含有甾类5-α-还原酶抑制剂的药物组合物制备方法

专利名称：含有甾类5-α-还原酶抑制剂的药物组合物制备方法技术领域：本发明是关于一些新的取代的丙烯酸酯的甾族合成化合物的类似物，含有这些化合物的药用组合物和使用这些化合物来抑制哺乳类的甾族5-α-还原酶的方法。通常认为雄性激素这类甾族激素是男性身体特征不同于女性的主要原因。在身体产生雄性激素的几个器官中，睾丸产生雄性激素最多，大脑中枢主要是控制雄性激素产生的量。当产生雄性激素过多未能有效地控制时，结果会引起众多的生理现象和疾病。例如普通痤疮、脂溢、女性多毛症、良性前列腺肥大都与雄性激素量的增加有关。另外，发生男性类型秃顶也与雄性激素量有关。睾丸激素主要是藏于睾丸中的雄性激素，它是男性血浆里主要的雄性甾类。现在已经知道5-α-还原雄性激素是如同前列腺和皮脂腺这样一些组织中的活性激素。循环睾丸激素用作二氢化睾丸激素(DHT)的前激素，它的5-α-还原类似物在这些组织中而不是在其它组织中例如在肌肉和睾丸中。甾类5-α-还原酶是一种将睾丸激素转化成DHT并与NADPH有关的酶。通过在男性假两性体中发现缺乏一种遗传的甾类5-α-还原酶，人们吃惊地认识到这种酶在男性生长过程中的重要性。Imperato-McGinley，J，等(1979)，J.Steroid Biochem.11637-648在许多症病的症状中，鉴别诊断关键在DHT值升高，这促使人们作出许多努力合成这种酶的抑制剂。表1表明了几种已知的甾族5-α-还原酶抑制剂的结构。表15-α-还原酶抑制剂 上述第一种抑制剂是17-β-羧酸(1)，由Hsia和Voight在1973年J.Invest Dermat 62224-227发表的。开环甾族化合物(2)是另一种抑制剂，已经发现它可以用作5-α-还原酶的亲和标记，Robaire.B等在1977年J.Steroid Biochem.8307-310上发表。重氮酮(3)一直被报导是一种有效的与时间有关的甾族5-α-还原酶的抑制剂。Blohm T.R等(1980)在Biochem.Biophys.Res.Comm.95273-280上发表并在美国专利4，317，817(1982.3.2)上公开。化合物(4)是一种甾族5-α-还原酶4-氮杂甾族抑制剂，它在1982.3.22公开的美国专利4，377，584和Liang.T发表的(1983)J.Steroid Biochem 19，385-390上描述。6-亚甲基甾族(5)也被表明是一种与时间有关的甾族5-α-还原酶抑制剂Petrow.V(1981)Steroids 38121-140发表。现有技术也描述了其它甾类5-α-还原酶抑制剂。美国专利4，361，578(1986.6.2公开)描述了一类高甾化合物的酶抑制剂，美国专利4，191，759公开了17β-羧基-4-雄(甾)烯-3-酮的酰胺，这类酰胺用作甾族5-α-还原酶抑制剂是有效的。日本专利J60146855-A和J60116657-A公开了包括5-α-还原酶抑制活性在内的多种活性的各种苯胺衍生物。日本专利J60142941-A公开了具有5-α-还原酶抑制剂活性的苯基取代酮。欧洲专利EP173516-A公开了具有类似活性的各种苯基取代的酰胺。日本专利J59053417-A Shisedo介绍了甾族5-α-还原酶有效抑制剂的萜烯衍生物。Cacchi.S.等(1985)在Tet.Letters 261109-1112描述了取代的雄甾烯衍生物钯催化羰基化作用。然而公开的这种合成化合物没有生理活性。Deghenghi.R和R.Gaudry(1962)在Canadian.J.Chem.40818-820中描述了甾族的3-氯-3，5-二烯的制备。Ross.J.A和M.D.Martz在J.Org.Chem(1964)292784-2785报导了使用三卤化磷将甾族的△4-3-酮转化成相应的3-卤代-3，5-二烯。本发明发现使用甾族化合成化合物的某些取代的丙烯酸酯类似物抑制甾族5-α-还原酶。这种化合物是有效的酶抑制剂。本发明提供的优选化合物和在本发明药用组合物中使用的及本发明方法中的化合物包括20-α-(羟甲基)-5-α-孕-3-烯-3-羧酸、N，N-二异丙基-5-α-雄-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、N，N-二异丙基-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-4-氟-5-α-雄-3-烯-3-羧酸、20-α-(羟甲基)-4-氟代-5-α-孕-3-烯-3-羧酸、20-α-(羟甲基)-A-正-5-α-孕-1-烯-2-羧酸、17β-N，N-二异丙基甲酰胺-5-α-雄-1，3-二烯-3-羧酸、N-叔-丁基雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、N，N-二异丙基5-α-雄-2-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、N，N-二异丙基雄-2，4-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、N，N-二异丙基5-α-雄(甾)烷-17β-甲酰胺-3β-羧酸、N，N-二异丙基雄-3，5(10)-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、N，N-二异丙基雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-雄-3，5，11-三烯-3-羧酸、17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)雄-3，5-二烯-3-硫代羧酸、17β-(N-叔-丁基甲酰胺)-雄-3，5，11-三烯-3-羧酸和，17β-(N-叔-丁基甲酰胺)-雄-3，5-二烯-3-硫代羧酸。本发明另一方面提供了用于制备本发明5-α-还原酶抑制化合物的新的中间体和新的合成方法。本发明也是一种在哺乳类上，包括在人上抑制5-α-还原酶活性的方法。这种方法是对所需要的对象服用有效量的本发明5-α-还原酶抑制的化合物。本发明还包括药用组合物，包括一种药用载体和在本发明方法中有用的化合物。抑制5-α-还原酶的本发明的化合物具有下面的化学式(Ⅰ) 其中A环最多有2个双键;B、C和D环中有任意双键，用虚线表示，条件是当B环具有一个C7-C8双键时，C环不能有C8-C14双键;M是氧或硫;Z是(CH2)n并且n是0-2;x是H、Cl、F、Br、I、CF3或C1-6烷基;y是H、CF3、F或Cl、CH3，条件是当C5-C6没有双键时，y是H;R1是H或C1-8烷基;R2不存在或是H或CH3，条件是当连接到碳的是双键时，R2不存在;当C4-C5、C5-C6或C5-C10为双键时，R10不存在;或是一个α氢;R3是(1)α-氢、α-羟基或α-乙酰氧基和/或(a) 其中W是一个键或C1-12烷基并且R4是(ⅰ)氢、(ⅱ)羟基、(ⅲ)C1-8烷基、(ⅳ)羟基C1-8烷基、(ⅴ)C1-8烷氧基、(ⅵ)β-NR5R6、其中R5和R6各选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、苯基或R5和R6与氮连到一起成为最多含一个选自氧和氮作为杂原子的饱和5-6元环、(ⅶ)OR7、其中R7是氢、碱金属、C1-18烷基、苄基或(b)β-ALK-OR8、其中ALK是C1-12烷基、R8是(ⅰ)苯基C1-6烷基羰基、(ⅱ)C5-10环烷基羰基、(ⅲ)苯甲酰基、(ⅳ)C1-8烷氧基羰基、(ⅴ)氨基或C1-8烷基取代氨基、羰基、(ⅵ)氢，或(ⅶ)C1-8烷基;(2)＝CH-W-CO-R4或＝CH-W-OR8其中W是一个键或C1-12烷基，R4和R8与上述定义相同，R8也为氢或C1-20烷基羰基;(3) 其中虚线代替17-α-氢;(4)α-氢和β-NHCOR9其中R9为C1-12烷基或β-NR5R6，其中R5和R6的定义与上述相同;(5)α-氢和β-氰基。(6)α-氢和β-四唑基、或(7)酮基;或一种药用盐;其中要除去下述化合物B环有C3-C4和C5-C6双键，R1是CH3，R3是酮基;B环有C3-C4、C5-C6和C16-C17双键，R1是CH3，R3是COOCH3;和B环有C5-C6双键，R1是CH3，R3是COCH3。除非特别指明，否则在此使用的C1-n′烷基和C1-nalk意为具有1-n′个碳原子的直链或支链烃，ALK意为具有1-12碳的直链或支链烃。化学式(Ⅰ)中优选的化合物是Z为-CH2-的化合物。在本发明化合物中还有优选的化学式为(Ⅱ)的化合物 其中A环最多有2个双键;B环和C环有任意双键，用虚线表示;M是氧或硫x是氢，或是卤，和R1是氢或C1-8烷基;当C4-C5、C5-C6和C5-C10为双键时，R10不存在，或作为α-氢存在，R13是(a)C(CH)3CH2OR20其中R20为氢或C1-6烷基，或(b)CONR12R22，其中R21和R22各自为氢或C1-8烷基。特别优选的是A环有C3-C4双键的化学式(Ⅱ)的化合物。在本发明化合物中还有优选的化学式(Ⅲ)的化合物 其中R1、R2、R13和B环中的虚线与化学式(Ⅱ)中相同并且M是氧或硫。另外，本发明的化合物中最佳的还有化学式(ⅳ)的化合物 其中R1、R2和R13与化学式(Ⅱ)相同，M与化学式(Ⅰ)中相同。在本发明药用组合物中包括化学式(Ⅰa)的化合物并用于本发明的方法中。 其中A环最多有2个双键;B、C和D环有任意双键，用虚线表示，条件是当B环有C7-C8双键时，C环没有C8-C14双键;M是氧或硫;Z是(CH2)n并且n是0-2;X是H、Cl、F、Br、I、CF3或C1-6烷基;Y是H、CF3、F或Cl、CH3，条件是当没有C5-C6双键时，Y是氢;R1是氢或C1-8烷基;R2不存在或作为H或CH3存在，条件是当连到碳上的是双键时，R2不存在;当C4-C5、C5-C6或C5-C10为双键时，R10不存在或作为α-氢存在;和R3是(1)α-氢、α-羟基或乙酰氧基和/或(a) 其中W是一键或C1-12烷基和R4是(ⅰ)氢、(ⅱ)羟基、(ⅲ)C1-8烷基、(ⅳ)羟基C1-8烷基、(ⅴ)C1-8烷氧基、(ⅵ)NR5R6，其中R5和R6各选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、苯基或R5和R6与氮连到一起成为最多含有一个选自氧和氮作为杂原子的5-6元饱和环，或(ⅶ)OR7，其中R7是氢、碱金属、C1-18烷基、苄基，或(b)β-ALK-OR8，其中ALK是C1-12烷基，R8是(ⅰ)苯基C1-6烷基羰基、(ⅱ)C5-10环烷基羰基、(ⅲ)苯甲酰基、(ⅳ)C1-8烷氧基羰基、(ⅴ)氨基或C1-8烷基取代氨基、羰基、(ⅵ)氢、或(ⅶ)C1-8烷基;(2)＝CH-W-CO-R4或＝CH-W-OR8，其中W是一个键或C1-12烷基，R4和R8定义与上述相同并且R8也可以是氢或C1-20烷基羰基;(3) 其中虚线键代替17-α-氢;(4)α-氢和β-NHCOR9，其中R9是C1-12烷基或β-NR5R6，其中R5和R6定义与上述相同;(5)α-氢和β-氰基;(6)α-氢和β-四唑基;或(7)酮;或一种药物上可用的盐。如上述使用过的，以及说明书和权利要求中的甾核上碳原子、环的编号和字母如下 根据流程Ⅰ到流程X的反应路线制备化学式(Ⅰa)的化合物，其中R2和X与化学式(Ⅰa)中的定义相同，R14是R3或其中的一部分，例如通过在2J.Fried和J.Edwards Organic Reaction in Steroid Chemistry Van Nostrand Reinhold Company(1972)公开，条件是R14不包括流程Ⅰ到X的无效部分。如下面实施例说明，在流程Ⅰ到Ⅸ合成路线的产物上，或者适宜的，优选的是在这些合成路线的中间产物上进行R14转化成 流程Ⅰ描述了在C3-C4处有双键，X为H、n为1的化学式(Ⅰa)的化合物的生成。起始物4-烯-3-酮化合物是已知的，容易获得的，并且由适用的母体用已知的步骤合成。根据流程Ⅰ，把一种4-烯-3-酮化合物(a)溶液和在一种适宜的有机溶剂，优选的是四氢呋喃溶剂、在一种适宜的有机质子给予体，如叔-丁醇或优选的是苯胺加到还原金属胺中，优选的是锂/氨水溶液，生成一种反应混合物。在-100℃-30℃优选的是-78℃搅拌反应混合物。用一种锂清除剂，如二溴乙烷、溴苯，优选的是异戊二烯熄灭反应混合物。蒸发反应混合物成一种残渣。然后在-20℃-20℃的温度下，通过在一种适宜的有机溶剂，优选的是四氢呋喃溶剂中溶解上述残留物与一种N-芳基三卤烷基硫酰亚胺，优选的是N-苯基三氟甲基硫酰亚胺反应制备化学式(b)的化合物。一种有机碱，如三甲胺，优选的是三乙胺，一种膦，如双(二苯基膦基)丙烷，优选的是三苯基膦，一种钯(Ⅱ)化合物，如氯化钯(Ⅱ)，优选的是乙酸钯(Ⅱ)和一种C1-6烷醇(C1-6alkOH)加到在一种适宜的有机溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)中溶解的化学式(b)的化合物中，接着加入一氧化碳(CO)制备化学式(C)的化合物。把强碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、优选的是氢氧化锂加到在一种合适的有机溶剂，如四氢呋喃和甲醇溶液中溶解的化学式(C)的化合物中，接着再加入强酸，优选的为盐酸，产生化学式(d)的化合物。流程Ⅱ 流程Ⅱ概述了化学式(Ⅰa)的化合物的合成，其中C5-C6是双键，n为1。起始物是流程Ⅰ化学式(a)的4-烯-3-酮化合物。根据流程Ⅱ，把2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶加到在一种合适的有机溶剂，优选的是二氯甲烷中溶解的化学式(a)的化合物中，然后加入一种三卤烷基磺酸酐，优选的是三氟甲基磺酸酐，产生化学式(f)的化合物。把一种有机碱，如三甲胺，优选的是三乙胺，钯(Ⅱ)的化合物，如双(二苯基膦基)丙烷乙酸钯(Ⅱ)，优选的是双(三苯基膦)乙酸钯(Ⅱ)和C1-6烷醇加入到在合适的有机溶剂，如二甲基甲酰胺中溶解化学式(f)的化合物中，接着再加入一氧化碳，制得化学式(g)的化合物。然后用强碱，如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、优选的是用碳酸钾水解化学式(g)的酯化合物制备化学式(h)的盐。用一种强酸，如盐酸、硫酸或氢溴酸处理上述盐制备化学式(h)的游离酸。流程Ⅲ 流程Ⅲ表示了化学式(Ⅰa)化合物的合成，其中X为氟。起始化合物是流程Ⅰ和流程Ⅱ中使用的4-烯-3-酮化合物(a)。根据流程Ⅲ，把在适宜的有机溶剂，如四氢呋喃和叔丁醇中溶解的化学式(a)的化合物加入到金属胺溶液，优选的是Li/NH3溶液中，生成一种反应混合物。该反应混合物被冷却到-100℃-30℃，优选的是冷却到-78℃，反应中用锂清除剂中止反应，如用二溴乙烷，溴苯，优选的是异戊二烯，以生成一种烯醇盐。用一种强酸和强碱的盐处理该烯醇盐得到化学式(j)的化合物，优选的强酸强碱盐是氯化铵(NH4Cl)。把苯基氢硒基氯加到在一种合适的有机溶剂溶解的化学式(j)的化合物中，优选的有机溶剂是乙酸乙酯，随后加入一种氧化剂，优选的氧化剂是过氧化氢，生成化学式(k)的化合物。把氧化剂加到在合适的有机溶剂中溶解的化学式(k)的化合物中，优选的有机溶剂是甲醇优选的氧化剂是H2O2，冷却到5℃-25℃，优选的是15℃，随后再加强碱，如NaOH，制备下一步化学式(L)的环氧化合物。把一种合适的有机溶剂，优选的为四氢呋喃中溶解的化学式(L)的化合物冷却到-20℃-0℃，然后加入氟化剂，如氟化氢，优选的氟化剂是多(氟化氢)吡啶嗡，生成化学式(m)的化合物，其中X是氟。把化学式(m)的化合物溶解在合适的有机溶剂，如四氢呋喃中，随后把它加入到一种金属酰胺碱的溶液中，如二异丙基氨基锂，优选的是在合适的有机溶剂，如四氢呋喃中的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，然后向该反应混合物中加入三氟化剂，如三氟甲磺酸酐，优选的是N-苯基三氟甲硫酰亚胺，生成化学式(O)的化合物。把膦，如双(二苯基膦基)丙烷，优选的是三苯基膦和钯(Ⅱ)化合物，如氯化钯(Ⅱ)，优选的是乙酸钯(Ⅱ)加到在合适的有机溶剂，如二甲基甲酰胺，有机碱，如三甲胺，优选的是三乙胺中溶解化学式(O)的化合物中，然后再加入一氧化碳合成化学式(p)的化合物。用一种适宜的氢化剂，如二氧化铂、Raney镍，优选的是碳上的钯(pd/c)氢化在合适的有机溶剂，如乙酸乙酯和乙烷中溶解的化学式(p)的化合物生成化学式(q)的化合物。用一种碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，优选的是溶解在C1-6烷基醇水溶液中的碳酸钾，优选的是甲醇和碳酸钾水解上述化合物的酯，生成化学式(s)的化合物盐。用强酸处理该盐得到化学式(s)的化合物。x不是氢或氟的化学式(s)的化合物可用实施例23、24和25中的方法制备。流程Ⅳ 流程Ⅳ描述了化学式(Ⅰa)化合物的生成，其中n为0。在这个制备过程中起始物是流程Ⅲ描述制备的化学式(j)的化合物。根据流程Ⅳ化学式(j)的化合物溶解在强酸中，优选的是冰醋酸并且使用乙酸铊倍半水合物处理，得到化学式(t)的化合物。用一种烷基化剂，如烷基卤化物和碱，例如碘甲烷和碳酸钠，碘乙烷和1，8-二氮双环〔5，4，0〕+--7-烯或重氮甲烷处理在一种合适的有机溶剂，优选的是二乙醚中溶解的化学式(t)的化合物，制备化学式(u)的化合物。化学式(u)的化合物溶解在一种合适的有机溶剂里，优选的是四氢呋喃，将其冷却到-100℃-30℃，优选的是-78℃，然后加入一种金属酰胺碱，优选的碱是异丙基环己基氨基化锂。接着加入苯基氢硒基溴，然后再加入氧化剂，优选的氧化剂是过氧化氢，产生化学式(v)的化合物。通过使用在流程Ⅰ中合成化学式(d)的化合物的方法制备化学式(W)的化合物。流程Ⅴ 流程Ⅴ概述了化学式(Ⅰa)化合物的生成，其中△1是-CH＝CH-。流程Ⅴ中的起始物是在流程Ⅲ制备的化学式(m)的化合物。根据流程Ⅴ，用流程Ⅱ中制备化学式(f)的化合物的方法制备化学式(aa)的化合物。通过流程Ⅰ中生成化学式(c)的化合物使用的反应制备化学式(bb)的化合物。此后，将化学式(bb)的化合物用流程Ⅲ中制备化学式(s)的化合物的方法处理，得到化学式(cc)的化合物。流程Ⅵ 流程Ⅵ表明化学式(Ⅰa)化合物的合成，其中C8-C14为双键。化学式(dd)的起始物是已知的、可得到的并且用已知的方法从合适的原料获得。化学式(ee)的化合物是通过下述步骤制备的在合适的有机溶剂，如己烷中的化学式(dd)的化合物，用一种溴化剂，如N-溴代琥珀酰胺，优选的为Dibromantin和一种弱碱，优选的是碳酸氢钠处理并且加热，优选的是回流。接着用溴化锂处理该混合物，将其冷却到-20℃-20℃，优选的冷却到0℃，然后用三乙胺和苯硫醇处理。将所得的混合物用氧化剂，如高碘酸钠、过氧化氢，优选的是间-氯过苯甲酸处理，并且随后将其加热到40℃-100℃，优选的是70℃。用一种有机碱，如三甲胺，优选的是三乙胺处理。用一种强碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，优选的是碳酸钾处理，生成化学式(ee)的化合物。然后将化学式(ee)的化合物溶解在一种合适的有机溶剂中，优选的是甲苯，用烷基酮剂，如环己酮，优选的是丁酮处理，接着再用异丙醇铝处理，加热，优选的是回流，制得化学式(ff)的化合物。化学式(ff)的化合物用流程Ⅲ描述的化学式(j)的化合物反应产生化学式(gg)的化合物。用合适的催化剂，如二氧化铂、Raney镍，优选的是pd/碳催化氢化化学式(gg)化合物产生化学式(gg′)的化合物。在一种合适的有机溶剂，优选的是乙酸乙酯溶解化学式(gg′)的化合物，接着加入一种氧化剂，优选的氧化剂是H2O2，制备化学式(hh)的化合物。化学式(hh)的化合物代替流程Ⅲ中化学式(m)的化合物，生成化学式(kk)的化合物。流程Ⅶ 流程Ⅶ概述了化学式(Ⅰa)化合物的生成，其中的化学式(a)化合物△5和△7是-CH＝CH-。在合适的有机溶剂，如叔丁醇中的化学式(a)的化合物用氯醌处理、加热，优选的是回流，生成化学式(ll)的化合物。然后化学式(ll)的化合物代替流程Ⅱ中化学式(a)的化合物，生成化学式(mm)的化合物。流程Ⅷ 流程Ⅷ表示化学式(Ⅰa)化合物的生成，其中的化学式(a)的化合物n为2。在一种合适的有机溶剂，如二乙醚和甲醇中溶解的化学式(a)的化合物冷却到-20℃-20℃，优选的是0℃，并且用一种强碱，如氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾，优选的是氢氧化钾处理，然后用一种重氮甲烷母体，如N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍，优选的是N-甲基亚硝基脲处理，制备化学式(nn)的化合物。化学式(nn)的化合物代替流程Ⅱ方法中化学式(a)化合物，产生化学式(oo)的化合物。流程Ⅸ 流程Ⅸ概述了化学式Ⅰa化合物的生成，其中y是流程Ⅰ中化学式(a)化合物的氯和氟(y′)。在酸催化剂，如对一甲苯磺酸存在下，用一种合适的酮基团保护基，如乙二醇与化学式(a)化合物反应，制备化学式(pp)的化合物。用一种合适的氧化剂，优选的是在一种合适的有机溶剂，如二氯甲烷中的间-氯过苯甲酸处理化学式(pp)的化合物，生成化学式(qq)的环氧化物。把氟化氢或氯化氢气体加入到在一种合适的有机溶剂，如氯仿中的化学式(qq)的化合物中，或把三氟化硼-醚合物加到在一种合适的有机溶剂，优选的有机溶剂是苯醚中的化学式(qq)的化合物中(其中y′＝F)，然后用强酸，优选的是用冰醋酸中的氯化氢处理制得化学式(rr)的化合物。然后将2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶和三氟化甲磺酸酐依次加入到化学式(rr)的化合物中，生成化学式(ss)的化合物。在一种合适的有机溶剂，优选的是二甲基甲酰胺中的化学式(ss)化合物与三乙胺、C1-6烷醇、双(三苯基膦)乙酸钯(Ⅱ)以及一氧化碳反应，生成化学式(tt)的化合物。通过上述任意流程中表明的方法制备化学式(tt)的游离酸化合物。通过实施例26的方法制备y为三氟甲基的化学式(Ⅰ)的化合物。本领域熟练技术人员通过相应改进的流程Ⅰ到X，用熟悉的步骤制备C11处有双键的化合物并在下面实施例34中例举。用已知的方法，如下面实施例35表明的，化学式(Ⅰa)M为氧的化合物制备方法，制备化学式(Ⅰa)M为硫的化合物。流程Ⅹ 流程X表明了制备C3-C4和C5-C6为双键化学式(Ⅰa)的化合物最佳的合成方法。起始物是流程ⅠX′为溴或氯、氟或碘的化学式(a)的4-烯-3-酮化合物。根据流程X，用羧酸卤化物，如乙酰氯、乙酰溴、草酰氯，优选的是草酰溴处理化学式(ⅰ)的化合物，产生化学式(ⅱ)的化合物。另外也可以用三卤化磷或五卤化磷，如磷酰卤、五氯化磷，优选的是三溴化磷，在一种酸中，优选的是乙酸处理化学式(ⅰ)的化合物来制备化学式(ⅱ)的化合物。在这个过程中，用所需的有机化学家通晓的标准方法，在各种R14基团中的互变，特别是酯转化成羧酸，再转化成酰卤，最后转化成甲酰胺。通过把烷基锂试剂，如正-丁基锂、伯-丁基锂或叔-丁基锂加入到化合物(ⅱ)中，然后用羧化剂，如碳酸二乙酯，氯甲酸乙酯、优选的是用二氧化碳处理，制备化学式(ⅲ)的化合物，即在C3-C4和C5-C6未饱和的化学式(Ⅰa)的化合物。另外，通过把一种钯催化剂，优选的是三苯膦乙酸钯(Ⅱ)加到化合物(ⅱ)中，在碱和C1-6醇的存在下，优选的是三乙胺和甲醇，在一氧化碳气氛下反应，制备化学式(ⅲ)的化合物。流程X表明化学式(Ⅰa)化合物的制备，其中x和y是H。用适宜的另一种起始物代替化学式(ⅰ)起始物，使用流程x，可制备化学式(Ⅰa)的化合物，其中x或y不是H。选择某些化合物，以使它们能用已知的步骤转化成具有R2和R3基团的目标产物。例如，在如上所述的合成方法中，用一些附加步骤使其转化成化学式(Ⅰa)的化合物。在上述流程中，选择起始物，以使化学式(a)化合物的R2和R14基团与要合成的化学式(Ⅰa)的化合物R2和R3基团相同。另外，选择使用化学式(a)化合物的R2和R14基团，以使它们用已知的步骤，通过合成方法的附加步骤转化成化学式(Ⅰa)的目标化合物中的R2和R3基团。例如，化学式(Ⅰa)化合物，其中R3是羧酸，通过与胺或取代的胺反应经过相应的酰氯转化成相应的酰胺。同样，通过相应醇的氧化制备化学式(Ⅰa)的化合物，其中R3是CH3CHCOOH。在碱性胺存在下，用现有技术中已知的方法，使含有碱性基团的本发明化合物与强的或中等强度的有机或无机酸反应，制备含有碱性基团的本发明化合物药用酸加成盐。例如，在一种水可混溶溶剂，如乙醇中，把碱与无机或有机酸反应，用去除溶剂的方法分离盐，当酸为可溶的，在一种水不可混溶的溶液，如在乙醚或氯仿中直接分离或去除溶剂离析，得到所需的盐。本发明包括的有代表性的酸加成盐可以是马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、洒石酸盐、柠檬酸盐、氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐。以有机碱或无机碱通过用已知的方法制备含有酸基团的本发明化合物的药用碱加成盐。这些碱包括碱金属和碱土金属的碱，例如钙、钠和钾的氢氧化物、氢氧化铵和无毒的有机碱，如三乙胺、丁胺、哌嗪和(三羟甲基)甲胺。在制备本发明化学式(Ⅰa)的化合物过程中，合成了下面化学式(Ⅴ)的新中间体 其中A、B、C和D环的双键，x、y、Z、R2、R10和R14的定义如化学式(Ⅰa)。在合成本发明化学式(Ⅰa)化合物过程中，也制备了化学式(Ⅴ1)的中间体。 其中A、B、C和D环的双键，x、y、Z、R2和R14的定义如化学式(Ⅰa)。由于化学式(Ⅰa)的化合物抑制甾族5-α-还原酶的活性，因此它们对一些疾病和症状有疗效。其中降低了DHT的活性，产生所需要的治疗效果。上述所指的疾病和症状包括一般痤疮、脂溢、女性多毛症、前列腺疾病，如良性前列腺肥大和男性类型的秃顶。为了抑制人体甾族5-α-还原酶的效力，通过人体前列腺组织，试验本发明化合物在抑制人体酶的能力上的效力，它使用下面的方法把冰冻的人体前列腺解冻，并切成小块(5毫米3)。用一种Brinkmann Polytron(Sybron Corporation，Westbury，New York)在3到5容量PH是6.5，20mM磷酸钾和50μM NADPH中均化上述组织，缓冲液含0.33M蔗糖、1mM二硫苏糖醇。用一种声处理器(Branson Sonic Power Co.)对溶液声处理3到5分钟，随后在一个玻璃玻璃Douce均化器里(Kontes Glass Company，Vineland，New Jersey)用手均化。在4℃用不同的离心分离获得前列腺微粒。离心分离20分钟600或1000×克，60分钟140，000×克。从离心分离140，000×克获得的颗粒，用上述5到10组织容量的缓冲液洗涤并且再次分离140，000×克。产生的颗粒悬浮在PH值为6.5，20mM磷酸钾缓冲剂和50μMNADPH中，缓冲液含20%甘油，1mM二硫苏糖醇。在-80℃储存该悬浮颗粒。在乙醇中的常量(52到55微居里/mmol，New England Nuclear，Boston，MA)〔14C〕一睾丸激素和在乙醇中的变量潜在抑制剂在试管中沉淀，并在SAVANT Speed Vac中浓缩至干。向每一试管中加入缓冲液，20μl10mM的NADPH和一种前列腺颗粒的等分试样溶液，直至最终体积1.0ml，PH是50，50mM柠檬酸钠。在37℃培育20至30分钟后，加入4ml乙酸乙酯和0.5μM作为载体的睾丸激素、二氢化睾丸激素、雄(甾)烷二醇和雄(甾)烷二酮各0.25μM中止反应。把有机相倒入第二试管中，在Speed Vac中蒸发至干。在20至30μl的氯仿里溶解残渣。把该溶液在20×20厘米硅胶薄层色谱平板上(Si 250F-PA，BAKer Chemical)显示班点并且用丙酮∶氯仿(1∶9)展开二次。用一种BIOSCAN Imaging Scanner(Bioscan，Inc.，Washington.D.C)测定在底物和产物层中的放射化学物质的含量。计算回收的放射标记转化产物的百分率，从中测定酶的活性。进行所有培育作用，以至消耗的底物(睾丸激素)不多于12%。绘制酶活性的倒数(1/速度)对不同抑制剂浓度的图，计算机处理得到的实验数据成为一个线性函数。假设甾族抑制剂对睾丸激素是一种竞争性抑制剂，则抑制常数可以根据等式Ⅰ来计算Ki＝(B/A)(S/Km+1) 等式Ⅰ其中B是1/速度轴线上的相交点，A是线的斜率，S是实验中使用的底物(睾丸激素)的浓度。Km是在其它实验测定的底物(睾丸激素)Michaelis-Menton常数，它是4.5μmol。表Ⅱ表示上述试验的结果。它表明本发明试验的化合物是有效的人体甾族5-α-还原酶的抑制剂。表Ⅱ人体前列腺甾族5-α-还原酶抑制常数 本发明的某些化合物也试验了它们在体内抑制甾族5-α-还原酶活性的能力。对48天体重约200克雄性Charles River CD鼠服用溶解在丙二醇中并用生理盐水稀释的N，N-二异丙基-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸10毫克/公斤。服用后鼠死去。切开鼠腹部前列腺，用下述方法测量DHT值。切开前列腺组织，对其修整、称重、切碎，并且磷酸盐缓冲液洗涤。在磷酸盐缓冲液里均化这些组织。加入乙酸乙酯萃取，并在轨道混合器中混合45分钟。蒸除乙酸乙酯，在乙醇中重新溶解残渣。然后用0.45μM滤纸离心过滤。所得物质用反相HPLC分离，收集DHT馏分。把该馏分减至干燥并在Amershn公司出品的标准DHT测定缓冲液中再生。然后使用常规标准技术，如放射性免疫测定法测量DHT值。在化合物处理过的鼠上，服用化合物后4小时，前列腺DHT的值与用载体处理对照相比，降低了40%。施药后维持降低的DHT值8小时以上，并在处理后24小时重新回复到对照值。剂量为10毫克/公斤的上述化合物的甲基酯，6小时以后与载体处理对照相比，前列腺DHT值降低48%。因此，即使上述化合物在体内不抑制甾族5-α-还原酶，在体内使用这种化合物也显著地产生了酶抑制作用。本发明也试验了N，N-二异丙基-雄(甾)3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸对前列腺生长的作用。幼鼠以上述化合物0.5-50毫克/公斤的剂量，每日两次口服14天，在前列腺生长中产生的减少与剂量有关。剂量最大的那组鼠前列腺重量小于对照40%到50%。运用与上面描述相似的方法研究17β-N-叔-丁基甲酰胺雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸在体内的作用。让鼠接受口服剂量的载体或5、10、20或50毫克/公斤的这种化合物，所有这些剂量都使前列腺二氢化睾丸激素值明显地降到约是对照的50%，而同时对睾丸激素的量仍未有影响。在24小时内各个不同时刻，让鼠服用10毫克/公斤的上述化合物，同时观察前列腺睾丸激素及二氢化睾丸激素值。在处理后2至8小时内的任何时刻都可以观察到二氢化睾丸激素的值降到约是对照的60%，并且在处理后24小时重新达到对照值。前列腺睾丸激素值不符合继续存活的趋势。另外，让鼠以1、5、10、25或50毫克/公斤的剂量每日两次服用上述化合物两星期，测定重复处理能否引起腹部前列腺重量下降。剂量是5毫克/公斤时，腹部前列腺重量是对照的90%，而剂量是10和50毫克/公斤时，是对照的65%。进行上述所有处理时，精囊重量明显下降。式(Ⅰa)化合物可配制成简便的药用形式，例如胶囊、片剂或针剂。可使用固体或液体的药用载体。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。同样，载体和稀释剂可包括任何持续释放的物质，如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独使用或与腊一起使用。固体载体的量可变化很大，但最好每剂量单位从大约25mg至大约1g。使用液体载体时，制剂的形式最好是糖浆、酏剂、乳剂、软明胶囊、无菌注射液如安瓿剂或含水或非水胶体悬浮液。药物制剂，如片剂，可按药剂师常用技术，包括混合、造粒和挤压制备，必要时或者要混合、造粒和挤压制备，必要时或者要混合、填充和溶解有效组分，以便得到所需的口服或肠胃外用药品。如上所述，每一药用单位剂量中通式(Ⅰa)的本发明化合物剂量为有效的、无毒的量，其范围为0.1-1000mg/Kg活性化合物，最好是1-100mg/Kg。对需要甾族化合物5-α-还原酶抑制作用的病人，通过局部给药、口服、直肠用药、注射或输液给药的方式，每天给药1-6次。人体给药的口服剂量单位最好含有1-500mg活性化合物，胃肠给药最好低于上述剂量。但如果对患者是安全和适宜的话，口服给药也可使用较高剂量。本发明抑制甾族化合物5-α-还原酶在包括人体在内的哺乳动物体内的活性的方法，包括把对甾族化合物5-α-还原酶有效抑制量的式(Ⅰa)化合物给予需要这种抑制作用的试验对象。式Ⅰ化合物可考虑的等同物是另外一些相应化合物，其中是把一些取代基加成到式(Ⅰa)化合物的任一未取代位置上，或者是C-13上没有甲基或被C1-4烷基取代，条件是这些化合物具有式(Ⅰa)化合物的药用作用。以下实施例用来举例说明式(Ⅰa)化合物以及含有这些化合物的药用组合物的制备，这些实施例不能用来限定上文和下面的权利要求所定义的发明范围。实施例120-α-(羟甲基)-5-α-孕甾-3-烯-3-羧酸(ⅰ).20-α-(羟甲基)孕甾-4-烯-3-酮将溶于乙醇(250ml)和四氢呋喃(THF，50ml)的孕甾-4-烯-3-酮-20-α-甲醛(16.4g，50mmol)冷却至0℃，并向其中滴加125ml硼氢化钠(NaBH4)的乙醇溶液，将反应混合物搅拌过夜。在反应混合物中加入乙酸直至PH为中性，然后蒸发溶液以除去过量乙醇。残余物溶于三氯甲烷，并用饱和的碳酸氢钠、水和盐水洗涤，有机层用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到13.9g(82%)的20-α-(羟甲基)-孕甾4-烯-3-酮。(ⅱ).20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-孕甾-4-烯-3-酮将20-α-(羟甲基)-孕甾-4-烯-3-酮(1.2g，3.5mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(627mg，4.15mmol)和咪唑(287mg，4.22mmol)的二甲基甲酰胺(DMF，40ml)溶液搅拌过夜，然后将反应混合物注入冰水中，乳液用乙酸乙酯洗涤三次，将有机层合并，用冷稀盐酸、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干，用甲醇重结晶得到1.1g(70%)20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-孕甾-4-烯-3-酮。(ⅲ).20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-孕甾-3-烯将氨(200ml)经二次蒸馏加入到一配备有干冰冷凝器和氩气鼓泡器的三颈园底烧瓶中，把锂(Li)丝(120mg，17.4mmol)溶于氨(NH3)。将20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-孕甾-4-烯-3-酮(3g，6.76mmol)和苯胺(49.5l，5.4mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液滴加到Li/NH3溶液中，反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后用异戊二烯抑制直至兰色消失为止。慢慢加热，使挥发物缓慢蒸发(避免过多的泡沫)，最后在0.5mmHg下蒸发1.5小时，将残余物溶于四氢呋喃(50ml)并冷至0℃。将N-苯基三氟甲基磺酰亚胺(7g，20mmol)的四氢呋喃溶液加入到该反应混合物中，在4℃下连续搅拌过夜，然后蒸出溶剂，残余物用硅胶色谱分离，用含3%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到2.24g(57%)的20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-孕甾-3-烯。(ⅳ).20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯将20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-磺酸三氟甲基酯)-5-α-孕甾-3-烯(100mg，0.173mmol)溶于甲醇(0.5ml)和DMF(1ml)，然后将三乙胺(5.5μl，0.386mmol)、三苯膦(9mg，0.034mmol)和乙酸钯(Ⅱ)(3.8g，0.017mmol)加入该溶液，用一氧化碳鼓泡5分钟，并在45℃，一个大气压一氧化碳下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用水洗至中性。有机层用硫酸钠干燥并蒸发，黑色油状物用硅胶层析提纯，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到52mg(61%)的目的产物20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯。(ⅴ).20-α-(羟甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯将20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯(500mg，1.05mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，并向其中加入2ml1摩尔氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液。在室温下将反应混合物搅拌3.5小时，然后用水稀释。用二氯甲烷充分洗涤含水混合物，合并有机层，用硫酸钠干燥，并蒸发至干。用快速色谱法提纯，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到300mg(78%)20-α-羟甲基-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯。(ⅵ).20-α-(羟甲基)-5-α-孕甾-3-烯-3-羧酸将20-α-(羟甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯(300mg，0.802mmol)溶于THF(15ml)和甲醇(15ml)，加入氢氧化锂(8ml 1N溶液)，并将反应混合物搅拌过夜。然后用水稀释反应混合物，蒸发除去过量甲醇和THF，水溶液5%盐酸酸化，用乙酸乙酯洗涤数次，将有机层合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到242mg(84%)的目的酸20-α-(羟甲基)-5-α-孕甾-烯-3-羧酸，m.p.197-203℃。实施例2N，N-二异丙基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ).17β-(羟甲基)-雄甾-4-烯-3-醇将大约750ml无水THF加入到配备有冷凝器、氩气鼓泡器和机械搅拌器的三颈园底烧瓶中，将烧瓶冷却至0℃，并缓慢加入氢化铝锂(LAH)(11.39g，0.3mol)，待全部加完后，将烧瓶加热至室温。将600ml雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯(66g，0.2mol)四氢呋喃溶液非常缓慢地加入氢化铝锂浆液中，加入甾族化合物后，慢慢加热反应混合物至回流温度。2小时后，用11.4ml水，11.4ml 15%氢氧化钠(NaOH)和28ml水抑制过量的氢化铝锂，过滤除去盐，用约1l热四氢呋喃洗涤，浓缩合并的有机溶液，得到63g(94%)17β-(羟甲基)-雄甾-4-烯-3-醇的α和β异构体的混合物。(ⅱ).3-氧代-17β-(羟甲基)-4-雄甾烯用活性二氧化锰(66g)处理1200ml17β-(羟甲基)-雄甾-4-烯-3-醇(2.7g，0.089mol)的三氯甲烷溶液，三小时后将混合物过滤、浓缩，得到26g(96%)3-氧代-17β-(羟甲基)-4-雄甾烯(m.p.151℃)。(ⅲ).3-氧代-17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-雄甾烯在200ml3-氧代-17β-(羟甲基)-4-雄甾烯(15g，0.05mol)二甲基甲酰胺溶液中加入5.8g(0.085mol)咪唑，再加入9.7g(0.065mol)叔丁基二甲基氯硅烷。将反应混合物在室温下，氩气氛中搅拌2.5小时，然后将反应混合物注入250ml冰水中，并用乙酸乙酯洗涤三次，合并的有机层用冷的5%盐酸洗涤二次，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水各洗涤一次。有机层用硫酸钠干燥并蒸发，用甲醇重结晶得到16.9g(82%)3-氧代-17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-雄甾烯的白色结晶固体。(ⅳ).17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-雄甾-3-烯经二次蒸馏的氨(300ml)放入装有干冰冷凝器和氩气鼓泡器的三颈园底烧瓶中，将250mg(3eq)锂丝溶于氨，并搅拌15分钟以确保干燥。然后加入0.53ml(0.8eq)新蒸馏的苯胺，将3g(7.2mmol)3-氧代-17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-雄甾烯的50ml四氢呋喃溶液滴加到Li/NH3溶液中，再加入另外50ml无水四氢呋喃以有助于溶解，该反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后用异戊二烯抑制反应至兰色消失为止。慢慢加热，使挥发物缓慢蒸发(避免过多的泡沫)最后在0.5mmHg下蒸发1.5小时。将油状残余物溶于无水四氢呋喃(100ml)，并冷至0℃，加入7.7g(3eq)N-苯基三氟甲基磺酰亚胺在50ml四氢呋喃中的溶液，烧瓶严密密封，并在4℃搅拌过夜。然后将混合物浓缩至干，用硅胶色谱法提纯，用己烷洗脱，再用乙酸乙酯重结晶，得到2.5g(63%)17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-雄甾-3-烯(m.p.120-121℃)。(ⅴ).17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-5α-雄甾-3-烯-3-甲酸甲酯将1.5ml(2eq)三乙胺和催化剂123mg(0.03eq)双(三苯膦)乙酸钯(Ⅱ)加入到3g(5.46mmol)17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-雄甾-3-烯在10ml二甲基甲酰胺和10ml甲醇的溶液中，用一氧化碳(CO)对该溶液鼓泡5分钟，然后反应混合物在室温下，在一个大气压的一氧化碳之中搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤至中性。有机层用硫酸钠干燥并蒸发，用硅胶层析分离，依次用含5%、10%和20%乙酸乙酯的己烷洗脱，然后用甲醇重结晶，得到17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-5-α-雄甾-3-烯-3-甲酸甲酯。(ⅵ).3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-羧酸将17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-5-α-雄甾-3-烯-3-甲酸甲酯(500mg)溶于150ml丙酮，加入琼斯试剂(Jones reagent)直至红色不再消失，然后加入异丙醇以便抑制过量的琼斯试剂。慢慢倒出丙酮，然后将剩余的铬盐溶于水，并用二氯甲烷洗涤三次，有机层合并，通过硅酸镁载体的短柱，并浓缩得到360mg(99%)3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-羧酸。(ⅶ).3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺将3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-羧酸(360mg，0.78mmol)悬浮于10ml干燥甲苯中，在氩气氛中用0.4ml草酰氯处理2小时。然后蒸发反应混合物(1mmHg)，残余物溶于10ml无水四氢呋喃，加入0.6ml二异丙胺溶于2ml无水四氢呋喃的溶液，将反应混合物搅拌1小时。混合物用冰水稀释，用二氯甲烷萃取，然后有机层用冷的5%盐酸、氢氧化钠、盐水洗涤二次，用硫酸钠干燥并蒸发，用硅胶色谱分离，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脱，随后用乙醚重结晶，得到3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺。(ⅷ).N，N-二异丙基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸将3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺(300mg，0.7mmol)和300mgK2CO3加入到甲醇∶水为10∶1的溶液中，在氩气氛中回流20小时，然后将混合物浓缩至干，并用水稀释。水层用乙酸乙酯漂洗并酸化，乳液用二氯甲烷洗涤数次，将有机层用硫酸钠干燥并蒸发，产物溶于乙醚重结晶，加入乙酸乙酯，再浓缩，得到N，N-二异丙基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，m.p.159-162℃。实施例3N，N-二异丙基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸将雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸甲酯(20g，60mmol)溶于甲醇∶水为20∶1的700ml溶液中，加入氢氧化钾(7g)，并在氩气氛中将该溶液回流24小时。然后，用5%盐酸酸化反应混合物，并加入250ml水。陈化1小时后，过滤和干燥其混合物，便得到18g(94%)雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸的白色结晶固体。(ⅱ)、雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺将350ml雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸(18g，0.06mol)的甲苯溶液共沸干燥，直至收集的蒸馏液大约为100ml为止。然后，该溶液冷至10℃，加入吡啶(6.7ml，0.08mol)，随后缓慢加入10ml甲苯的草酰氯(7.2ml，0.08mol)溶液。于室温下(在氩气氛中)，将反应混合物搅拌2小时，并冷至0℃。滴加40ml二异丙胺(89ml，0.6mol)的甲苯溶液，使温度不超过40℃，将反应混合物搅拌1小时，然后用300ml冰水骤冷。将水层和有机层分离，其水层用乙酸乙酯(800ml)萃取4次。合并有机层，并用5%盐酸和盐水洗涤。然后，有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。溶于10ml甲苯中并加入200ml己烷进行重结晶，得到16.5g(69%)雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺(熔点236-239℃)。(ⅲ)、17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-3，5-二烯将雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺(5g，12.5mmol)溶于50ml二氯甲烷，然后向甾族化合物溶液中加入2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(3.08g，17.0mmol)，并在室温下，搅拌15分钟。向该溶液中加入三氟甲基磺酸酐(3.5ml，19mmol)，并继续搅拌30分钟，用50ml二氯甲烷稀释反应混合物并过滤。有机层用5%盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤二次。然后，经硫酸钠干燥并蒸发。三氟甲烷磺酸酯经硅胶柱色谱分离，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到4g(61%)17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-3，5-二烯。(ⅳ)、3-甲酯基-雄甾-3，5-二烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺将17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-3，5-二烯(4g，7.5mmol)溶于60ml甲醇∶二甲基甲酰胺为1∶1的溶液，在该溶液中加入双(三苯膦)乙酸钯(Ⅱ)(570mg)和大大过量的(20ml)三乙胺，用一氧化碳使该溶液鼓泡5分钟，并在一个大气压一氧化碳中，于65℃下将该反应混合物搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释混合物，并用水洗至PH为中性。有机层用硫酸钠干燥并蒸发成棕色油状物。在硅胶柱上用色谱法提纯，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脱，接着用乙醚和己烷重结晶，得到2.1g(64%)3-甲酯基-雄甾-3，5-二烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，m.p.159-162℃。(ⅴ)、N，N-二异丙基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸将3-甲酯基-雄甾-3，5-二烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺(1.4g，3.17mmol)和1gK2CO3加入到甲醇与水为10∶1的88ml溶液中，并在氩气氛中回流20小时。然后，将该混合物浓缩至干并用水稀释，水层用乙酸乙酯漂洗并酸化。乳状液用二氯甲烷洗涤数次。有机层经硫酸钠干燥并蒸发。其产物通过溶于乙醚，加入乙酸乙酯、浓缩进行重结晶，便得到N，N-二异丙基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(m.p.230-234℃)。实施例417β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-4-氟代-5-α-雄甾-3-烯-3-羧酸(ⅰ)、3-氧代-17β-(羟甲基)-5-α-雄甾烷将蒸馏的氨(500ml)加入到安装有干冰冷凝器和氩气鼓泡器的三颈园底烧瓶中。锂丝(3g)溶于氨中，并搅拌15分钟以确保干燥。将625ml 3-氧代-17β-(羟甲基)-4-雄甾烯(用实施例2(ⅱ)所述方法制备，3.75g，0.123mol)的四氢呋喃溶液和叔丁醇(6.25ml，0.8eq)滴加到Li/NH3溶液中，在-78℃下，将反应混合物搅拌2小时，并用异戊二烯中止反应直至兰色消失。然后将所得烯醇化合物用氯化铵抑制并将氨蒸发。在残余物中加入丙酮并缓慢进行回流，然后过滤丙酮溶液并蒸发至干得到24.7g(79%)3-氧代-17β-(羟甲基)-5-α-雄甾烷。(ⅱ)3-氧代-5-α-雄甾烷-17β-羧酸用3-氧代-17β-(羟甲基)-5-α-雄甾烷代替17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-5-α-雄甾-3-烯-3-甲酸甲酯，按照实施例2(ⅳ)所述方法制备该标题化合物。(ⅲ)3-氧代-5-α-雄甾烷-17β-N，N-二异丙基甲酰胺将3-氧代-5-α-雄甾烷-17β-羧酸悬浮于甲苯(100ml)中，并加入过量的草酰氯(8ml)，反应混合物在25℃下(氩气氛中)搅拌1小时。然后，除去挥发物(0.5mmHg，2小时)，残余物再悬浮于四氢呋喃(25ml)中，冷却至0℃，加入二异丙胺(10ml)，反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后用水稀释。含水混合物用乙酸乙酯萃取并蒸发，在硅胶柱上用色谱法提纯，用含20%乙酸乙酯的己烷作洗脱液，得到3.15g(78%)3-氧代-5-α-雄甾烷-17β-N，N-二异丙基甲酰胺。(ⅳ)3-氧代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺将苯基氯氧化硒(1.1g，5.74mmol)加入到100ml3-氧代-5-α-雄甾烷-17β-N，N-二异丙基甲酰胺(2.3g，5.74mmol)乙酸乙酯溶液中，反应混合物搅拌2小时，然后用5%碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，将乙酸乙酯溶液冷却至0℃，加入50ml四氢呋喃，缓慢加入过氧化氢(6ml，30%溶液)，并将反应混合物搅拌2小时。然后，用5%碳酸氢钠溶液，盐水洗涤并蒸发至干，在硅胶柱上用色谱法提纯，用含20%乙酸乙酯的己烷作洗脱剂，得到1.3g(56.5%)3-氧代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺。(ⅴ)、3-氧代-5-α-雄甾烷-1，2-α-环氧-17β-N，N-二异丙基甲酰胺3-氧代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺(4.6g，11.5mmol)溶于50ml甲醇并冷却至15℃，向该溶液中加入过氧化氢(0.8ml，30%溶液)，然后再加入2ml氢氧化钠(0.16ml，10%溶液)的甲醇溶液，移去冰浴，并在室温下继续搅拌1小时。然后将反应混合物倾入冰水中，并用二氯甲烷洗涤二次，有机层合并，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。在丙酮中研磨得到4.0g(83.7%)目的环氧化合物3-氧代-5-α-雄甾烷-1，2-α-环氧-17β-N，N-二异丙基甲酰胺。(ⅵ)、3-氧代-4-氟代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺3-氧代-5-α-雄甾烷-1，2-α-环氧-17β-N，N-二异丙基甲酰胺(1.7g，4mmol)溶于25ml四氢呋喃，并冷却至-20℃，在氩气氛中，将多氟化氢吡啶鎓(10ml)缓慢加入上述溶液，将反应混合物加温至0℃，搅拌30分钟，再加温至室温，搅拌15分钟。将该反应混合物倾入冰水，并用乙酸乙酯洗涤，有机层用水、5%碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，在硅胶柱上用色谱法提纯，以含20%乙酸乙酯的己烷作洗脱剂，得到750mg(44%)目的产物，3-氧代-4-氟代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺。(ⅶ)、17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-4-氟代-5-α-雄甾-1，3-二烯将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(4.2mmol，2.2eq)溶于2ml四氢呋喃的溶液，冷却至-78℃，加入10ml 3-氧代-4-氟代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺(800mg，1.9mmol)四氢呋喃溶液，反应混合物搅拌1小时。然后加入8ml N-苯基三氟甲基磺酰亚胺(857mg，2.4mmol)四氢呋喃溶液，并在-78℃下，将反应混合物搅拌1.5小时，然后蒸发至干，并在硅胶柱上用色谱法分离提纯，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脱，在己烷和乙醚溶液中研磨，得到460mg(46%)目的产物，17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-4-氟代-5-α-雄甾-1，3-二烯。(ⅷ)、3-甲酯基-4-氟代-5-α-雄甾-1，3-二烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺用17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-4-氟代-5-α-雄甾-1，3-二烯代替20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-孕甾-3-烯，按照实施例1(ⅳ)的方法制备标题化合物。(ⅸ)、3-甲酯基-4-氟代-5-α-雄甾-3-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺将溶于15ml乙酸乙酯∶己烷为2∶1溶液的3-甲酯基-4-氟代-5-α-雄甾-1，3-二烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺(120mg，0.26mmol)在1个大气压下，于25℃在20mg 10%的钯/碳催化剂之上进行氢化反应。将反应溶液过滤，除去钯催化剂，再浓缩为白色固体(120mg)，用甲醇和丙酮重结晶，得到55mg(46%)目的产物，3-甲酯基-4-氟代-5-α-雄甾-3-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，m.p.171-172℃。(ⅹ)、17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-4-氟代-5-α-雄甾-3-烯-3-羧酸用3-甲酯基-4-氟代-5-α-雄甾-3-烯-17β-二异丙基甲酰胺代替3-甲酯基-5-α-雄甾-3-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例2(ⅷ)制备标题化合物。实施例520-α-(羟甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-3-烯-3-羧酸(ⅰ)20-α-(羟甲基)-5-α-孕甾烷-3-酮用20-α-(羟甲基)-孕甾-4-烯-3-酮代替3-氧代-17β-(羟甲基)-4-孕甾烯，按照实施例4(ⅰ)的方法制备标题化合物。(ⅱ)20-α-(羟甲基)-5-α-孕甾-1-烯-3-用20-α-(羟甲基)-5-α-孕甾-3-酮代替3-氧代-5-α-雄甾烷-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例4(ⅳ)的方法制备标题化合物。(ⅲ)20-α-(羟甲基)-1，2-α-环氧-5-α-孕甾烷-3-酮用20-α-(羟甲基)-5-α-孕甾-1-烯-3-酮代替3-氧代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例4(ⅴ)的方法制备标题化合物。(ⅳ)20-α-(羟甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-1-烯-3-酮用20-α-(羟甲基)-1，2-α-环氧-5-α-孕甾烷-3-酮代替3-氧代-1，2-α-环氧-5-α-雄甾烷-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例4(ⅵ)的方法制备标题化合物。(ⅴ)20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-1-烯-3-酮用20-α-(羟甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-1-烯-3-酮代替20-α-(羟甲基)-孕甾-4-烯-3-酮，按照实施例1(ⅱ)的方法制备标题化合物。(ⅵ)20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-氟代-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-孕甾-1，3-二烯用20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-1-烯-3-酮代替3-氧代-4-氟代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例4(ⅶ)的方法制备标题化合物。(ⅶ)3-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-1，3-二烯用20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-氟代-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-孕甾-1，3-二烯代替17β-(民，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-4-氟代-5-α-雄甾-1，3-二烯，按照实施例4(ⅷ)的方法制备标题化合物。(ⅷ)、3-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-3-烯用3-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-1，3-二烯代替3-甲酯基-4-氟代-5-α-雄甾-1，3-二烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例4(ⅸ)的方法制备标题化合物。(ⅸ)3-甲酯基-20-α-(羟甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-3-烯将2.4mmol氟化四丁基铵加入3-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-3-烯(610mg，1.2mmol)在20ml四氢呋喃的溶液中，在25℃，氩气氛中，将反应混合物搅拌3.5小时。然后，将反应混合物倾入乙醚中，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，在硅胶柱上用色谱法提纯，用含15%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到200mg(43%)目的产物3-甲酯基-20-α-(羟甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-3-烯，mp.177℃。(ⅹ)、20-α-(羟甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-3-烯-3-羧酸用3-甲酯基-20-α-(羟甲基)-3-氟代-5-α-孕甾-3-烯代替20-α-(羟甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯，按照实施例1(ⅵ)的方法制备标题化合物(m.p.233-236℃，由甲醇∶丙酮重结晶)。实施例620-α-(羟甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾-1-烯-2-羧酸(ⅰ)、20-α-(羟甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾-2-α-羧酸20-α-(羟甲基)-5-α-孕甾烷-3-酮(8g，24.1mmol)悬浮于160ml 95%的乙酸中，用乙酸铊倍半水合物(30.4g，74.5mmol)处理，并加热至85℃。3小时后，将反应混合物冷却并注入冰水中。过滤沉淀物，再溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。所得油状物溶于甲醇中，用KOH水溶液(8g，在50ml水中)处理，加热至100℃，保持40分钟，然后冷至室温，并使之搅拌18小时。然后，用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤。用浓盐酸酸化水溶液，并用乙酸乙酯洗涤几次。合并有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。由甲醇和丙酮重结晶，得到4.9g(58%)20-α-(羟甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾烷-2-α-羧酸。(ⅱ)20-α-(羟甲基)-2-α-甲酯基-A-去甲基-5-α-孕甾烷20-α-(羟甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾烷-2-α-羧酸(4.9g，13.5mmol)悬浮于200ml乙醚中，并用67mmol重氮甲烷醚溶液处理。将反应混合物搅拌6小时，真空除去过量的重氮甲烷和乙醚，并用甲醇重结晶，得到3.6g(72%)20-α-(羟甲基)-2-α-甲酯基-A-去甲基-5-α-孕甾烷。(ⅲ)、2-α-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾烷用20-α-(羟甲基)-2-α-甲酯基-A-去甲基-5-α-孕甾烷代替20-α-(羟甲基)-孕甾-4-烯-3-酮，按照实施例1(ⅱ)的方法制备标题化合物。(ⅳ)、2-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾-2-烯2-α-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾烷(960mg，2mmol)溶于30ml四氢呋喃中，并冷至-78℃。加入异丙基环己基氨基化锂(5ml，0.72M溶液)，并在-78℃下，将该溶液搅拌30分钟，加热至室温，再搅拌1小时，再次将反应混合物冷却至-78℃。加入6ml苯基溴氧化硒(960ml，4mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌30分钟。然后，将反应混合物加热至室温，搅拌1小时。将其注入冷的饱和NH4Cl中，并用乙酸乙酯洗涤。合并有机层，用冷的5%盐酸、5%碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，然后将乙酸乙酯溶液冷至10℃，并加入过氧化氢(1ml，30%溶液)，然后，在室温下，将反应混合物搅拌2小时，用水稀释，并用饱和K2CO3、稀亚硫酸钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。用含3%乙酸乙酯的己烷洗脱，在硅酸柱上，经色谱分离法提纯，随后由甲醇重结晶，得到680mg(72%)5∶1的异构体的混合物2-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾-1-烯和目的异构体2-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾-2-烯。分离异构体混合物得到100mg本标题目的化合物。(ⅴ)、20-α-(羟甲基)-2-甲酯基-A-去甲基-5-α-孕甾-2-烯用2-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾-2-烯代替20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯，按照实施例1(ⅴ)的方法制备标题化合物。(ⅵ)、20-α-(羟甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾-1-烯-2-羧酸用20-α-(羟甲基)-2-甲酯基-A-去甲基-5-α-孕甾-2-烯代替20-α-(羟甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯，按照实施例1(ⅵ)的方法制备标题化合物(m.p.235℃，由甲醇重结晶)。实施例717β-N，N-二异丙基甲酰胺-5-α-雄甾-1，3-二烯-3-羧酸(ⅰ)、17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-雄甾-1，3-二烯用3-氧代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺代替3-氧代-4-氟代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例4(ⅶ)的方法制备标题化合物。(ⅱ)、3-甲酯基-5-α-雄甾-1，3-二烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺用17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-雄甾-1，3-二烯代替20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-孕甾-3-烯，按照实施例1(ⅳ)的方法制备本标题化合物(熔点174-176℃)。(ⅲ)、17β-N，N-二异丙基甲酰胺-5-α-雄甾-1，3-二烯-3-羧酸用3-甲酯基-5-α-雄甾-1，3-二烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺代替3-甲酯基-5-α-雄甾-3-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例2(ⅷ)的方法制备标题化合物(熔点163℃)。实施例819-去甲基-5-α-雄甾-3-烯-17β-醇-3-羧酸用19-去甲基-睾甾酮代替20-α-(羟甲基)-孕甾-4-烯-3-酮，按照实施例1(ⅱ-ⅵ)的方法制备标题化合物。实施例95-α-孕甾-3-烯(20R)-3，20-二羧酸(ⅰ)、3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯(20R)-20-羧酸将琼斯试剂滴加到按实施例1方法制备的20-α-(羟甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯(374mg，1.0mmol)于25ml丙酮的溶液中，直至红色不再消失为止，然后加入异丙醇，以便抑制过量的氧化剂。从粘稠的铬酸盐中慢慢倒出溶液，将其浓缩，分离成二氯甲烷和水两部分，盐溶解在水中并用二氯甲烷萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后得到3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯(20R)-20-羧酸。(ⅱ)、5-α-孕甾-3-烯-(20R)-3，20-二羧酸用3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯-(20R)-20-羧酸代替20-α-(羟甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯，按照实施例1(ⅵ)的方法制备标题化合物。实施例10N，N-二异丙基-5-α-孕甾-3-烯-(20R)-20-甲酰胺-3-羧酸用按照实施例9的方法制备的3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯-(20R)-20-羧酸代替3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-羧酸，按照实施例2(ⅶ-ⅷ)的方法制备标题化合物。实施例115-α-3-烯-17β-甲醛-3-羧酸(ⅰ)、3-甲酯基-5-α-雄甾-3-烯-17β-羧基氯化物将3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-羧酸(462mg，1.0mmol)悬浮于10ml甲苯中，并用0.5ml草酰氯处理2小时，然后在1mmHg下除去挥发物，剩下的残余物为3-甲酯基-5-α-雄甾-3-烯-17β-羧基氯化物。(ⅱ)、3-甲酯基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲醛在0℃下，用氢化三叔丁基铝锂(245mg，1.0mmol)将3-甲酯基-5-α-雄甾-3-烯-17β-羧基氯化物(480mg，1.0mmol)于10ml四氢呋喃中的溶液处理1小时，水相渐渐形成后，得到3-甲酯基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲醛。(ⅲ)、5-α-3-雄甾-3-烯-17β-甲醛-3-羧酸用3-甲酯基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲醛代替3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按实施例2(ⅷ)的方法制备标题化合物。实施例125-α-雄甾-3-烯-17β-(1-氧代丁基)-3-羧酸(ⅰ)、3-甲酯基-17β-(1-氧代丁基)-5-α-雄甾-3-烯在-78℃用1.0mmol二正丁基铜锂处理按照实施例11的方法制备的3-甲酯基-5-α-雄甾-3-烯-17β-羧基氯化物(480mg，1mmol)于10ml四氢呋喃中的溶液，用氯化铵中止反应，用二氯甲烷萃取，随后浓缩有机萃取液，残余物经色谱法分离得到3-甲酯基-17β-(1-氧代丁基)-5-α-雄甾-3-烯。(ⅱ)、5-α-雄甾-3-烯-17β-(1-氧代丁基)-3-羧酸用3-甲酯基-17β-(1-氧代丁基)-5-α-雄甾-3-烯代替20-α-(羟甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯，按实施例1(ⅵ)的方法制备标题化合物。实施例13雄甾-3，5-二烯-17β-醇-3-羧酸用市售的乙酸睾丸甾酮代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按实施例3(ⅲ-ⅴ)的方法制备标题化合物。实施例14雄甾-3，5-二烯-17-酮-3-羧酸用雄甾-3，5-二烯-17β-醇-3-羧酸(实施例13)代替20-α-(羟甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯，按照实施例9(ⅰ)的方法制备标题化合物。实施例15孕甾-3，5，17(20)-三烯-3-羧基-21-酸乙酯将5ml乙醇钠(680mg，10mmol)的乙醇溶液加入按照实施例14的方法制备的雄甾-3，5-二烯-17-酮-3-羧酸(942mg，3mmol)和二乙基二氧磷基乙酸甲酯(2.12g，10mmol)的混合物中。所得混合物回流加热4小时，将混合物冷却、浓缩，用稀乙酸稀释，并用乙醚洗涤。用水和盐水洗涤合并的醚萃取液，浓缩得到孕甾-3，5，17(20)-三烯-3-羧基-21-酸乙酯。实施例16雄甾-3，5，16-三烯-17-N，N-二异丙基甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、雄甾-3，5，16-三烯-17-(磺酸三氟甲基酯)-3-羧酸将2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(272mg，1.5mmol)和三氟甲烷磺酸酐(0.3ml，1.6mmol)加入到按照实施例14的方法制备的雄甾3，5-二烯-17-酮-3-羧酸(314mg，1mmol)于10ml二氯甲烷的溶液中，将该溶液搅拌4小时。然后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用10%盐酸和盐水洗涤，浓缩得到粗产物雄甾-3，5，16-三烯-17-(磺酸三氟甲基酯)-3-羧酸。(ⅱ)、雄甾-3，5，16-三烯-17-N，N-二异丙基甲酰胺-3-羧酸在一氧化碳气氛中，将溶于4ml二甲基甲酰胺的雄甾-3，5，16-三烯-17-(磺酸三氟甲基酯)-3-羧酸(447mg，1mmol)、三乙胺(200mg，2mmol)、三异丙胺(4g，40mmol)和双(三苯膦)乙酸钯(Ⅱ)的混合物搅拌4小时。然后，该混合物用盐酸稀释，用二氯甲烷充分洗涤，二氯甲烷溶液用盐水洗涤，并干燥、浓缩，残余物经乙醚重结晶得到雄甾-3，5，16-三烯-17-N，N-二异丙基甲酰胺-3-羧酸。实施例172′，3′-α-四氟呋喃-2′-螺-17-(3，5-雄甾二烯-3-羧酸)用2′，3′-α-四氢呋喃-2′-螺-17-(雄甾-4-烯-3-酮)代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例3(ⅲ-ⅴ)的方法制备标题化合物。实施例183-甲酯基-17β-乙酰氨基-3，5-雄甾二烯用17β-乙酰氨基-4-雄甾烯-3-酮代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例3(ⅲ-ⅳ)的方法制备标题化合物。实施例19雄甾-3，5-二烯-17-α-醇-3，17β-二羧酸(ⅰ)、17β-氰基-17-α-乙酰氧基雄甾-4-烯-3-酮缓慢升温，使4-雄甾烯-3，17-二酮(20g)溶于丙酮合氰化氢(30ml)中，将几分钟后形成的结晶过滤，用己烷洗涤，然后溶于吡啶(50ml)和乙酸酐(50ml)的混合溶液中。48小时后，在减压下除去挥发物，残余物溶于乙醚，并依次用5%盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机溶液干燥并浓缩，得到17-氰基-17-乙酰氧基雄甾-4-烯-3-酮的C-17差向异构体混合物，经色谱分离得到17β-氰基-17α-乙酰氧基雄甾-4-烯-3-酮。(ⅱ)、3-甲酯基-17β-氰基-17α-乙酰氧基雄甾-3，5-二烯用17-氰基-17-乙酰氧基雄甾-4-烯-3-酮代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例3(ⅲ-ⅳ)的方法制备标题化合物。(ⅲ)、雄甾-3，5-二烯-17α-醇-3，17β-二羧酸将3-甲酯基-17β-氰基-17-α-乙酰氧基雄甾-3，5-二烯的甲醇溶液冷却至15℃，使干燥的氯化氢鼓泡进入溶液，室温下将该混合物放置2小时，然后减压除去溶剂。加入四氢呋喃∶水为1∶1的混合溶液，随后再加入过量的氢氧化钠，将混合物搅拌2小时，然后酸化反应物，并用氯仿萃取。浓缩有机溶液，得到由甲醇重结晶的雄甾-3，5-二烯-17-α-醇-3，17β-二羧酸。实施例205-α-雄甾-3，8(14)-二烯-17β-醇-3-羧酸(ⅰ)、雄甾-5，7-二烯-3β，17β-二醇将溶于200ml己烷的雄甾-5-烯-3β，17β-二醇二乙酸酯(3.75g，10mmol)、二溴亭(2.03g，7mmol)和碳酸氢钠(4.54g，54mmol)的混合物加热0.5小时，然后冷却并过滤混合物，将滤液蒸发至干。残余物溶于50ml甲苯，用溴化锂(2g)于5ml丙酮的溶液处理，在0℃下将混合物搅拌2小时，然后用2ml三乙胺和1.5ml苯硫酚处理，室温下搅拌1.5小时后，加入100ml乙酸乙酯，有机溶液用1N盐酸和水洗涤，干燥、浓缩有机相。然后将其残余物再溶于75ml乙酸乙酯中，并冷却至0℃，用2.6g间一氯过苯甲酸处理2小时，用10%碳酸氢钠洗涤后浓缩该混合物。再将残余物溶于100ml甲苯，用三乙胺(3.6ml)处理，在70℃下加热24小时，冷却，用水洗涤，将有机溶液浓缩，并经色谱分离得到雄甾-5，7-二烯-3β，17β-二醇二乙酸酯。用溶于甲醇∶水为10∶1混合溶剂的K2CO3溶液将二乙酸酯处理过夜，再经萃取处理后，得到雄甾-5，7-二烯-3β，17β-二醇。(ⅱ)、雄甾-4，7-二烯-3，17-二酮将雄甾-5，7-二烯-3β，17β-二醇(2.9g，10mmol)于150ml甲苯的溶液共沸干燥1小时，加入丁酮15ml，随后加入异丙醇铝(1.7g，8mmol)，将该混合物回流加热2.5小时。然后将其浓缩至体积为25ml，用三氯甲烷稀释，用5%盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经浓缩和色谱分离得到雄甾-4，7-二烯-3，17-二酮。(ⅲ)、5-α-雄甾-7-烯-3-酮-17β-醇用雄甾-4，7-二烯-3，17-二酮代替3-氧代-17β-(羟甲基)-4-雄甾烯，按照实施例4(ⅰ)的方法制备标题化合物。(ⅳ)、5-α-雄甾-8(14)-烯-3-酮-17β-醇于室温和一个大气压下，在10%钯/碳催化剂上将5-α-雄甾-7-烯-3-酮-17β-醇的乙酸乙酯溶液氢化8小时，过滤除去催化剂，浓缩得到5-α-雄甾-8(14)-烯-3-酮-17β-醇。(ⅴ)、5-α-雄甾-1，8(14)-二烯-3-酮-17β-醇用5-α-雄甾-8(14)-烯-3-酮-17β-醇代替20-α-(羟甲基)-5-α-孕甾烷-3-酮，按照实施例5(ⅱ)的方法制备本题化合物。(ⅵ)、5-α-雄甾-3，8(14)-二烯-17β-醇-3-羧酸用5-α-雄甾-1，8(14)-二烯-3-酮-17β-醇代替20-α-(羟甲基)-孕甾-4-烯-3-酮，按照实施例5(ⅴ-ⅹ)的方法制备标题化合物。实施例21N，N-二异丙基雄甾-3，5，7-三烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺将700ml叔丁醇中的雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺(12g，30mmol)和氯醌(8.95g，36.4mmol)回流加热3.5小时。然后将其冷却和过滤，浓缩滤液，并用700ml三氯甲烷溶解残余物，依次用4×150ml水、3×150ml碳酸氢钠水溶液、3×150ml 5%的氢氧化钠和3×150ml盐水洗涤。经硫酸钠干燥并浓缩得雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺。(ⅱ)、N，N-二异丙基雄甾-3，5，7-三烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例3(ⅲ-ⅴ)的方法制备标题化合物。实施例22A-高-5-α-4-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺-4-羧酸(ⅰ)、A-高-5-α-雄甾烷-4-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺按实施例4的方法制备的3-氧代-5-α-雄甾烷-17β-N，N-二异丙基甲酰胺(15g)和KOH(28g)溶于乙醚(500ml)和甲醇(850ml)，用20多分钟的时间将20gN-甲基亚硝基脲加入到0℃的上述溶液中，5小时后，加入300ml 10%的盐酸，将混合物过滤并浓缩以除去有机溶剂，用乙醚萃取所得到的含水悬浮液，并将醚溶液干燥和浓缩，其残余物经色谱分离，得到A-高-5-α-雄甾烷-4-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺。(ⅱ)、A-高-5-α-4-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺-4-羧酸利用实施例3(ⅲ-ⅴ)的方法，用A-高-5-α-雄甾烷-4-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，制得A-高-4-羧酸3-烯和4-烯的混合物。经色谱分离和重结晶，得到纯品A-高-5-α-雄甾-4-烯-17βN，N-二异丙基甲酰胺-4-羧酸。实施例23N，N-二异丙基-4-氯代-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、3-氧代-雄甾烷-4，5-α-环氧-17β-N，N-二异丙基甲酰胺用雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺代替3-氧代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例4(ⅴ)的方法制备标题化合物。(ⅱ)、3-氧代-4-氯代-4-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺将氯化氢气体通过3-氧代-雄甾烷-4，5-α-环氧-17β-N，N-二异丙基甲酰胺的氯仿溶液2分钟，然后用水洗涤该溶液，经干燥(Na2SO4)、浓缩得到3-氧代-4-氯代-4-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺。(ⅲ)、N，N-二异丙基-4-氯代-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用3-氧代-4-氯代-4-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例3(ⅲ-ⅴ)的方法制备标题化合物。实施例24N，N-二异丙基-4-甲基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、3-氧代-17β-(羟甲基)-4-甲基-4-雄甾烯回流加热叔丁醇钾(5g)在100ml叔丁醇中的混合物，加入3-氧代-17β-(羟甲基)-4-雄甾烯(10g)的叔丁醇溶液，再加入甲基碘(2.7g)的叔丁醇溶液，继续加热3小时，将该溶液冷却、酸化，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液用盐水洗涤、经干燥、浓缩，得到3-氧代-17β-(羟甲基)-4-甲基-4-雄甾烯。(ⅱ)、N，N-二异丙基-4-甲基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用3-氧代-17β-(羟甲基)-4-甲基-4-雄甾烯代替3-氧代-17β-(羟甲基)-4-雄甾烯，按照实施例2(ⅲ-ⅷ)的方法制备标题化合物。实施例25N，N-二异丙基-4-三氟甲基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、3-氧代-4-三氟甲基-4-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺将10ml 3-氧代-4-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺(1g)的吡啶溶液冷却至-78℃，在干冰丙酮浴中冷凝三氟甲基碘气体，并将其加入到甾族化合物一吡啶的冷溶液中，室温下，使用中压450瓦汞汽灯将所得溶液光解18小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用冷的稀盐酸、5%碳酸氢钠、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并蒸发至干，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脱，在硅胶柱上提纯，得到了3-氧代-4-三氟甲基-4-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺。(ⅱ)、N，N-二异丙基-4-三氟甲基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用3-氧代-4-三氟甲基-4-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例3(ⅲ-ⅴ)的方法制备标题化合物。实施例26N，N-二异丙基-6-三氟甲基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、3-氧代-6-三氟甲基-4-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺将17β-N，N-二异丙基甲酰胺-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-3，5-二烯(1g)溶于10ml吡啶中，在室温下，使用Hanovia中压450瓦汞汽灯将其光解18小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并依次用冷的稀盐酸、水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并蒸发至干。用含20%乙酸乙酯的己烷洗脱，硅胶柱色谱分离，得到3-氧代-6-三氟甲基-4-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺。(ⅱ)、N，N-二异丙基-6-三氟甲基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用3-氧代-6-三氟甲基-4-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例3(ⅲ-ⅴ)的方法制备标题化合物。实施例2717β-N，N-二异丙基甲酰胺-6-氟代-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸(ⅰ)、17β-N，N-二异丙基甲酰胺-5-α-雄甾烯-3-螺-2′-二氧戊环。向3-氧代-4-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺(8g)于300ml苯中的溶液加入30ml乙二醇和对一甲苯磺酸(240mg)，使用迪安-斯达克榻分水器(Dean Stark trap)，在氩气氛中将所得溶液回流30小时，并收集水分。然后，使反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。有机层用5%碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并蒸发至干，用硅胶柱提纯粗产物，以含20%乙酸乙酯的己烷作洗脱剂，得到7g17β-二异丙基甲酰胺-5-α-雄甾烯-3-螺-2′-二氧戊环(80%)。(ⅱ)、17β-N，N-二异丙基甲酰胺-5-α，6-α-环氧-雄甾烷-3-螺-2′-二氧戊环在0℃下，用滴液漏斗把40ml间-氯过苯甲酸(2.8g)的二氯甲烷溶液滴加到100ml17β-N，N-二异丙基甲酰胺-5-雄甾烯-3-螺-2′-二氧戊环(4.43g，10mmol)的无水二氯甲烷溶液中，滴加完毕后，将反应混合物加热至室温，再搅拌30分钟，然后将反应混合物用10%亚硫酸钠水溶液洗涤4次，随后用5%碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发至浆状，用含30%乙酸乙酯的己烷洗脱，柱色谱分离，得到2.76g17β-N，N-二异丙基甲酰胺-5-α，6-α-环氧-雄甾烷-3-螺-2′-二氧戊环白色固体(61%)。(ⅲ)、3-氧代-′6-氟代-4-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺将17β-N，N-二异丙基甲酰胺-5-α，6-α-环氧-雄甾烷-3-螺-2′-二氧戊环(2.5g)溶于苯与乙醚之比为50∶50(v/v)的混合溶液中，在氩气氛中，向该溶液加入醚合三氟化硼(2.5ml)，并在室温下，氩气氛中，将反应混合物搅拌4小时。然后用5%碳酸氢钠水溶液中止反应，用水、盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸发至干。然后用15ml饱和氯化氢冰乙酸溶液处理残余物。在室温下，氩气氛中，将所得溶液搅拌1.5小时，然后用乙酸乙酯稀释，用5%碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤乙酸乙酯溶液，经无水硫酸镁干燥，并蒸发至干。在硅胶柱上提纯粗产物，以含25%乙酸乙酯的己烷作洗脱剂，得到3-氧代-6β-氟代-4-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺(675mg，30%)和3-氧代-6-α-氟代-4-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺(900mg，40%)。(ⅳ)、17β-N，N-二异丙基甲酰胺-3-(磺酸三氟甲甲基酯)-6-氟代-雄甾-3，5-二烯在50ml 3-氧代-6-氟代-4-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺(1.4g)的差向异构体的无水二氯甲烷溶液加入2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(850ml)，随后，在氩气氛中，再加入三氟甲烷磺酸酐(0.75ml)，室温下，氩气氛中，将所得溶液搅拌3小时，然后减压除去溶剂。残余物溶于乙酸乙酯，依次用冷的稀盐酸、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并蒸发至油状。经柱色谱分离(硅胶，含10%乙酸乙酯的己烷)，得到17β-N，N-二异丙基甲酰胺-3-(磺酸三氟甲基酯)-6-氟代-雄甾-3，5-二烯和17β-N，N-二异丙基甲酰胺-3-(磺酸三氟甲基酯-6-氟代-雄甾-2，4-二烯。(ⅴ)、17β-N，N-二异丙基甲酰胺-6-氟代-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸乙酯将17β-N，N-二异丙基甲酰胺-3-(磺酸三氟甲基酯)-6-氟代-雄甾-3，5-二烯(250ml)、三乙胺(0.12ml)、乙醇(1.5ml)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)和双(三苯膦)乙酸钯(Ⅱ)(25mg)的混合物用一氧化碳吹洗10分钟。在一大气压的一氧化碳下，于室温，将反应混合物搅拌一夜，然后用乙酸乙酯稀释，接着用冷的稀盐酸、水和盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，经无水硫酸镁干燥，并浓缩至干。用含10%乙酸乙酯的乙烷洗脱，硅胶柱色谱分离，得到108mg17β-N，N-二异丙基甲酰胺-6-氟代-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸乙酯(55%)。(ⅵ)、17β-N，N-二异丙基甲酰胺-6-氟代-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸用17β-N，N-二异丙基甲酰胺-6-氟代-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸乙酯代替3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例2(ⅷ)的方法制备标题化合物。该产物的熔点为225-226℃(由乙腈重结晶)。实施例28N-叔丁基雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-叔丁基甲酰胺用叔丁基胺代替二异丙胺，按照实施例3(ⅱ)的方法制备标题化合物。(ⅱ)、17β-(N-叔丁基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-3，5-二烯用雄甾-4-烯-3-酮-17β-N-叔丁基甲酰胺代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例3(ⅲ)的方法，以45%的收率制备标题化合物。(ⅲ)、3-甲酯基雄甾-3，5-二烯-17β-N-叔丁基甲酰胺使用17β-(N-叔丁基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-3，5-二烯代替17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-3，5-二烯，按照实施例3(ⅳ)的方法制备标题化合物。(ⅳ)、N-叔丁基雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用3-甲酯基雄甾-3，5-二烯-17β-N-叔丁基甲酰胺代替3-甲酯基雄甾-3，5-二烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例3(ⅴ)的方法制备本标题化合物。用乙腈重结晶该化合物，熔点为247-250℃。实施例28AN-叔丁基雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、N-叔丁基雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-甲酰胺向3-氧代-雄甾-4-烯-17-羧酸(10g，30mmol)的甲苯(100ml)冰冷溶液中加入草酰溴(24.2g，11ml，112mmol)的甲苯(100ml)溶液。将反应混合物加热至室温，直至没有气体放出为止。在室温下，蒸发过量的草酰溴，将甲苯溶液中剩余的雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-酰基溴冰冷，缓慢加入叔丁基胺(40ml)的甲苯(70ml)溶液，并将该混合物搅拌19小时，用水(200ml)和甲苯(100ml)稀释反应混合物。分离有机可溶性物质，并用水(2×250ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，将油/固体残余物用硅胶柱快速色谱分离，使用己烷∶乙酸乙酯为5∶1的溶液快速梯度淋洗，得到5.5g白色固体物，溶点为174-77℃(40.3%)。(ⅱ)、N-叔丁基雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用20多分钟的时间，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，90ml，225mmol)加入到冷至-64℃的雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-N-叔丁基甲酰胺(2.5g，57.7mmol)的四氟呋喃(650ml)溶液中，2.5小时后，通干燥CO一小时，抑制反应混合物，用甲苯(500ml)、10%盐酸溶液(100ml)和水(500ml)稀释，分离出有机可溶性萃取液，用水(2×300ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，灰白色固体粗制品经乙酸乙酯重结晶，得到3.5g白色固体，熔点242-49℃。实施例28BN-叔丁基雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-甲酸甲酯将雄甾-4-烯-17β-甲酸甲酯(100g，316mmol)溶于冰醋酸(500ml)，用15分钟加入三溴化磷(119g，80ml，440mmol)，在室温下搅拌2小时后，过滤形成的黄色沉淀物，用甲醇(400ml)洗涤，真空干燥，得到97.6g(81.4%)白色固体，熔点178-180℃。(ⅱ)、雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-羧酸将溶于甲醇∶水为9∶1(500ml)的氢氧化钾(50g，890mmol)溶液加入雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-甲酸甲酯的浆液中，回流41小时后，冷却合成的黄色溶液，用10%盐酸溶液使之达到PH为4，过滤所形成的白色固体，并用水洗涤。在40℃用真空干燥，得到49g(100%)产物，熔点248-250℃。(ⅲ)、N-叔丁基雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-甲酰胺用14分钟，将草酰氯(17ml，190mmol)加入到冷却的雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-羧酸(30g，79mmol)在干燥甲苯(300ml)中的混合物，在室温下，搅拌反应混合物直至没有气体放出为止(约1.5小时)。在室温下，用真空浓缩除去过量的草酰氯。冰冷反应混合物并用10分钟加入叔丁基胺(102ml，954mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌1.5小时。用水(300ml)和甲苯(50ml)稀释该混合物。分离有机层，并用水(2×300ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。首先用甲醇∶水(7∶3，200ml)然后用乙腈∶水(39∶11，300ml)使合成的淡黄色固体变成浆液，过滤后，经真空干燥，得到33.2g(77.5%)白色固体产物。(ⅳ)、N-叔丁基雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸经20分钟向冷至-64℃的无水四氢呋喃(650ml)的雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17-N-叔丁基甲酰胺(25g，57.7mmol)的溶液中加入正-丁基锂(2.5M，己烷溶液，90ml，225mmol)。2.5小时后，通入干燥CO1小时抑制反应混合物，用甲苯(500ml)、10%盐酸溶液(100ml)和水(500ml)将其稀释。分离有机可溶性萃取液，用水(2×300ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。由乙酸乙酯重结晶粗制灰白色固体，得到3.5g白色固体物，熔点242-49℃。实施例28CN，N-二异丙基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用二异丙胺代替叔丁基胺，按照实施例28B的方法，制备本标题化合物。实施例28D雄甾-3，5-二烯-3-甲酯基-17β-叔丁基甲酰胺在一氧化碳气氛中，于85-95℃下，加热按照实施例28B的方法制备的N-叔丁基雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-甲酰胺(42mg)、乙酸钯(Ⅱ)(20mg)、三苯膦(40mg)、甲醇(5ml)、二甲基甲酰胺(5ml)和三乙胺(3ml)的混合物，直到起始原料消失为止。用己烷∶乙酸乙酯为6∶1溶剂洗脱，在硅胶柱上用快速色谱分离，分离出本标题化合物。实施例28E雄甾-3，5-二烯-3-甲酯基-17β-N，N-二异丙基甲酰胺用N，N-二异丙基胺代替N-叔丁基胺，按照实施例28D的方法，制备本标题化合物。实施例29N，N-二异丙基-5-α-雄甾-2-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-雄甾-2-烯用3-氧代-5α-雄甾烷-17β-N，N-二异丙基甲酰胺代替3-氧代-4-氟代-5α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例4(ⅶ)的方法制备本标题化合物。(ⅱ)、3-甲酯基-5α-雄甾-2-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺用17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5α-雄甾-2-烯代替17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-3，5-二烯，按照实施例3(ⅳ)的方法制备本标题化合物。(ⅲ)、N，N-二异丙基-5α-雄甾-2-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用3-甲酯基-5α-雄甾-2-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺代替3-甲酯基-雄甾-3，5-二烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例3(ⅴ)的方法制备本标题化合物。由乙腈重结晶该化合物，熔点203-205℃。实施例30N，N-二异丙基雄甾-2，4-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-2，4-二烯用3-氧代-雄甾-4-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺代替3-氧代-4-氟代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例4(ⅶ)的方法制备本标题化合物。由甲醇重结晶该化合物，熔点165-168℃。(ⅱ)、3-甲酯基-雄甾-2，4-二烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺用17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-2，4-二烯代替17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-3，5-二烯，按照实施例3(ⅳ)的方法制备本标题化合物。用甲醇研磨后，该化合物的熔点为162℃。(ⅲ)、N，N-二异丙基雄甾-2，4-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用3-甲酯基-雄甾-2，4-二烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺代替3-甲酯基-雄甾-3，5-二烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例3(ⅴ)的方法制备本标题化合物。由甲醇-丙酮重结晶该化合物，熔点227℃。实施例31N，N-二异丙基-5-α-雄甾烷-17β-甲酰胺-3β-羧酸(ⅰ)、3β-甲酯基-5α-雄甾烷-17β-N，N-二异丙基甲酰胺在25℃和1大气压下，在20mg 10%pd/碳上，氢化乙酸乙酯与乙酸之比为10∶1的15ml溶液中的3-甲酯基-5-α-雄甾-2-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺(87mg，0.19mmol)(实施例29(ⅱ)〕。将该溶液过滤，以便除去催化剂，浓缩得到77mg(88%)本标题化合物。(ⅱ)、N，N-二异丙基-5-α-雄甾烷-17β-甲酰胺-3β-羧酸用3β-甲酯基-5-α-雄甾烷-17β-N，N-二异丙基甲酰胺代替3-甲酯基-雄甾-3，5-二烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例3(ⅴ)的方法制备本标题化合物。由乙腈重结晶该化合物，熔点142-144℃。实施例32N，N-二异丙基雌甾-3，5(10)-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，16-四烯-17-N，N-二异丙基甲酰胺用甲基雌甾酮代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺和用二异丙胺代替甲醇，按照实施例3(ⅲ，ⅳ)的二步方法制备本标题化合物。(ⅱ)、3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺在25℃和1大气压下，在PtO2(350mg)上，将乙酸乙酯与乙醇之比为3∶1的100ml溶液中的3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，16-四烯-17-N，N-二异丙基甲酰胺(4.45g，11.3mmol)氢化6小时。过滤该溶液，以便除去催化剂，浓缩得到4.36g(98%)本标题化合物。(ⅲ)、3-氧代-雌甾-5(10)-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺在-33℃下，向液态氨(25ml)、四氢呋喃(10ml)和叔丁醇(10ml)的3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺(1.4g，3.5mmol)的溶液中加入0.5g锂丝。将该溶液搅拌5小时，然后缓慢加入甲醇(10ml)。蒸发出氨，然后在水和氯仿之间分离残余物。浓缩有机相成白色固体，并将其悬浮于甲醇-水的混合物中，然后用1.4g草酸处理1.5小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，经色谱分离(硅胶，乙酸乙酯与己烷之比为1∶9)其残余物，得到0.4g本标题化合物。(ⅳ)、N，N-二异丙基雌甾-3，5(10)-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用3-氧代-雌甾-5(10)-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺代替3-氧代-5-α-雄甾烷-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例29(ⅰ-ⅲ)的方法制备本标题化合物。由乙腈重结晶该化合物，熔点250-253℃。实施例33N，N-二异丙基-雌甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、3-氧代-4-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺将3-氧代-雌甾-5(10)-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺〔实施例29(ⅲ)〕溶于甲醇和10%HCl水溶液(2∶1)中，并在65℃下，加热1小时，冷却，并用氯仿充分萃取。浓缩有机萃取液，得到白色固体本标题化合物。(ⅱ)、N，N-二异丙基雌甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用3-氧代-雌甾-4-烯-17β-N，N-二异丙基甲酰胺代替雌甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二异丙基甲酰胺，按照实施例3(ⅲ-ⅴ)的方法制备标题化合物。该化合物熔点为215℃。实施例3417β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-雄甾-3，5，11-三烯-3-羧酸(ⅰ)、雄甾-4-烯-3-酮-11-醇-17β-羧酸将皮质甾酮溶于甲醇，在室温下用高磺酸处理18小时，然后用水稀释该溶液，使雄甾-4-烯-3-酮-11-醇-17β-羧酸沉淀出来，过滤收集产物。(ⅱ)、雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-羧酸在雄甾-4-烯-3-酮-11-醇-17β-羧酸的丙酮溶液中滴加琼斯试剂，直到红色不再消失为止，然后加入异丙醇以抑制过量的氧化剂。慢慢倾出溶液，并用丙酮充分洗涤剩余铬盐，合并的有机溶液滤过硫酸镁得到雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-羧酸。(ⅲ)、雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)用雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-羧酸代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸，按照实施例3(ⅱ)的方法制备本标题化合物(ⅳ)、17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-11-氧代-雄甾-3，5-二烯用雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-(N，N-二异丙基甲酰胺代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)，按照实施例3(ⅲ)的方法制备本标题化合物。(ⅴ)、3-甲酯基-11-氧代-雄甾-3，5-二烯-17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)用17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲酯)-11-氧代-雄甾-3，5-二烯代替17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲酯)-雄甾-3，5-二烯，按照实施例3(ⅳ)的方法制备本标题化合物。(ⅵ)、3-甲酯基-11(磺酸三氟甲酯)-雄甾-3，5，11-三烯-17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)用3-甲酯基-11-氧代-雄甾-3，5-二烯-17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)代替3-氧代-4-氟代-5α-雄甾-1-烯-17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)，按照实施例4(ⅵ)的方法制备本标题化合物。(ⅶ)、3-甲酯基-雄甾-3，5，11-三烯-17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)用3-甲酯基-11(磺酸三氟甲酯)-雄甾-3，5，11-三烯-17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)代替三氟甲烷磺酸17β-乙酰氧基-雄甾-3，5-二烯-3-酯，按照Cacchi〔Tet.lett.25(42)4821-4824(1984)〕的方法制备本标题化合物。(ⅷ)、17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-雄甾-3，5，11-三烯-3-羧酸用3-甲酯基-雄甾-3，5，11-三烯-17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)代替3-甲酯基-雄甾-3，5-二烯-17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)，按照实施例3(ⅴ)的方法制备本标题化合物。实施例3517β-(N-叔丁基甲酰胺)-雄甾-3，5，11-三烯-3-羧酸在实施例35的制法中，用正-叔丁基胺代替二异丙基胺，得到17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雄甾-3，5，11-三烯-3-羧酸实施例3617β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-雄甾-3，5-二烯-3-硫代羧酸将17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸(1mmol)悬浮于10ml甲苯中，并用0.5ml草酰氯处理2小时，然后将所得溶液缓慢加入四氢呋喃和硫化氢的溶液中，硫化氢是鼓泡通入的。然后用乙酸乙酸稀释并用水洗涤混合物，经干燥和浓缩，由乙腈重结晶其残余物，得到本标题化合物。实施例3717β-(N-叔丁基甲酰胺)-雄甾-3，5-二烯-3-硫代羧酸用17β-(正-叔丁基甲酰胺)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸代替实施例36的制法中的17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，制得17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雄甾-3，5-二烯-3-硫代羧酸。实施例38-47由叔丁基胺代替二异丙基胺，使用实施例2、3、4、7、27、29、30、31、32和33的方法，分别制备如下化合物N-叔丁基-5α-雄甾-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸;17β-(N-叔丁基甲酰胺)-6-氟代-5-α-雄甾-3-烯-3-羧酸;17β-(N-叔丁基甲酰胺)-6-氟代-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸;3-甲酯基-N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺;17β-N-叔丁基甲酰胺-5-α-雄甾-1，3-二烯-3-羧酸;N-叔丁基-5-α-雄甾-2-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸;N-叔丁基-雄甾-2，4-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸;N-叔丁基-5-α-雄甾烷-17β-甲酰胺-3-羧酸;N-叔丁基-雌甾-3，5(10)-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸;和N-叔丁基-雌甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸。实施例48通过筛分、混合和填充入硬胶囊来生产药用的式(Ⅰa)化合物口服形式的药剂，其成分的比例如下表Ⅴ所示。表Ⅴ成分 数量20-α-(羟甲基)-5-α-孕甾-3-烯-3-羧酸 50mg硬脂酸镁 5mg乳糖 75mg实施例49在下面表Ⅵ中所示的蔗糖、硫酸钙二水合物和式(Ⅰa)化合物，按所示比例与10%明胶溶液混合并造粒。将湿颗粒筛分、干燥，并与淀粉、滑石和硬脂酸混合，筛分并压制成片剂。表Ⅵ成分 数量N,N-二异丙基-5-α-雄甾-3- 100mg烯-17β-甲酰胺-3-羧酸硫酸钙二水合物 150mg蔗糖 20mg淀粉 10mg滑石 5mg硬脂酸 3mg实施例50将75mg20-α-(羟甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-3-烯-3-羧酸分散在25ml生理盐水中，以制备针剂。通过上述实施例举例说明本发明优选的实施方案，就可知道，本发明并不限于说明书所公开的确切内容，并且保留对下述权利要求保护范围所有的修正权。权利要求1.制备含有下式(Ⅴ)化合物或其药用盐的药物组合的方法。其中A环最多具有二个双键并由式中虚线表示，B和C环可选择具有双键，如式中虚线所示，条件是，当A环有C4-C5或C5-C10双键时，B环就没有双键；X是氢或氟，Y是氢、三氟甲基或氟，R1不存在或是氢或甲基，条件是当与之相连的碳上有双键时，R1不存在，R2不存在或是α-氢，条件是当其与一双键相邻时，R2不存在，R3是(a)CH(CH3)CH2OH，或(b)CONR4R5，其中R4与R5各自选自氢、异丙基或叔丁基，R是氢或甲基；该组合物含有上列式(Ⅴ)化合物和药物上可接受的载体，所述方法包括将式(Ⅴ)化合物与所述载体混合到一起。2.根据权利要求1的方法，其中式(Ⅴ)化合物是N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸或N，N-二异丙基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸。3.根据权利要求1的方法，其中所用式(Ⅴ)化合物是N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸。4.根据权利要求1的方法，其中式(Ⅴ)化合物是20-α-(羟甲基)-5-α-孕甾-3-烯-3-羧酸，N，N-二异丙基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-4-氟代-5-α-雄甾-3-烯-3-羧酸，3-甲酯基-N，N-二异丙基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺，17β-N，N-(二异丙基甲酰胺)-5-α-雄甾-1，3-二烯-3-羧酸，N，N-二异丙基-5-α-雄甾-2-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，N，N-二异丙基-雄甾-2，4-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，N，N-二异丙基-6-三氟甲基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-6-氟-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-雄甾-3，5，11-三烯-3-羧酸，N，N-二异丙基-5-α-雄甾烷-17β-甲酰胺-3β-羧酸，N，N-二异丙基-雌甾-3，5(10)-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，N，N-二异丙基-雌甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，N-叔丁基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，3-甲酯基-N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺，17β-N-叔丁基甲酰胺-5-α-雄甾-1，3-二烯-3-羧酸，N-叔丁基-5-α-雄甾-2-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，N-叔丁基-雄甾-2，4-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，N-叔丁基-5-α-雄甾烷-17β-甲酰胺-3-羧酸，N-叔丁基-雌甾-3，5(10)-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，或N-叔丁基-雌甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸。5.根据权利要求1的方法，其中式(Ⅴ)化合物是N-叔丁基-雌甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-甲酰胺或N，N-二异丙基-雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-甲酰胺。6.根据权利要求1的方法，其中式(Ⅴ)化合物是N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸或N，N-二异丙基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸。全文摘要本发明涉及甾族合成化合物的某些新的取代的丙烯酸酯类似物、含有这些化合物的药用组合物和用这些化合物来抑制哺乳类的甾族化合物5-α-还原酶。其中M、Z、X、Y、R文档编号C07J51/00GK1079747SQ9310189公开日1993年12月22日 申请日期1993年2月13日 优先权日1987年4月29日发明者D·A·霍尔特, C·J·科瓦尔斯基, M·A·利维, B·W·梅特卡夫, A·M·蒂克纳 申请人:史密丝克莱恩贝克曼公司