制备抗溃疡剂的新方法

专利名称：制备抗溃疡剂的新方法本申请是共同未决申请(序号为764，564;1991年9月20日提交)的续篇。吡啶亚砜苯并咪唑(Omeprazole)是已知的胃质子泵抑制剂(Merck Index Ⅱ，6800，本文引作参考文献)。已公开的其它有关化合物，均具有取代的2-(2-吡啶基甲亚磺酰基)苯并咪唑或咪唑并吡啶结构，例如，参见下列文献U.S.Pat.No.4，689，333;4，808，596;E.P.O.Application Nos.0 174 726，0 240 158，0 268 956，0 302 720;Jap.Application Nos.H2-49774 and S61-178919;Chem.Pharm.Bull.38，2853(1990)).吡啶亚砜苯并咪唑及有关化合物的合成一般包括多步反应，其中最后一步反应是硫化物的氧化。例如式Ⅱa的吡啶硫醚苯并咪唑(Pyrmetazole)被氧化成式Ⅰa的吡啶亚砜苯咪唑 本领域已公开的制备这类化合物的适宜氧化剂包括过氧化物，例如过氧化氢，间-氯过苯甲酸(MCPBA)，过苯甲酸和过乙酸(参见E.P.O.Application No.0 240 158);次囟酸盐，例如，次氯酸钠(参见EP-O2689457)，亚碘酰苯，3-甲基亚碘酰苯(参见Spainish Application No.ES 540，147);和其它公知的氧化剂(参见U.S.Pat No.4，255，431)。最优选的氧化剂通常是间氯过苯甲酸。先前已公开的适宜溶剂包括二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，甲醇，乙醇等。优选的溶剂通常是二氯甲烷，它是一种有害于环境的囟代溶剂。前述的所有参考文献都描述了将该亚砜提取入有机溶剂中而将其分离。最近，E.P.O.302，720公开了这类硫化物的氧化方法，该方法利用过氧化氢水溶液在作为催化剂的钒化合物存在下进行氧化。该文献报道在上述条件下氧化，得到高产率的期望的亚砜，N-氧化副产物很少，而且在某些情况下通过过滤，从反应混合物中直接分离得到产物。已知钒化合物是剧害的。P.Brougham等人〔Synthesis，1015(1987)〕公开了单过氧化邻苯二甲酸镁(MMPP)是实用的氧化剂，它可代替MCPBA用于各种氧化合成中。其主要优点是比MCPBA价廉且公害小。然而已有人报道，用MMPP代替MCPBA得到的产品与用MCPBA作为氧化剂得到的产物明显不同。参见下列文献A.B.Holmes et al.，Synthetic Letters，47(1991);V.Meladinis et al.，Z.Naturforsh Sect.B，Chem Sci.44，1453(1989)).文献报道MMPP溶于水和低分子量醇，而微溶于氯仿。在MMPP氧化中甲苯用作溶剂或共溶剂还没在文献报道。本发明目的之一是提供由具有甲硫基桥的相应化合物制备具有甲基亚磺酰基桥的抗溃疡剂的方法。本发明目的之二是提供制备所述抗溃疡剂的方法，该方法采用一种氧化剂，与先前类似方法中描述的氧化剂相比较，本发明采用的氧化剂在经济上是改良的，基本无公害和无毒性成分。本发明目的之三是提供制备所述抗溃疡剂的方法，该方法采用无害于环境的囟代溶剂的溶剂系统。本发明目的之四是提供制备吡啶亚砜苯并咪唑的方法，其中通过过滤反应混合物，分离得到吡啶亚砜咪唑粗品，从而革除了较昂贵和费时的提取分离方法。本发明提供了制备式Ⅰ化合物的新方法 式中R1和R3分别选自a)氢，b)C1-C8烷基，c)C3-C8环烷基，d)C2-C8氟代烷基，和e)C1-C8烷氧基;R2选自a)氢，b)C1-C8烷基，c)C3-C8环烷基，d)C2-C8氟代烷基，e)C1-C8烷氧基，和f)-O-(CH2)n-R6;R4和R5分别选自a)氢，b)C1-C8烷基，c)C3-C8环烷基，d)-CH2-C3-C8环烷基，e)C1-C8烷氧基;f)CF3，g)C2-C8氟代烷基，和h)-C(O)O-C1-C8烷基;R6选自a)-O-(CH2)P-R7，b)-N-吡咯烷酮基，c)-N-琥珀酰亚氨基，d) ，e) ，f) ，g)OR10，h) i) R7选自a)羟基，b)C1-C8烷氧基，c)芳基，d)杂芳基，e)-O-芳基，f)C1-C8芳烷氧基，g)-O-(CH2)S-OR10，h)囟素，和i)-C(O)O-R10;R8选自a)C1-C8烷基，b)C3-C8环烷基，c)C1-C8芳烷基，d)-C(O)O-C1-C8烷基，e)吡啶基，f)呋喃基，和g) R9选自a)乙酰氧基，b)C1-C8烷基，和c)C3-C8环烷基;R10选自a)氢，b)C1-C8烷基，c)C3-C8环烷基，和d)芳基;R11和R12分别选自a)氢，和b)C1-C8烷氧基，X是O，S，或NR10;Y是CH或N;n、p和s分别是1至5;和r是0至2;所述方法包括a)用足够量的单过氧邻苯二甲酸镁处理式Ⅱ化合物和溶剂的混合物，使式Ⅱ化合物转变成式Ⅰ化合物，式Ⅱ为 式中取代基R1、R2、R3、R4和R5的定义同前。“C1-C8烷基”包括具有1至8个碳原子的直链和支链及环状烷基。它包括例如甲基，乙基，异丙基，丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基等。“C3-C8环烷基”包括具有3至8个碳原子的环状烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基等。“C2-C8氟代烷基”包括具有2至8个碳原子和1至13个被氟原子取代的氢原子的直链和支链烷基。它包括例如2，2，2-三氟乙基，2-氟乙基，全氟乙基，2，2，3，3-四氟丙基，2，2，3，3，4，4，4-七氟戊基等。“C1-C8烷氧基”包括具有1至8个碳原子的直链和支链烷氧基。它包括例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，正戊氧基等。“芳基”包括芳环烃基。它包括例如，苯基，萘基，菲基等。“杂芳基”包括其中1至4个碳原子由选自O，S和N的杂原子取代的芳环烃基。杂芳基包括例如，吡啶基，呋喃基，咪唑基，喹啉基，吲哚基等。“C1-C8芳烷氧基”包括具有1至8个碳原子并由芳基取代的直链和支链烷基。C1-C8芳烷氧基包括例如苄氧基，2-苯基乙氧基，2-萘基乙氧基，3-苯基丙氧基，2-苯基-1-甲基乙氧基等。“囟素”包括氯，氟，溴和碘。“混合物”包括均匀溶液和不均匀混合物。“不均匀混合物”包括混悬液、浆液和乳化液。“溶剂”包括水，水混溶溶剂和水不混溶溶剂，还包括这些溶剂的混合物。优选溶剂是水、水混溶溶剂和水不混溶溶剂的混合物。“水混溶溶剂”包括低分子量醇，乙腈，二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，二噁烷，甲氧基乙醇，四亚甲基砜，二甲氧基乙烷等。优选的水混溶溶剂是低分子量醇。“水不混溶溶剂”包括苯，甲苯，二甲苯，氯苯，邻二氯苯，氯仿，二氯甲烷，环己烷，庚烷，2，2，4-三甲基戊烷，导热姆(Dontherm)等。优选的水不混溶溶剂是甲苯。“低分子量醇”包括具有1至4个碳原子的羟基烷烃化合物，包括直链和支链醇。例如它包括甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，环己醇等。优选的低分子量醇是乙醇。“碱”包括单碱基和双碱基盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，磷酸钾，磷酸钠等。所述碱还包括上述盐的水溶液。本发明方法的一个实例是下述的方法其中单过氧邻苯二甲酸镁的用量是吡啶硫醚苯并咪唑摩尔数的0.5至7摩尔当量。本发明方法的另一实例是下述的方法，该方法还包括另一步骤，即在用单过氧邻苯二甲酸镁处理式Ⅱ化合物的混合物之前，用碱处理式Ⅱ化合物的混合物。在本发明方法的这类实例中，所述碱选自碳酸氢钾和碳酸氢钠。在这类本发明方法的亚类中，单过氧邻苯二甲酸镁的用量是相对于吡啶硫醚苯并咪唑摩尔数的0.5至1.0摩尔当量。在本发明方法的另一类实例中，溶剂包括甲苯。在本发明方法第二类的亚类中，其中溶剂包括甲苯，低分子量醇和水。本发明方法的另一实例是制备下式Ⅰa的吡啶亚砜苯并咪唑化合物的方法，该方法包括下述步骤用是够量的单过氧邻苯二甲酸镁处理式Ⅱa吡啶硫醚苯并咪唑化合物和溶剂的混合物，将吡啶硫醚咪唑转变成吡啶亚砜咪唑。式Ⅰa和式Ⅱa分别为 在本发明方法的这第二类实例中，溶剂包括甲苯。在本发明方法第二类实例的亚类中，所述方法还包括通过过滤从反应混合物中分离出吡啶亚砜苯并咪唑的步骤。下面的合成路线1解释采用本发明方法的反应顺序。应该知道此合成路线只是解释本发明而不是限制它。合成线路1 合成路线中用的式Ⅱ原料化合物是本领域已知的，很容易通过文献描述的方法制得。例如，这些原料化合物的合成描述于下列专利和出版物中U.S.Pat.Nos.4，255，431;4，689，333;4，808，596;E.P.O.Application No.0 074 341，0 268 956，0 302 720，0 174 726，Spanish Appl.Nos.ES550070 and ES534275;Jap.Application Nos.H2-49774 and S61-178919;Chem.Pharm Bull.，38，2853(1990).关于上述的反应式，将适宜取代的2-(2-吡啶基甲硫基)苯并咪唑(Ⅱ)，例如2-〔〔3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基〕甲硫基〕苯并咪唑;2-〔〔4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)〕甲硫基〕苯并咪唑;2-〔2-(3，5-二甲基)吡啶基甲硫基〕-5-环丙基甲氧基苯并咪唑等，于适宜溶剂(例如乙醇/水混合物，乙醇/甲苯/水混合物等)中，可用适宜的碱(例如碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠等)处理。得到的可以是碱性的该溶液，然后用单过氧邻苯二甲酸镁处理，单过氧邻苯二甲酸镁可以直接加入，也可以溶于适宜的溶剂(例如乙醇，水，水/乙醇/甲苯混合物等)中以溶液形式加入。反应搅拌至分析色谱表明原料化合物Ⅱ已转变成亚砜化合物Ⅰ为止。然后通过真空蒸发溶剂，接着提取处理分离产物，或者如果产物从反应混合物中沉淀出来，也可通过滤分离产物。随后可通过色谱法或重结晶纯化产物。下述合成路线2解释利用本发明方法制备吡啶亚砜苯并咪唑的反应顺序。应该清楚此合成路线意在解释本发明，而不是限制它。合成路线2 关于上述的反应式，将吡啶硫醚苯并咪唑(Ⅱa)于适宜溶剂(例如乙醇/水混合物，乙醇/甲苯/水混合物等)中，可用适宜的碱(例如碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠等)处理。得到的可以是碱性的该溶液，然后用单过氧邻苯二甲酸镁处理，单过氧邻苯二甲酸镁可以直接加入，也可以溶于适宜的溶剂(例如乙醇，水，水/乙醇/甲苯混合物等)中以溶液形式加入。反应混合物搅拌至分析色谱表明吡啶硫醚苯并咪唑已转变成吡啶亚砜苯并咪唑为止。然后，吡啶亚砜苯并咪唑粗品可通过真空蒸发溶剂，接着提取处理而分离得到。此外，特别是当采用适宜的溶剂(例如甲苯/乙醇/水混合物等)时，产物可以从反应混合物中结晶出来。当发生上述结晶时，可通过过滤分离吡啶亚砜苯并咪唑粗品。然后，吡啶亚砜苯并咪唑粗品可重结晶，或者溶于强碱中，脱色，降低pH至9使其再沉淀。参照下述实施例，进一步详述本发明。这些实施例意在解释本发明而不是限制它。所有的温度是摄氏度。实施例1充氮下将吡啶硫醚苯并咪唑粗品(34.26g，0.1041mol)的甲苯/乙醇(11∶2;330ml)溶液用碳酸氢钾(15.62g，0.1562mol)的水(75ml)溶液处理，然后冷却至-5℃至0℃，用1.5h滴入MMPP(37.26g，0.625mol)的水(150ml)溶液，同时浴温保持在-5℃至0℃。约加入了75%MMPP溶液后，产物吡啶亚砜苯并咪唑开始以白色固体从溶液中沉淀出来。MMPP溶液完全加完后，反应混合物再搅拌30分钟。MMPP溶液加完时反应混合物的pH约为7.0，再搅拌30分钟后约为7.8。过滤反应混合物，用50ml水和30ml冷的异丙醇洗固体，真空干燥固体粗品，得31.6g吡啶亚砜苯并咪唑(88%收率)。实施例2将吡啶硫醚苯并咪唑(0.112mol)、碳酸氢钾(0.145mol)、水(100ml)和甲苯/乙醇(4∶1)混合物(约250ml)的混合物搅拌下冷却至-5℃至-9℃。用2h滴入MMPP(0.67mol)的水(170ml)溶液。MMPP溶液加完后，加入亚硫酸钠(2.2g)的水(10ml)溶液，搅拌15分钟。在此期间让反应混合物温度升温至0℃。用200ml水和500ml甲醇稀释反应浆液，并加50%NaOH水溶液调pH至9.1，在0℃至5℃放置1h，过滤，用50ml水和40ml冷甲醇洗固体，干燥，得31.3g吡啶亚砜苯并咪唑粗品(81%收率)。实施例3将吡啶硫醚苯并咪唑(3.44g，10.5mmol)的甲醇/水(9∶1，v/v;30ml)溶液冷却至-10℃，用10分钟滴入MMPP(3.10g)的甲醇/水(9∶1，v/v;30ml)溶液，于-10℃搅拌35分钟，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中，分离有机层，水层用二氯甲烷提取3次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空浓缩，残余物于乙酸乙酯中成浆液，搅拌10分钟，收集固体，干燥，得3.31g吡啶亚砜苯并咪唑(92%收率)，LC分析表明该产物纯度为99.5%。实施例4将吡啶硫醚苯并咪唑(0.108mol)、碳酸氢钾(0.13mol)、水(115ml)和二氯甲烷(180ml)的混合物搅拌下冷却至0℃至4℃，用3h滴入MCPBA(0.108mol;纯度72%)与51ml二氯甲烷和13.3ml乙醇构成的溶液，同时反应温度保持在2℃至4℃。滴加完后搅拌反应混合物0.5h，通过HPLC分析确定转化的程度。然后用115ml冷水稀释反应混合物，用约15ml 50%氢氧化钠水溶液调pH至13-13.5，同时反应温度保持在2°至5℃，再搅拌反应混合物15分钟，分离水层，用pH为13.5的氢氧化钠水溶液提取有机层，合并碱水相，用4h加入约12ml甲酸甲酯处理碱水相。当反应混合物pH达约10.8时，加入吡啶亚砜苯并咪唑晶种。当甲酸甲酯加完后，过滤收集产物，用水和甲醇淋洗，干燥，得32.2g吡啶亚砜苯并咪唑粗品(86%收率)。权利要求1.制备式Ⅰ化合物的方法，式Ⅰ为式中R1和R3分别选自a)氢，b)C1-C8烷基，c)C3-C8环烷基，d)C2-C8氟代烷基，和e)C1-C8烷氧基；R2选自a)氢，b)C1-C8烷基，c)C3-C8环烷基，d)C2-C8氟代烷基，e)C1-C8烷氧基，和f)-O-(CH2)n-R6；R4和R5分别选自a)氢，b)C1-C8烷基，c)C3-C8环烷基，d)-CH2-C3-C8环烷基，e)C1-C8烷氧基，f)CF3，g)C2-C8氟代烷基，和h)-C(O)O-C1-C8烷基；R6选自a)-O-(CH2)p-R7，b)-N-吡咯烷酮基，c)-N-琥珀酰亚氨基，d)e)，f)，g)OR10，h)，和i)；R7选自a)羟基，b)C1-C8烷氧基，c)芳基，d)杂芳基，e)-O-芳基，f)C1-C8芳烷氧基，g)-O-(CH2)s-OR10，h)囟素，和i)-C(O)O-R10；R8选自a)C1-C8烷基，b)C3-C8环烷基，c)C1-C8芳烷基，d)-C(O)O-C1-C8烷基；e)吡啶基，f)呋喃基，和g)R9选自a)乙酰氧基，b)C1-C8烷基，和c)C3-C8环烷基；R10选自a)氢，b)C1-C8烷基，c)C3-C8环烷基，和d)芳基；R11和R12分别选自a)氢，和b)C1-C8烷氧基，X是O，S，或NR10；Y是CH或N；n、p和s分别是1至5；和r是0至2；所述方法包括a)用足够量的单过氧邻苯二甲酸镁处理式Ⅱ化合物和溶剂的混合物，使式Ⅱ化合物转变成式Ⅰ化合物，式Ⅱ为式中取代基R1、R2、R3、R4和R5的定义同前。2.权利要求1的方法，其中单过氧邻苯二甲酸镁的用量为相对于式Ⅱ化合物摩尔数的0.5至7摩尔当量。3.权利要求1的方法，该方法还包括下述步骤在用单过氧邻苯二甲酸镁处理式Ⅱ化合物和溶剂的混合物之前，用碱处理式Ⅱ化合物和溶剂的混合物。4.权利要求1的方法，其中溶剂包括甲苯。5.制备式Ⅰa的吡啶亚砜苯并咪唑的方法，式Ⅰa为所述方法包括下述步骤用足够量的单过氧邻苯二甲酸镁处理式Ⅱa吡啶硫醚苯并咪唑和溶剂的混合物，将吡啶硫醚苯并咪唑转变成吡啶砜苯并咪唑，式Ⅱa为6.权利要求5的方法，其中所述溶剂包括甲苯。7.权利要求6的方法，其中所述溶剂包括甲苯、低分子量醇和水的混合物。8.权利要求6的方法，该方法还包括通过过滤分离化合物吡啶亚砜苯并咪唑的步骤。9.权利要求8的方法，该方法还包括下述步骤在用单过氧邻苯二甲酸镁处理吡啶硫醚苯并咪唑混合物步骤之前，用碱处理吡啶硫醚苯并咪唑混合物。10.权利要求9的方法，其中碱选自碳酸氢钾和碳酸氢钠。全文摘要于适宜的溶剂中用单过氧邻苯二甲酸镁氧化具有甲硫基桥的相应化合物，制备在取代的吡啶部分和取代的苯并咪唑部分之间具有甲亚磺酰基桥的抗溃疡剂。此反应在芳烃溶剂中进行，其中产物可从反应溶液中结晶出来，并可通过过滤直接分离。文档编号C07D401/12GK1071169SQ92110899公开日1993年4月21日 申请日期1992年9月19日 优先权日1991年9月20日发明者R·S·赫纳, J·J·弗里德曼, J·S·阿马托, 刘梦汉, 新开一朗, L·M·魏因斯托克 申请人:麦克公司