经皮投药26日后(＊a)的脚容积-正常脚容积)/经皮投药19日后(＊b)的脚容积-正常脚容积)｝×100＊a实例24，对比化合物4、5，24日后。＊b实例24，对比化合物4、5，17日后。第7表 ＊1ロキソプロフェン(特公昭58-4699号公报)＊4消炎痛＊52-〔4-(反-2-羟基环己基-1-甲基)苯基〕丙酸(特开昭59-196839号公报)上述药理实验(大鼠佐剂关节炎实验)的结果表明，本发明的苯基烷酸衍生物与对比的类似化合物1、5及典型的非甾类化合物抗炎剂消炎痛(对比化合物4)相比，用量低，且有明显的抑制关节炎作用。药理实验5(小鼠的急性毒性实验)采用体重约20g左右的ddy系小鼠，一群10只。将实验用药悬浮于0.5%的羧甲基纤维素钠中，配成实验用药液，药液比为0.1ml/10g，经口投入进行急性毒性试验。本发明的苯基烷酸衍生物的半致死量LD50，无论是雄鼠或雌鼠均超过200mg/kg。又，LD50值是在投药七天后，用Litchfield Wilcoxon法计算得出。下面举例叙述用本发明苯基烷酸衍生物所调制的制剂配方。此种制剂配方，每一例，均可根据大家所熟知的方法，构成制剂配方。制剂处方1下面处方可以调制软膏剂(总量100%重)实例2的化合物 3.0%(重)丙二醇 6.5%(重)肉豆蔻酸异丙酯 5.5%(重)白凡士林 85.0%(重)制剂处方2以下面的处方，可调制成涤抹剂(总量100%重)实例2的化合物 1.0%(重)甲醇 38.0%(重)2-羟基-4-甲氧基苯酚 0.5%(重)丙二醇 13.0%(重)甲基纤维素 0.8%(重)癸二酸乙酯 3.0%(重)氢氧化钠 0.07%(重)精制水 适量制剂处方3采用下面的处方，可以调制成软膏(总量100%重)实例3的化合物 1.0%(重)白凡士林 78.0%(重)肉豆蔻酸异丙酯 12.0%(重)鲸蜡 6.0%(重)聚氧乙烯月桂醚磷酸钠 3.0%(重)制剂处方4采用下面方法，可制凝胶剂(总量100%重)实例2的化合物 3.0%(重)二异丙基己二酸酯 3.0%(重)甲醇 38.5%(重)羧酸乙烯基聚合物 2.0%(重)羟基丙基纤维素 2.0%(重)丙二醇 17.0%(重)二异丙醇胺 2.5%(重)精制水 适量制剂处方5采取以下处方，可调制胶状膏剂(总量100%重)实例6的化合物 1.0%(重)肉豆蔻酸异丙酯 11.0%(重)乙醇 6.0%(重)羧酸乙烯基聚合物 1.5%(重)聚氧乙烯(55)单硬脂酸酯 1.0%(重)椰油脂肪酸二乙醇胺 4.0%(重)精制水 适量制剂处方6采用下面处方，可调制成坐剂(总量100%重)实例2的化合物 3.0%(重)聚乙二醇 6.0%(重)漂白蜂蜡 10.0%(重)山梨糖醇酐倍半油酸酯 4.49%(重)中碳链脂肪酸三丙三酯 76.5%(重)二丁基羟基甲苯 0.01%(重)制剂处方7采用下面配方，可调制湿布剂(总重量100%重)实例2的化合物 3.0%(重)明胶 9.0%(重)硅酸铝 11.0%(重)聚乙烯醇 4.5%(重)丙三醇 28.0%(重)羧甲基纤维素 3.0%(重)精制水 适量制剂处方8采用下面配方可制成硬膏剂(总重100%)实例3的化合物 3.0%(重)苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 24.5%(重)液体石蜡 43.5%(重)氢化松香酯 29.0%(重)制剂处方9采用下面配方可调制乳膏剂(总重100%)实例3的化合物 3.0%(重)十六烷醇 12.0%(重)硬脂酰乙醇 2.5%(重)丙三醇单硬脂酸酯 6.0%(重)1，3-丁二醇 13.0%(重)精制水 适量制剂处方10采用下面配方可调制涂抹剂(总重100%重)实例6的化合物 3.0%(重)羧甲基纤维素 0.1%(重)pH调整剂(pH＝5.0～7.5) 适量聚乙二醇 7.0%(重)制剂处方11采用下面配方可调制坐剂(总重100%)实例6的化合物 3.0%(重)聚乙二醇(400) 10.0%(重)聚乙二醇(1000) 29.0%(重)聚乙二醇(6000) 43.0%(重)丙二醇 适量制剂处方12采用下面配方可调制脂肪乳剂注射剂实例2的化合物(钠盐) 3.0g大豆油 20.0g精制大豆磷脂 2.5g丙三醇 5.0g蒸馏水 175ml制剂处方13采用下面配方可调制水性注射剂实例3的化合物(钠盐) 2.0g苄醇 2.0g烟酰胺 3.0g丙二醇 40.0g蒸馏水 100ml制剂处方14采用下面配方可调制点眼剂实例2的化合物 10mg硼砂 60mg硼酸 90mg氯化钠 30mgβ-环糊精 100mg蒸馏水适量(总量配成100ml)制剂处方15采用下面处方可调制锭剂(总重100%)实例2的化合物 20.0%(重)富马酸 10.0%(重)磷酸氢钙 45.0%(重)乳糖 24.0%(重)滑石粉 1.0%(重)这种锭剂，采用通常的方法，将乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮K30、滑石粉及乙醇配制成糠衣液，再喷涂于药物外表而制成缓释型锭剂。用于工业的可能性如果根据本发明，就可提供含有新型的苯基烷酸衍生物及含有此衍生物的医药制剂。本发明的苯基烷酸衍生物与上述利用过去的技术所开发的类似化合物相比，在药理对比实验中，其结果表明，具有意想不到的明显的药理活性。即，本发明的苯基烷酸衍生化对以病症有明显作用在カラゲニン脚掌浮肿实验中，有明显的抑制作用;在ランダル-セリツト法的实验中，有明显的镇痛作用;在胃粘膜障害实验中引起的溃疡具有减弱的作用;在佐剂关节炎实验中具有明显的关节炎抑制作用。据此可知，本发明的苯基烷酸衍生物有优良的消炎作用及(或)镇痛作用，并且肠胃障害副作用也较弱，安全性高。作为具有优良的消炎，镇痛作用及抗风湿作用的非甾类化合物系列的抗炎症剂及(或)镇痛剂，在工业上是极有用的。权利要求1.下式(1)苯基烷酸衍生物[式(1)中n1为1或2的整数，X1表示卤素原子、烷氧基或硝基，R1表示氢原子或烷基，R2表示氢原子或低级烷基]。2.权利要求1的苯基烷酸衍生物，为2-〔3-氯-4-(2-氧环己基-1-甲基)苯基〕丙酸。3.权利要求1所述的苯基烷酸衍生物的制造方法，其特征是下述(3)及(4)所示的化合物〔式(3)、(4)中，n1表示1或2的整数，X1表示卤原子、烷基或硝基，R2表示氢原子或低级烷基，Y1表示卤原子，A1表示CN、CONH2或COOR1CR1为氢原子或烷基)〕在惰性溶剂中反应后，将反应制得物，用酸处理。4.权利要求3的制造方法，其特征是将上述用酸处理后的化合物，进一步在水中或含水乙醇中，在无机碱或无机酸存在下进行水解。5.权利要求1所述的苯基烷酸衍生物的制造方法，其特征是下述以(3)表示的化合物同以(6)表示的化合物在惰性溶剂中反应后，将生成物用酸处理，再进行卤化处理，进一步与乙二醇反应，制得以(9)表示的化合物，该化合物在惰性溶剂中与氰化物反应，进一步在无机酸中水解，脱酮缩醇化。〔式(3)、(6)中，n1表示1或2的整数，X1表示卤原子、烷基或硝基，R2表示氢原子或低级烷基，Y2表示卤原子〕〔式(9)中，Y3表示卤原子，n1、X1、R2与上述(3)式、(6)式的意义相同〕6.权利要求5所述的制造方法，其特征是上述水解，脱酮缩醇化后，所制得的化合物进一步酯化。7.权利要求1所述的苯基烷酸衍生物的制造方法，其特征是下述(9)式〔式(9)中，n1表示1或2的整数，X1表示卤原子、烷基或硝基，R2表示氢原子或低级烷基，Y2表示卤原子〕表示的化合物在惰性溶剂中与镁反应，生成格利雅试剂，将格利雅试剂在无溶剂或惰性溶剂中与二氧化碳或干冰反应，然后在无机酸中分解、脱酮缩醇化。8.权利要求7所述的制造方法，其特征是上述水解，脱酮缩醇化后，所制得的化合物进一步酯化。9.以含有权利要求1所述的苯基烷酸衍生物为特点的抗炎症剂。10.以含有权利要求1所述的苯基烷酸衍生物为特点的镇痛剂。11.以含有权利要求1所述的苯基烷酸衍生物为特点的外用制剂。12.权利要求1的外用制剂，为点眼剂、硬膏剂、湿布剂、软膏剂、凝胶剂、膏剂、凝胶膏剂、涂抹剂、坐剂、点鼻剂、雾化剂、口腔剂、温湿布剂或乳化剂。13.下述(2)式表示的苯基烷酸衍生物〔(2)式中，n2表示1或2的整数，X2表示卤原子、烷基或硝基，Z1表示氢原子或酰基，R3、R4表示相同或不同的氢原子或烷基〕。14.权利要求13所述的苯基烷酸衍生物，为下述(2a)式〔(2a)式中，n2表示1或2的整数，X2表示卤原子、烷基或硝基，R3、R4表示同一或不同的氢原子或烷基〕表示的反式化合物。15.权利要求13的苯基烷酸衍生物，为下述(2b)式〔(2b)式中，n2表示1或2的整数，X2表示卤原子、烷基或硝基，R3、R4表示同一或不同的氢原子或烷基〕表示的顺式化合物。16.权利要求13的苯基烷酸衍生物的制造方法，其特征是下述以(12)式及(13)式表示的化合物〔(12)、(13)式中，n2表示1或2的整数，X2表示卤原子、烷基或硝基，R4表示氢原子或烷基，Y4表示卤原子，A2表示CN、CONH2或COOR3(R3为氢原子或烷基)〕，(12)与(13)在惰性溶剂中反应后，将生成物用酸处理，进一步在惰性溶剂中还原。17.权利要求16的制造方法，其特征是将上述用酸处理所制得的化合物，进一步在水中或含水乙醇中，在无机碱或无机酸存在下进行水解。18.权利要求17的制造方法，其特征是将上述水解后的产物在惰性溶剂中进行氰化。19.苯基烷酸衍生物光学异构体分离方法，其特征是权利要求14所述的(2a)式所表示的反式结构苯基烷酸衍生物和权利要求15所述的(2b)式所表示的顺式结构苯基烷酸衍生物所组成的混合物，在脂酶存在下，与酰化剂反应，可由(2b)式化合物得到(2c)式化合物，〔(2c)式中，n1表示1或2的整数，X2表示卤原子、烷基或硝基，R3、R4表示同一或不同的氢原子或烷基，Ac表示乙酰基〕，在制得以(2c)式表示的苯基烷酸衍生物后，将(2a)式表示的衍生物与(2c)式表示的衍生物分离。20.以含有权利要求13所述的苯基烷酸衍生物为特点的抗炎症药剂。21.以含有权利要求13所述的苯基烷酸衍生物为特点的镇痛剂。22.以含有权利要求13所述的苯基烷酸衍生物为特点的外用制剂。23.权利要求22的外用制剂，为点眼剂、硬膏剂、湿布剂、软膏剂、凝胶剂、膏剂、凝胶状膏剂、涂抹剂、坐剂、点鼻剂、雾化剂、口腔剂、温湿布剂和乳化剂。全文摘要[在上述二式中，n表示1或2的整数，X表示卤原子、烷基或硝基，R表示氢原子或烷基，Z表示氢原子或乙酰基]所表示的新苯基烷酸衍生物、该衍生物的制造方法、衍生物光学异构体的分离方法、以及含有该衍生物的抗炎症剂、镇痛剂及外用制剂。文档编号C07C49/697GK1069484SQ9210905公开日1993年3月3日 申请日期1992年8月10日 优先权日1991年8月10日发明者齐田胜, 井上寿孝, 别府孝一, 八谷昭美, 篠原郁夫, 谷口恭章, 出口芳树, 滨口芳浩 申请人:久光制药株式会社