制备4-取代-1，4-二氢吡啶的新方法

专利名称：制备4-取代-1，4-二氢吡啶的新方法通式Ⅰb化合物非洛地平(Felodipine)是已知的血管舒张药(Merck Index 11，3895，及其中所引文献)。其他苯基-1，4-二氢吡啶化合物也已被公开，这些化合物在治疗心脏病方面具有治疗活性(例如参见美国专利4，220，649;4，705，797;4，769，374;4，806，544;4，874，773;及欧洲专利申请0，089，167;0，063，365和0，342，182)。 非洛地平及相关化合物的制备一般包括多步合成，其最后一步通常包括二氢吡啶环的形成。4-芳基二氢吡啶的形成已经通过下面两种方法而完成，即或者是芳香醛、乙酰乙酸酯和3-氨基巴豆酸酯在醇溶剂中的同时反应(参见例如美国专利4，264，611);或者是芳香醛与乙酰乙酸酯反应，然后将得到的亚苄基与3-氨基巴豆酸酯反应的分步反应(参见例如欧洲专利申请0，319，814)。无论反应顺序是一步还是两步，所公开的环加成反应总是受热驱动而完成。对于在有机碱或有机碱的乙酸盐存在下进行的热环加成反应也已有描述(例如见美国专利4，772，596和EP-0，370，974)。下面说明了这两种方法。 EP-0，371，492公开了当后一反应(R″＝2-卤乙基)在脱水剂如分子筛的存在下进行时，以较好的收率及较少的副产物得到所需的芳基二氢吡啶产物。制备非洛地平的其他类似方法在现有技术中是已知的(例如见西班牙专利申请ES-536，229;537，424和549，753)。在所公开的大多数芳基二氢吡啶二酯的合成中，从反应混合物中分离产物需要萃取操作，该操作一般使用卤化溶剂。而且由于在环加成反应中一般使用低分子量醇为溶剂，所以对粗反应产物的这种萃取操作需要先将溶剂蒸掉。本发明的一个目的是提供一种制备4-取代-1，4-二氢吡啶的方法，与本领域已知的方法相比，该方法具有较短的热反应时间，因此具有较低重量百分比的不需要的杂质。已惊人地发现，在设计用来使杂质的形成减小到最低限度的最佳反应条件下，在取代的3-氨基巴豆酸酯与取代的亚苄基的环加成反应中的闭环作用不受热驱动而完成;在按透视法缩短的加热时间之后，可以向反应混合物中加入强酸来催化并促进完全环化，从而得到4-取代-1，4-二氢吡啶。本发明的另一个目的是提供制备非洛地平的改进方法，该方法比本领域已知的方法具有更高的收率。本发明的再一个目的是提供制备非洛地平的方法，其中通过过滤反应混合物分离出粗的非洛地平，因此省去了对更昂贵且耗时的萃取分离步骤的需要，这种分离步骤可能使用对环境有害的卤化溶剂。本发明提供了制备具有通式Ⅰ的化合物的新方法 其中Ar选自 Ra选自a) ，b) ，及c)CN;R1和R2独立地选自a)C1-C8烷基，b)C3-C8环烷基，c)C2-C5链烯基，d)C1-C4芳烷基，e)C2-C4芳链烯基，f)-C1-C5烷基NR8R9，g)-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，h)-C1-C4烷基ONO2， s) ，及t)-(CH2)m-C3-C8-环烷基其中C1-C4芳烷基选自被苯基和萘基取代一至两次的C1-C4烷基;其中C2-C4芳链烯基选自被苯基和萘基取代一至两次的C2-C4链烯基;R3选自a)C1-C8烷基，b)C3-C8环烷基，c)(CH2)n-R12，及d)氢;R4选自a)C1-C8烷基，b)C3-C8环烷基，c)(CH2)n-R12及d)氢;R5、R6和R7独立地选自a)氢，b)卤素，c)NO2，d) ，e)CF3，f)C1-C8烷基，g)C3-C8环烷基，h)乙炔基，i)-(CH2)n-R12，j) k)-O-(CH2)n-NH-CH2-CH(OH)CH2-O(C6H5);R8和R9独立地选自a)C1-C8烷基，b)C3-C8环烷基，c)如上所定义的C1-C4芳烷基，及d)氢;R10选自a)氢，b)C1-C8烷基，c)C3-C8环烷基，及d)C1-C4芳烷基;R11选自a)氢，b)C1-C4芳烷基，c)二氯苯基，d)C1-C8烷基，及e)C3-C8环烷基;R12选自a)卤素，b)NR8R9，c)NHC(O)-C1-C8-烷基;d)SR8，e)SO2-吡啶基，f)OR8，及g)CO2R8;R13选自a)(CH2)n-NHR14，b)-C(O)NH2，c)-(CH2)n-NHCH2C(O)NH2，及d) R14选自a)氢，及b) R15选自a)-NR8R9，及b)-1-哌啶基;X为O、S或NR8;m为0至2;及n为0至3;该方法包括下列步骤将通式Ⅱ亚苄基定(benzylidine)(其中Ar、R2和R3如上所定义)和通式Ⅲ化合物(其中Ra和R4如上所定义)的混合物与强酸在溶剂中在升温下加热一段时间，其中强酸是在加热升温之前或在加热升温之后加入的，从而生成通式Ⅰ化合物， 术语“C1-C8烷基”包括具有1至8个碳原子的直链和支链烷基。术语C1-C8烷基包括甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基，等等。术语“C3-C8环烷基”包括具有3至8个碳原子的环烷基。术语C3-C8环烷基包括环丙基、环丁基，等等。术语“C2-C5链烯基”包括具有2至5个碳原子并具有一个不饱和键的直链和支链碳基。该术语包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基，等等。术语“溶剂”包括水可混溶性溶剂和水不可混溶性溶剂。优选的溶剂是水可混溶性溶剂。术语“水可混溶性溶剂”包括低分子量的醇，乙腈，二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，二噁烷，甲氧基乙醇，四亚甲基砜，二甲氧基乙烷，等等。优选的水可混溶性溶剂是低分子量的醇。术语“水不可混溶性溶剂”包括苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氯仿、二氯甲烷、2，2，4-三甲基戊烷、道氏热载体，等等。术语“低分子量醇”包括具有1至4个碳原子的羟基烷烃化合物，包括支链和直链和环状的醇。该术语包括甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，环己醇，等等。术语“卤素”包括氯、氟、溴和碘。术语“升温”代表保持起始原料转化的足够高的但也避免起始原料、中间体及通式Ⅰ产物的分解的足够低的温度。该术语包括35℃至285℃之间的温度。优选的温度是65℃至130℃。术语“时间长度”代表消耗最大量的起始原料的足够长的但仅使最小量的起始原料、中间体或产物分解的足够短的时间。该术语包括5分钟至10小时的时间。优选的时间长度为30分钟至2小时。术语“强酸”包括酸水溶液、非水酸溶液及气态酸。术语“酸水溶液”包括无机酸水溶液，该溶液任意地含有低分子量醇共溶剂。术语“非水酸溶液”包括在水可混溶性溶剂中的酸溶液，浓硫酸甲磺酸，三氟甲磺酸，硝酸，氯乙酸，二氯乙酸，三氯乙酸，氟乙酸，二氟乙酸，三氟乙酸，氯磺酸，amberlite磺酸树脂，等等。该术语还包括路易斯酸如氯化铝等的溶液，及路易斯酸与含水或质子介质的加成作用之水解产物。术语“气态酸”包括氯化氢气体，溴化氢气体，氟化氢气体，等等。术语“无机酸水溶液”包括氯化氢水溶液，溴化氢水溶液，碘化氢水溶液，磷酸水溶液，高氯酸水溶液，等等。优选的无机酸水溶液是氯化氢水溶液。当然，如果作为本发明所公开的方法的起始原料或产物部分的官能团取代基与本发明的化学变化不相容(即在酸性溶液中个别羧酸酯可能特别不稳定)，那么本领域的普通技术人员就不会选择含有这种基团的起始原料。或者，可以在本发明方法中使用起始原料之前，通过本领域已知的方法选择性地保护不相容基团;在分离出该方法的这种“被保护”产物之后，通过本领域已知的方法从取代物中除掉保护基。任何取代基(如R8、R9、R12等等)在一特定化合物中可能出现一次以上，该取代基的定义与其分别出现无关。因此，在一给定化合物中，R3可能是-CH2R12，其中R12为OCH3，R4可能是-CH3R12，其中R12为氯。本发明方法的一个具体方案是，在该方法中初始阶段在没有强酸存在下加热反应溶液，之后加入强酸。本发明方法的一类这种具体方案是，在该方法中低分子量醇为乙醇或异丙醇。一小类这种具体方案是在该方法中低分子量醇中的盐酸水溶液是在乙醇中的6N HCl水溶液。本发明的另一类这种具体方案是，在该方法中内部反应温度为84℃。本发明的另一具体方案是制备具有通式Ⅰa的化合物的方法 其中Ra选自a) ，b) ，及c)CN;R1和R2独立地选自a)C1-C8烷基，b)C3-C8环烷基，c)C2-C5链烯基，d)C1-C4芳烷基，e)C2-C4芳链烯基，f)-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，g)-C1-C4烷基-ONO2，h) ，及i) R3选自a)CH3，b)CH2F，c)CN，及d)CH2-SO2-吡啶基;R4选自a)CH3，b)(CH2)-NR8R9，及c)(CH2)n-OR12;R5、R6和R7独立地选自a)氢，b)卤素，c)NO2，d) ，e)C1-C8-烷基，及f)-O-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)CH2O(C6H5);R8和R9独立地选自a)C1-C8烷基，b)C3-C8环烷基，c)C1-C4芳烷基，及d)氢;R10选自a)氢，b)甲基，及c)C1-C4芳烷基;R11选自a)氢，b)C1-C4芳烷基，及c)二氯苯基;R13选自a)-C(O)NH2，及b)(CH2)n-NHCH2C(O)NH2;R14为氢;m为0至2;及n为0至3;该方法包括下列步骤将通式Ⅱa亚苄基定(其中R2、R3、R5、R6和R7如上所定义)和通式Ⅲ化合物(其中Ra和R4如上所定义)的混合物，在水可混溶性溶剂中在升温下加热5分钟至10小时的一段时间;然后用酸水溶液处理反应混合物，得到通式Ⅰa化合物。 本发明的一类这种具体方案是制备具有通式Ⅰb的非洛地平的方法 该方法包括，将通式Ⅱb二氯亚苄基定和3-氨基巴豆酸乙酯的混合物在低分子量醇中在升温下加热30分钟至6小时的一段时间;向反应混合物中加入强酸，得到非洛地平， 本发明这类具体方案的一小类是，该方法还包括以下步骤将溶液冷却以便发生结晶，过滤收集粗的非洛地平。在本发明这类具体方案的一小类中，该方法中强酸为6N HCl水溶液和乙醇的1∶1 V/V混合物。在本发明这类具体方案的另一小类中，该方法中强酸选自6N HCl水溶液和异丙醇的1∶1 V/V混合物;浓(37%)HCl水溶液或无水甲磺酸。在本发明这类具体方案的另一小类中，该方法中进一步包括下面步骤，即在升温下将含有强酸的反应混合物再加热一段时间。在本发明这类具体方案的另一小类中，该方法中所使用的3-氨基巴豆酸乙酯摩尔过量于通式Ⅱb二氯亚苄基定，而且加到反应混合物中的强酸的摩尔量近似等于所用的3-氨基巴豆酸乙酯的过量摩尔量。下面的合成反应式1说明了本发明方法中所使用的反应顺序。当然，该反应式是说明性的而非限定性的。取代基Ar、Ra、R2、R3和R4如本文上面所定义。反应式1 用于该合成反应式中的起始化合物(化合物Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ)是本领域已知的，并且很容易在市场上买到或通过文献中所描述的下列方法制备得到。例如，在下专利和出版物中描述了这些起始化合物的合成美国专利4，220，649;4，264，611;4，705，797;4，769，374;4，772，596;4，806，544;4，874，773;欧洲专利申请0，089，167，0，095，451，0，063，365，0，257，616，0，319，814，0，342，182，0，370，821，0，370，974，0，371，492，及S.M.Jain等人Indian J.Chem.，29B，95(1990)。关于这些反应式，在合适的催化剂如乙酸、哌啶、乙酸和哌啶的混合物等的存在下，适当取代的苯甲醛Ⅵ如3-硝基苯甲醛、2-硝基苯甲醛、2，3-二氯苯甲醛等与适当取代的β-酮酸酯Ⅴ如乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸环丙基酯等反应，得到亚苄基定Ⅱ。在合适的低分子量醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇等中并任意地在强酸存在下，亚苄基定Ⅱ与适当取代的烯胺Ⅲ如3-氨基巴豆酸乙酯、3-氨基巴豆酸炔丙基酰胺等反应，该混合物被加热回流10分钟至10小时。用于该反应的化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比范围为0.66至1.5。优选在初始阶段混合物被加热时不存在强酸。优选地，连续加热直到极限的试剂被消耗(化合物Ⅱ和化合物Ⅲ无论哪一个都不是过量的)。如果强酸开始时未存在于反应混合物中，则可以移开加热源，将混合物稍微冷却，缓慢加入强酸，如氯化氢水溶液，硫酸水溶液，无水甲磺酸等，强酸可以含有其他共溶剂，如水、乙醇、异丙醇、二甲氧基乙烷等或其混合物。然后，用合适的有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯等通过萃取处理回收反应产物，或者可能的话产物的分离可通过冷却并任意引晶粗反应混合物，从而诱发中性化合物或其酸盐(当此物种形成时)的结晶，接着通过过滤收集产物来进行。或者，如果开始时不存在强酸，可以在初始加热阶段之后加入上述强酸，并将反应再加热一段时间，如选自10分钟至2小时的一段时间。然后将反应混合物冷却，按上述方法通过萃取处理或通过冷却/引晶/过滤回收反应产物。下面反应式2说明了用于合成非洛地平的本发明方法的反应顺序。当然，该反应式是说明性的而非限定性的。反应式2 反应式2(续) 在该合成反应式中所使用的试剂是本领域已知的，并且都能容易地买到。关于这些反应式，在合适的催化剂如哌啶、乙酸、哌啶和乙酸的混合物等的存在下，2，3-二氯苯甲醛与乙酰乙酸甲酯反应，经水性处理后得到二氯亚苄基定Ⅱa。在合适的低分子量醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇等中，将亚苄基定Ⅱa和3-氨基巴豆酸乙酯的混合物加热回流合适的一段时间，如30分钟至20小时。溶剂中反应物的浓度可以选自每毫升溶剂0.5毫摩尔二氯亚苄基定Ⅱa至每毫升溶剂5毫摩尔Ⅱa的范围。优选的浓度为每毫升溶剂1.0毫摩尔Ⅱa。然后将混合物稍微冷却，向该混合物中滴加HCl水溶液和合适的低分子量溶剂，如6N HCl水溶液和乙醇等。然后将混合物进一步冷却，从而由溶液结晶出产物，然后过滤收集产物，用合适的溶剂如冷乙醇水溶液等淋洗，真空干燥。粗产物可能含有少量通式Ⅰc、Ⅰd和Ⅰe化合物作为微量杂质。接着可将这样得到的粗产物Ⅰa用合适的溶剂如异丙醇/水混合物等重结晶。或者，如果开始时不存在强酸，可以在初始加热阶段之后加入上述强酸。并可以将反应再加热一段时间，如选自10分钟至2小时的一段时间。然后冷却反应混合物，按上述方法通过萃取处理或通过冷却/引晶/过滤回收反应产物。通过结晶和过滤直接分离的一种具体方法包括，在额外加热阶段之后，向反应混合物中加入水或其他溶剂如甲基叔丁基醚等。通过参考下面的实施例可以进一步定义本发明，这些实施例意在说明而非限制本发明。例如，应该认识到，下列已知的血管舒张药/钙通道阻断剂可以通过类似于实施例中所述的反应进行制备amlopine，cronidipine，diperdipine，furaldipine，lacidipine，manidipine，mepirodipine，尼卡地平，硝苯啶，nilvadipine，尼莫地平，尼索地平，尼群地平，sagandipine及taludipine。在实施例中，所有温度均为摄氏温度。所公开的所有纯度百分数均通过HPLC测定(反相C-18柱;MeOH/CH3CN/磷酸盐(pH 3)洗脱;检测器设置在254nm)，给出的收率以纯非洛地平计。釜温代表反应溶液的实际温度，是通过数字式温度计就地测量的。实施例1包括缩短的热周期及随后用12N HCl溶液进行酸催化作用而进行的非洛地平的制备在氩气氛下将81g二氯亚苄基定Ⅱb(HPLC纯度98.23%，291.34mmol)和46.67g3-氨基巴豆酸乙酯(GC纯度99.2%，358.3mmol)在75ml乙醇(无水)中的混合物搅拌下加热，使其快速回流并保持回流(釜温84℃)1小时。移开加热套，使搅拌的反应混合物在空气中冷却至釜温为75℃。将盐酸的乙醇水溶液(22.5ml 12.1 N HCl+22.5ml水+45ml乙醇，混合并达到室温)经5分钟加到此热溶液中。使反应混合物冷却至41℃并开始结晶。然后将混合物冷却至室温;在冰浴中冷却，之后冷冻经过周末。冷过滤出固体，用-10℃至-15℃的300ml 1∶1 V/V的乙醇/水溶液分批洗涤固体。洗涤结束时滤液的pH约为6。在氮气流下将固体空吸干燥，然后在40℃下高真空干燥过夜，得到94.3g产物(HPLC纯度98.9%)，收率83.3%。HPLC测出含二乙酯杂质0.33wt.%。实施例2包括缩短的热周期及随后用1N HCl溶液进行酸催化作用而进行的非洛地平的制备在氩气氛下将27g二氯亚苄基定Ⅱb(HPLC纯度99.7%，98.6mmol)和15.7g3-氨基巴豆酸乙酯(121.3mmol)在25ml无水乙醇中的混合物搅拌下快速加热至83℃(回流)，溶液保持回流1.5小时。移开加热套，使溶液温度降至75℃。在5分钟内向此热溶液中滴加15ml 1N HCl水溶液和15ml乙醇的溶液。加酸结束时温度为48℃。使该溶液继续冷却，在33℃开始结晶。使反应混合物冷却至25℃，然后在冰浴中冷却45分钟，之后冷冻经过周末。冷过滤出固体，用1∶1 V/V乙醇/水(预冷却到-20℃至-25℃)洗涤固体。洗涤结束时滤液的pH约为7。在氮气流下将固体空吸干燥，然后在40℃下高真空干燥过夜，得到30.6g所需产物(HPLC纯度80.3%)，收率64.8%。实施例3包括缩短的热周期并随后用12.1 N HCl溶液进行酸催化作用接着再加热反应而进行的非洛地平的制备在氩气氛下将二氯亚苄基定Ⅱb(27.0g，98.86mmol)和3-氨基巴豆酸乙酯(15.77g)在100ml无水乙醇中的溶液搅拌下经23分钟加热至81℃。将反应混合物保持在80-81℃1.5小时，然后向反应混合物中快速加入2ml浓HCl水溶液(24.2mmol)。再将反应混合物保持在80-81℃ 0.5小时。之后，经10分钟向反应混合物加入50ml水，同时将溶液内部温度保持在70-75℃。反应溶液被冷却到66℃，用纯非洛地平引晶。然后经8小时使混合物线性冷却到0℃。冷过滤出形成的固体，用-10℃的100ml 1∶1 EtOH/H2O洗涤固体。然后在45-50℃下真空干燥固体，得到33.3g非洛地平(收率87.65%，纯度(面积)99.6%)。该固体含有0.13%(面积)的二乙基二氢吡啶Ⅰc。另外的1.14%收率的非洛地平存在于初始滤液中。实施例4包括缩短的热周期并随后用甲磺酸进行酸催化作用接着再加热反应而进行的非洛地平的制备在氩气氛下将二氯亚苄基定Ⅱb(27.0g，98.86mmol)和3-氨基巴豆酸乙酯(15.77g)的125ml无水乙醇溶液在搅拌下经25分钟加热至81℃。将反应混合物保持在80-81℃1.5小时，然后向反应混合物中快速加入2.34g无水甲磺酸(24.2mmol)。再将反应混合物保持在80-81℃1.0小时。之后，经10分钟向反应混合物加入62.5ml水，同时保持溶液内部温度为70-75℃。将反应溶液冷却到66℃，并用纯非洛地平引晶。然后经8小时使混合物线性冷却到0℃。冷过滤出形成的固体。用-10℃的100ml 1∶1 EtOH/H2O洗涤固体。然后在45-50℃下真空干燥固体，得到31.6g非洛地平(收率82.69%纯度(面积)98.4%)。该固体含有0.28%(面积)的二乙基二氢吡啶Ⅰc和0.21%(面积)的二甲基二氢吡啶Ⅰd。另外的17%收率的非洛地平存在于初始滤液中。实施例5包括缩短的热周期没有随后的酸催化作用而进行的非洛地平的制备在氩气氛下将27g二氯亚苄基定Ⅱb(纯度99-100%，99mmol)和15.9g(122.7mmol)3-氨基巴豆酸乙酯在25ml无水乙醇中的溶液搅拌下快速加热至87℃(回流)，溶液保持回流1.5小时。然后移开加热套，使溶液温度冷却到室温(30分钟)。当溶液温度达到60℃时观察到结晶。然后将混合物在冰浴中冷却30分钟。之后冷冻经过周末。再将混合物在冰浴中冷却，并滴加1∶1 V/V乙醇/水溶液(30ml)。然后在冰浴中将混合物搅拌1小时，过滤并用90ml乙醇/水(预冷过的)洗涤。在氮气流下将固体空吸干燥，然后在40℃下高真空干燥过夜，得到27.5g所需产物Ⅰ(HPLC纯度61.7%)，收率44.5%。实施例6包括同时进行酸催化作用/热环化作用而进行的非洛地平的制备将27g二氯亚苄基定Ⅱb(98.9mmol)和15.8g3-氨基巴豆酸乙酯(1.23当量)的混合物悬浮在25ml乙醇中。在室温下向搅拌的浆液中加入混有7.5ml水和15ml乙醇的7.5ml浓HCl溶液。经10分钟将混合物加热至釜温为84℃，并保持在此温度2小时。然后将混合物冷却到26℃，并用非洛地平引晶。混合物在冰浴温度下搅拌0.5小时，并在0℃至6℃下保持过夜。滤出反应固体，用冰冷的50%V/V乙醇/水(-10至-15℃)洗涤，然后在室温下空吸干燥。之后将固体高真空下干燥过夜，得到5.1g淡黄色-白色固体(A)。将过滤得到的母液用碳酸氢钠中和，然后用二氯甲烷萃取。浓缩有机层，得到34g橙色油状物(B)。固体(A)的HPLC分析给出收率为0.0463%的非洛地平，其纯度为0.345wt.%。固体(A)中分离物的大部分是二氯亚苄基定Ⅱb，其纯度为99.12wt.%。未检测到二甲基和二乙基二氢吡啶二酯杂质，也未检测到非洛地平吡啶类似物。油状物(B)的HPLC分析表明，该油状物含有30.7wt.%的非洛地平(收率27.5%)。该油状物还含有3.2wt.%的起始物二氯亚苄基定Ⅱb，5.99wt.%的二甲基二酯类似物Ⅱc及2.68wt.%二乙基二酯类似物Ⅱd。未检测到芳族吡啶类似物。实施例7包括热环化作用至完成而进行的非洛地平的制备将27g二氯亚苄基定Ⅱb(98.6mmol)和15.7g(121.2mmol)3-氨基巴豆酸乙酯的混合物溶于25ml乙醇中。将反应混合物快速加热至87℃，并在84℃搅拌12.5小时。然后使反应冷却到室温，并保持在该温度经过周末。然后将混合物冷却到-15℃，滴加30ml 7∶5 V/V水/乙醇溶液。然后在-15℃下将混合物再搅拌30分钟，之后滤出固体。用100ml 1∶1乙醇/水溶液(预冷却到-10℃至-15℃)洗涤固体。在40℃下将固体高真空干燥直到恒重，得到33.3g所需产物Ⅰ(HPLC纯度96.0%)。收率84.3%。通过HPLC检测到的二乙基酯杂质为1.83wt.%。权利要求1.制备通式Ⅰ化合物的方法其中Ar选自Ra选自c)CN；R1和R2独立地选自a)C1-C8烷基，b)C3-C8环烷基，c)C2-C5链烯基，d)C1-C4芳烷基，e)C2-C4芳链烯基，f)-C1-C5烷基NR8R9，g)-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，h)-C1-C4烷基ONO2，t)-(CH2)m-C3-C8-环烷基其中C1-C4芳烷基选自被苯基和萘基取代一至两次的C1-C4烷基；其中C2-C4芳链烯基选自被苯基和萘基取代一至两次的C2-C4链烯基；R3选自a)C1-C8烷基，b)C3-C8环烷基，c)(CH2)n-R12，及d)氢；R4选自a)C1-C8烷基，b)C3-C8环烷基，c)(CH2)n-R12，及d)氢；R5、R6和R7独立地选自a)氢，b)卤素，c)NO2，d)e)CF3，f)C1-C8烷基，g)C3-C8环烷基，h)乙炔基，i)-(CH2)n-R12，j)k)-O-(CH2)n-NH-CH2-CH(OH)CH2-O(C6H5)；R8和R9独立地选自a)C1-C8烷基，b)C3-C8环烷基，c)如上所定义的芳烷基，及d)氢；R10选自a)氢，b)C1-C8烷基，c)C3-C8环烷基，及d)C1-C4芳烷基；R11选自a)氢，b)C1-C4芳烷基，c)二氯苯基，d)C1-C8烷基，及e)C3-C8环烷基；R12选自a)卤素，b)NR8R9，c)NHC(O)-C1-C8-烷基，d)SR8，e)SO2-吡啶基，f)OR8，及g)CO2R8；R13选自a)(CH2)n-NHR14，b)-C(O)NH2，c)-(CH2)n-NHCH2C(O)NH2，及d)R14选自a)氢，及b)R15选自a)-NR8R9，及b)-1-哌啶基；X为O、S或NR8；m为0至2；及n为0至3；该方法包括下列步骤a)将通式Ⅱ化合物(其中Ar、R2和R3如上所定义)和通式Ⅲ化合物(其中Ra和R4如上所定义)的混合物与强酸在溶剂中在升温下加热一段时间，其中强酸是在加热升温之前或在加热升温之后加入的，从而生成通式Ⅰ化合物，2.根据权利要求1的方法，包括下列步骤a)将通式Ⅱ化合物(其中Ar、R2和R3如上所定义)和通式Ⅲ化合物(其中Ra和R4如上所定义)的混合物在溶剂中在升温下加热5分钟至10小时的一段时间，b)然后向反应混合物中加入强酸;得到通式Ⅰ化合物。3.根据权利要求2的方法，其中升温是65℃至130℃，时间长度是在30分钟至2小时。4.根据权利要求2的方法，制备的是选自如下的化合物amlopine，cronidipine，diperdipine，非洛地平，furaldipine，lacidipine，manidipine，mepirodipine，尼卡地平，硝苯啶，nilvadipine，尼莫地平，尼索地平，尼群地平，sagandipine及taludipine。5.根据权利要求2的方法，该方法还包括下面的步骤c)在升温下将混合物与存在的酸再加热一段时间。6.根据权利要求2的方法，制备的是通式Ⅰa化合物其中Ra选自a)b)，及c)CN;R1和R2独立地选自a)C1-C8烷基，b)C3-C8环烷基，c)C2-C5链烯基，d)C1-C4芳烷基，e)C2-C4芳链烯基，f)-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，g)-C1-C4-烷基-ONO2，h)，及i)R3选自a)CH3，b)CH2F，c)CN，及d)CH2-SO2-吡啶基;R4选自a)CH3，b)(CH2)-NR8R9，及c)(CH2)n-OR12，R5、R6和R7独立地选自a)氢，b)卤素，c)NO2，d)，e)C1-C8-烷基，及f)-O-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)CH2O(C6H5);R8和R9独立地选自a)C1-C8烷基，b)C3-C8环烷基，c)C1-C4芳烷基，及d)氢;R10选自a)氢，b)甲基，及c)C1-C4芳烷基;R11选自a)氢，b)C1-C4芳烷基，及c)二氯苯基;R13选自a)-C(O)NH2，及b)(CH2)n-NHCH2C(O)NH2;R14为氢;m为0至2;及n为0至3;该方法包括下列步骤a)在溶剂中在升温下将通式Ⅱa亚苄基定(其中R2、R3、R5、R6和R7如上所定义)和通式Ⅲ化合物(其中Ra和R4如上所定义)加热5分钟至10小时的一段时间，b)然后向反应混合物中加入强酸;得到通式Ⅰa化合物。7.根据权利要求9的方法，制备的是选自下面的化合物非洛地平，lacidipine，硝苯啶，nilvadipine，尼莫地平，尼索地平，尼群地平。8.根据权利要求2的方法，制备的是称为非洛地平的式Ⅰb化合物包括下列步骤a)将式Ⅱb二氯亚苄基定和3-氨基巴豆酸乙酯的混合物在溶剂中在50℃至140℃的升温下加热30分钟至6小时的一段时间，b)然后向反应混合物中加入强酸;得到非洛地平。9.根据权利要求8的方法，该方法还包括下列步骤c)冷却溶液使其结晶;及d)过滤收集粗非洛地平。10.根据权利要求8的方法，该方法还包括下面的步骤c)将混合物与存在的酸在升温下再加热一段时间。全文摘要通过环加成反应制备4-取代-1，4-二氢吡啶类化合物，其中在热反应之后，通过加入酸驱动环化作用至完成。血管舒张药非洛地平的制备是通过3-氨基巴豆酸乙酯与适当取代的二氯亚苄基定在一定反应条件下的环加成反应而制备的，从而使产物自反应溶液结晶出来，并可以通过过滤而被直接分离。文档编号C07D211/90GK1070907SQ9211038公开日1993年4月14日 申请日期1992年9月11日 优先权日1991年9月13日发明者J·奥尔巴赫 申请人:麦克公司