2-氧代喹啉衍生物的制作方法

专利名称：2-氧代喹啉衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及新颖的式Ⅰ α-氧代喹啉衍生物和它们的盐类 R1为H，A，OA或SA，R2为H，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHCOR7，NHSO2R7或1H-四唑-5-基，R3和R4在所有情况下为H或A，R5和R6在所有情况下为H，A，COOH，COOA，氰烷基，HOOC-烷基，AOOC-烷基，H2NCO-烷基，AANHCO-烷基，A2NCO-烷基，氰链烯基，HOOC-链烯基，AOOC-链烯基，1H-四唑-5-基烷基，2-氧代-噁唑烷基烷基，Ar-烷基，AO-烷基，ArO-烷基，Ar-烷基-O-烷基，甲酰基烷基，氧代烷基，HOOC-氧代烷基，AOOC-氧代烷基，肟基烷基，O-烷基肟基烷基，HO-烷基或R8R9N-烷基，R3和R5也可一起组成价键，R7为具有1-6个碳原子的烷基，该烷基上的一或多个氢原子有可能被氟取代，R8为H或A，R9为H，A，A-CO，Ar-CO，COOA，CONH2CONHA，CONHAr，CON(A)2或CONAAr，X为空白或为-NH-CO-，-CO-NH-，-O-CH(COOH)-，-NH-CH(COOH)-，-NA-CH(COOH)-，-CH＝C(COOH)-，-CH＝C(CN)-或-CH＝C(1H-四唑-5-基)-，A为具有1-6个碳原子的烷基，Ar为苯基，该苯基为未取代的或被R7，OR7，卤素，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA，N(A)2，NHCOR7，NHSO2R7或1H-四唑-5-基所取代的，且Hal为F，Cl，Br或I，且其中所述基团中的“烷基”片断或“链烯基”片断含有6个以下的碳原子。本发明的目标是寻找新颖的有价值的化合物，特别是可用于药物制剂的化合物。已证实式Ⅰ化合物及其盐具有非常有价值的药理特性及良好的耐受性，特别是它们所显示出对血管紧张肽Ⅱ的拮抗性质，并因此可用于治疗血管紧张肽Ⅱ依赖型的高血压，醛甾酮过多症，心机能不全以及中枢神经系统紊乱。这些效应可按下列文献中列出的常规的体内或体外方法来进行测定例如，美国专利US patent 4 880 804及WO 91/14367，以及A.T.Chiu et al.，J Pharmacol.Exp.Therap.250，867-874(1989)，及P.C.Wong et al，同上述文献，252，719-725(1990;在大鼠体内)。式Ⅰ化合物在人和兽医方面可做药物活性成份，特别是用于预防和/或治疗心脏病，循环系统及血管疾病，尤为高血压，心机能不全及醛甾酮过多症，进一步为血管和心脏的肥大和增生，心纹痛，心肌梗塞，出血性中风，血管成形术或分流术后的再狭窄，动脉硬化，眼压高，青光眼，黄斑变性(视网膜)，高尿酸血，肾功能失调如肾衰，糖尿病并发症，如糖尿病肾病或糖尿病视网膜病，银屑病，血管紧张肽Ⅱ诱导的女性性器官失调，识别性紊乱，例如，痴呆，遗忘，记忆功能紊乱，恐惧症，抑郁症和/或癫癎。本发明涉及式Ⅰ化合物及其盐类，以及这些化合物及其盐类的制备方法，该方法特征在于(a)式Ⅱ化合物 其中E为Cl，Br，I，游离OH基或功能上被修饰为获得反应活性的OH基，且R2和X同权利要求1中所定义，与式Ⅲ化合物进行反应。其中R同权利要求1中所定义或(b)为制备式Ⅰ化合物其中X为-NH-CO-或-CO-NH-将式Ⅳ化合物 其中X1为NH2或COOH，且R同权利要求1中所定义或该化合物的活性衍生物，与式Ⅴ化合物 其中X2为COOH(如X1为NH2)或NH2(如X1为COOH)，R2同权利要求1中所定义或与该化合物的活性衍生物进行反应，或(c)用溶剂化或氢解剂将式Ⅰ化合物从其功能衍生物之一游离出来，和/或将式Ⅰ化合物中的一或多个基团R和/或R2转化为一或多个其它的R和/或R2，和/或将式Ⅰ的碱或酸转化为其盐之一。上述及下述基团或参数R，R1至R9，X，A，Ar，Hal E，X1和X2，见式Ⅰ，Ⅱ，Ⅳ及Ⅴ中的定义，除非另有指明。在上述通式中，A具有1-6个，较可取的为1，2，3或4个碳原子。A较可取的是甲基，或乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，或戊基，1-，2-，或3-甲基丁基，1，1，-1，2-，或2，2，-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。相应的，OA基团较可取的为甲氧基，或乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，且SA基团较可取的为甲硫基，或乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基或叔丁硫基。Hal较可取的为F，Cl，或Br，或I。基团Ar较可取的为未取代的苯基，或为在邻或间，对位取代的苯基。较可取的取代基为COOH，COOA，NO2，NH2及N(A)2。相应的，Ar较为可取的为苯基，特别是邻-，间-或对-羧基苯基，特别是邻-，间-或对甲氧羰基苯基，特别是邻-，间-，或对乙氧羰基苯基，特别是，邻-，间-或对硝基苯基，特别是邻-，间-或对氨基苯基，特别是邻-，间-或对二甲氨基苯基，特别是邻-，间-或对二乙氨基苯基，或其它可取的基团，如邻-，间-或对甲苯基，邻-，间-或对三氟甲基苯基，邻-，间-或对甲氧基苯基，邻-，间-或对氟苯基，邻-，间-或对氯苯基，邻-，间-或对溴苯基，邻-，间-或对碘苯基，邻-，间-，或对-氰基苯基，邻-，间-或对甲氨基苯基，邻-，间-或对乙酰氨基苯基，邻-，间-或对三氟乙酰氨基苯基，邻-，间-或对甲磺酰氨基苯基，邻-，间-或对三氟甲磺酰氨基苯基或邻-，间-或对-(1H-四唑-5基)苯基。R为从1，2-二氢喹啉衍生来的基团或从1，2，3，4-四氢喹啉衍生来的基团或，更精确地为(a)1，2-二氢-2-氧代-3-R6-4-R4-5(或6或7或8)-R1-喹啉基(如R3和R5一同为价键)，或(b)1，2，3，4-四氢-2-氧代-3-R5-3-R6-4-R3-4-R4-5(或6或7或8)-R1-喹啉基(如R3和R5分别在所有情况下为所指定的基团之一)。相应地，式Ⅰ化合物中包括式Ⅰa及Ⅰb化合物，其中R的定义在所有情况下见(a)或(b)，式Ⅰa化合物较为可取。R1基团较可取的为H或A，特别是甲基，或乙基。除了H之外，R1基团较可取的为位于喹啉环的7-或8-位上。基团R2较可取的为CN，或其它较可取的是1H-四唑-5-基，COOH，COOCH3，COOC2H5或NHSO2CF3在所有情况下，基团R3和R4较可取的为甲基，此外，R3和R5一同构成价键。R5和R6基团之一较可取的为H;另一个较可取的也为H或A(特别是CH3)，COOH，COOA(特别是甲氧羰基，乙氧羰基)，氰烷基(特别是氰甲基，2-氰乙基，3-氰丙基)，羧烷基(特别是羧甲基，2-羧乙基，3-羧丙基)，AOOC-烷基(特别是甲氧羰甲基，乙氧羰甲基，2-甲氧羰乙基，2-乙氧羰乙基)，氨基甲酰基烷基(特别是氨甲酰甲基，2-氨甲酰乙基)，N-烷基氨甲酰烷基〔特别是N-甲基氨甲酰甲基，N-乙基氨甲酰甲基，2-(N-甲基氨甲酰基)乙基，2-(N-乙基氨甲酰基)乙基〕，N，N-二-烷基氨甲酰烷基〔特别是N，N-二甲氨甲酰甲基，N，N-二乙氨甲酰甲基，2-(N，N-二甲氨甲酰基)乙基，2-(N，N-二乙氨甲酰基)乙基〕，氰链烯基(特别是3-氰基丙-2-烯-1-基)，羧基链烯基(特别是3-羧基丙-2-烯-1-基)，烷氧羰基链烯基(特别是3-甲氧羰基丙-2-烯-1-基，3-乙氧羰基丙-2-烯-1-基)，1H-四唑-5-基烷基〔特别是1H-四唑-5-基甲基，2-(1H-四唑-5-基)乙基，3-(1H-四唑-5-基)丙基〕，2-氧代噁唑烷基烷基〔特别是2-氧代噁唑烷基甲基，2-(2-氧代噁唑烷基)乙基〕，Ar-烷基(特别是苄基，1-或2-苯乙基，1-，2-，或3-苯丙基，1-，2-，3-或4-苯丁基，邻-，间-或对氟苄基，(较可取的是)邻-，间-或对氯苄基，邻-，间-或对溴苄基，邻-，间-或对甲苄基，邻-，间-或对三氟甲基苄基，邻-，间-或对甲氧羰基苄基，邻-，间-或对乙氧羰基苄基，(较可取的是)邻-，间-或对氰基苄基，邻-，间-或对羧基苄基，邻-，间-或对硝基苄基，(较可取的是)邻-，间-或对氨基苄基，邻-间-或对二甲氨基苄基，(较可取的是)邻-，间-，或对-(1H-四唑-5-基)苄基〕，烷氧烷基(特别是甲氧甲基，乙氧甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基)，Ar-氧烷基(特别是苯氧甲基，2-苯氧乙基)，Ar-烷氧烷基(特别是苄氧甲基，2-苄氧乙基)，甲酰基烷基(特别是甲酰基甲基，2-甲酰基乙基)，氧代烷基(特别是2-氧代丙基，2-或3-氧代丁基，3，3-二甲基-2-氧代丁基)，羧基氧代烷基(特别是2-羧基-2-氧代乙基)烷氧羰基氧代烷基(特别是2-甲氧羰基-2-氧代乙基，2-乙氧羰基-2-氧代乙基)，肟基烷基(特别是2-肟基丙基，2-或3-肟基丁基，3，3-二甲基-2-肟基丁基)，O-烷基肟基烷基〔特别是2-(O-甲基肟基)丙基，2-(O-乙基肟基)丙基，2-或3-(O-甲基肟基)丁基，3，3-二甲基-2-(O-甲基肟基)丁基〕，羟烷基(特别是羟甲基，2-羟乙基)，氨基烷基(特别是氨基甲基，2-氨基乙基)，烷基氨基烷基(特别是甲基氨基甲基，乙基氨基甲基，2-甲基氨基乙基，2-乙基氨基乙基)，二烷基氨基烷基(特别是二甲基氨基甲基，二乙基氨基甲基，2-二甲基氨基乙基，2-二乙基氨基乙基)，烷酰氨基烷基(特别是乙酰氨基甲基，丙酰氨基甲基，2-乙酰氨基乙基)，芳酰氨基烷基(特别是苯甲酰氨基甲基，2-苯甲酰氨基乙基)，烷氧羰氨基烷基(特别是甲氧羰氨基甲基，乙氧羰氨基甲基，2-甲氧羰氨基乙基，2-乙氧羰氨基乙基)，脲基烷基(特别是脲基甲基，2-脲基乙基)，N-烷基脲基烷基(特别是N-甲基脲基甲基，N-乙基脲基甲基，2-N-甲基脲基乙基，2-N-乙基脲基乙基)，N，N-二烷基脲基烷基(特别是N，N-二甲基脲基甲基，N，N-二乙基脲基乙基，2-N，N-二甲基脲基乙基，2-N，N-二乙基脲基乙基)N-Ar-脲基烷基(特别是N-苯基脲基甲基，2-N-苯基脲基乙基)或N-烷基-N-Ar-脲基烷基(特别是N-甲基-N-苯基脲基甲基，N-乙基-N-苯基脲基甲基)。基团R7较可取的为三氟甲基，或其它较可取的A，如甲基或乙基，或其他如氟甲基，二氟甲基，五氟乙基或七氟丙基。基团R8较可取的为H，或其他如甲基或乙基。基团R9较可取的为H，A，(特别是甲基或乙基)，或A-CO(特别是乙酰基)。基团X较可取的为空位。上述“烷基”片断较可取的为-CH2-或-CH2-CH2-，或其它较可取的为-CH(CH3)-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)6-且“链烯基”片断较可取的为-CH2-CH＝CH。式Ⅰ化合物中可具有一个或多个手性中心并因此可以不同的构型存在(光学活性的或非光学活性的)，式Ⅰ包括了所有这些构型。相应地，本发明特别涉及到式Ⅰ化合物，其中至少有一个上述基团具有以上所指较可取的含义。化合物的某些可取基团可用下列部分通式来表示Ⅰc，Ⅰd，Ⅰe，Ⅰac，Ⅰad，Ⅰae，Ⅰbc，Ⅰbd，Ⅰbe，Ⅰcd，Ⅰce，Ⅰde，Ⅰacd，Ⅰace，Ⅰbce，Ⅰade，Ⅰbde，Ⅰcde，Ⅰacde及Ⅰbcde，它们相应于式Ⅰ及Ⅰa和Ⅰb，且其中未被详细描述的基团同式Ⅰ及Ⅰa和Ⅰb中的定义式Ⅰc及Ⅰac及Ⅰbc化合物相应于式Ⅰ及Ⅰa及Ⅰb，例外情况为其中的R1为H，甲基或乙基;式Ⅰd及Ⅰad，Ⅰabd，Ⅰcd，Ⅰacd及Ⅰbcd化合物相应于式Ⅰ及Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc，Ⅰac及Ⅰbc，例外情况为其中的R2为CN或(较可取的是)1H-四唑-5-基;以及式Ⅰe及Ⅰae，Ⅰbe，Ⅰce，Ⅰde，Ⅰace，Ⅰbce，Ⅰade，Ⅰbde，Ⅰcde，Ⅰacde及Ⅰbcde化合物相应于式Ⅰ，Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc，Ⅰd，Ⅰac，Ⅰbc，Ⅰad，Ⅰbd，Ⅰcd，Ⅰacd及Ⅰbcd，例外情况为其中的R3为H或CH3及R4为H。此外，式Ⅰ化合物及用于制备它们的起始物，是按本身已知的方法来制备的，如文献中所述的那些方法(例如，在标准工具书像Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有机化学方法)Georg-Thieme-Verlag，Stuttat，但特别是在欧洲专利申请书A2-0 430 709及美国专利4 880 804中)。反应条件为已知的，且适用于所述的反应，也可采用本身已知的其它方法，此处不再赘述了。如果需要的话，起始物也可在反应中就地形成，以便不用从反应混合物中分离即可进行下一步反应，给出式Ⅰ化合物。式Ⅰ化合物较可取的是可以从式Ⅱ与式Ⅲ化合物的反应来获得。在式Ⅱ化合物中，E较可取的为Cl，Br，I，或OH基团，其中OH基团也可修饰成对酰化反应活性的功能基，例如，具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基，(较可取的为甲磺酰氧基)，或具有6-10个碳原子芳基磺酰氧基(较可取的为苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。Ⅱ与Ⅲ的反应通常按下列方式进行首先用碱将Ⅲ转化为盐，如用碱金属醇化物，像CH3ONa或叔丁醇钾在醇中，如甲醇，或在酰胺中，(如二甲基甲酰胺(DMF)，或用碱金属氢化物如NaH或碱金属醇化物在DMF中。然后，在惰性溶剂中将上述盐与Ⅱ反应，例如在酰胺中如DMF或二甲基乙酰胺，或亚砜如二甲基亚砜(DMSO)中反应，通常在-20至100℃下反应，较可取的为10至30℃。其它合适的碱为碱金属碳酸盐，如Na2CO3或K2CO3，或碱金属碳酸氢盐，如NaHCO3或KHCO3。某些起始物，特别是具有式Ⅲ的是已知物。假如它们是未知的，可以用类似于已知物的方法来制备。式Ⅰ酰胺(X＝-NH-CO-或-CO-NH-)也可从式Ⅳ化合物(或其活性衍生物)与式Ⅴ化合物(或其活性衍生物)的反应来获得。式Ⅳ及Ⅴ羧酸(X1或X2＝COOH)的合适的活性衍生物为相应的酰氯，酰溴或酸酐。该反应通常在惰性溶剂中进行，例如卤代烃，如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烷，1，2-二氯乙烷，或醚如四氢呋喃(THF)或二噁烷，温度为0至150℃，较可取的在20至80℃之间，假如是酰卤参与反应，建议加碱，如叔胺，如三乙胺吡啶或4-二甲氨基吡啶。也可用溶剂化(例如水解)试剂或氢解试剂处理式Ⅰ化合物，使之从功能衍生物中游离出来。因而，有可能用所述方法之一制备式Ⅰ化合物，但其中的四唑-5-基被在1-位上功能修饰后的四唑-5-基所取代(用保护基进行保护)。合适保护基的实例为三苯甲基，它可在HCl中或甲酸惰性溶剂或混合溶剂中被切除，溶剂有甲醇或乙醚/二氯甲烷/甲醇;2-氰乙基，它可在NaOH水溶液/THF中被切除;以及对硝基苄基，它可在H2/阮内镍于乙醇中被切除(参见欧洲专利申请Europeanpateat application A2-0 291 969)。也有可能通过将一或多个基团R和/或R2转化为其它的基团R和/或R2，从而将式Ⅰ化合物，转化为另一个式Ⅰ化合物，例如将硝基还原为氨基(例如，在阮内，镍催化或钯碳催化下进行氢化，在惰性溶剂如甲醇或乙醇中)，和/或将游离的氨基和/或羟基作功能修饰，和/或将经过功能修饰的氨基和/或羟基经溶剂化或氢解而游离出来，和/或用CN基取代卤原子(如与氰化铜(Ⅰ)反应)，和/或将腈基水解为羧基，或与叠氮酸衍生物反应，将腈基转化为四唑基，如叠氮化钠在N-甲基吡咯烷酮中或叠氮化三甲基锡在甲苯中。因而，例如可用常规的酰氯或酸酐法将氨基酰化，或用未取代的或取代的烷基，Ar-烷基卤化物，或用醛(如甲醛)在还原剂如NaBH4或甲酸存在下，将游离的羟基和/或NH基烷基化，烷基化在惰性溶剂中(例如二氯甲烷或THF)，和/或在碱存在下(如三乙胺或吡啶)，温度在-60至+30℃之间方便地进行。如果需要的话，式Ⅰ化合物中被功能上修饰的氨基和/或羟基可按常规方法经溶剂化或氢解而游离出来，例如，含有基团NHCOR7或COOA的式Ⅰ化合物可分别转化为相应的含有NH2或COOH的式Ⅰ化合物。酯基可用NaOH或KOH在水，水/THF或水/二噁烷中皂化，皂化温度为0-100℃。式Ⅰ腈(R2＝CN或R5或R6＝氰烷基)与叠氮酸衍生物的反应，得到式Ⅰ四唑(R2＝1H-四唑-5-基和/或R5或R6＝1H-四唑-5-基烷基)。较可取的是采用叠氮化三烷基锡，如叠氮化三甲基锡，在惰性溶剂中，如芳烃，像甲苯，温度在20-150℃，较可取的为80-140℃间，或用叠氮化钠在N-甲基吡咯烷酮中，温度100-200℃间反应。此外，也可将式Ⅰ酮(R5和/或R6＝例如氧代烷基)转化为相应的肟或O-烷基肟，即用式Ⅰ酮与羟胺或O-烷基羟胺反应，通常在惰性溶剂中，10-30℃下进行。式Ⅰ碱可与酸反应转化为相应的酸加成盐。可用于此反应的酸为那些能产生生理学可接受盐的酸类。因而，可采用无机酸，如硫酸，硝酸;氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸;磷酸如原磷酸;以及氨基磺酸，还有有机酸，特别是脂肪类，脂环类，芳脂类，芳香类或杂环类一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如，甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，丁二酸，庚二酸，富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲或乙磺酸，乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，萘-单磺酸及二磺酸和月桂基硫酸。与生理学不可接受酸所成的盐，如苦味酸盐，可用于分离和/或纯制式Ⅰ化合物。另一方面，含有COOH或四唑基的式Ⅰ化合物可用碱(如氢氧化钠或钾，碳酸钠或钾)转化为相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或相应的铵盐。四唑基衍生物的钾盐是尤其可取的。新颖的式Ⅰ化合物及其生理学可接受盐可用于制备药物制剂，即与至少一种赋形剂或添加剂掺合在一起构成合适的剂型，如果需要时可含有一或多种其它活性成份。所得制剂可作为人用药或兽用药。可采用的赋形剂为有机或无机物，它们应适于肠道(如口服或直肠途径)或非肠道给药或以吸入气雾剂的方式给药，且不与该新颖化合物反应，例如，水，植物油，苄醇，聚乙二醇，甘油三乙酸酯及其他脂肪酸甘油酯，明胶，大豆卵磷脂，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石及纤维素。片剂，包衣片剂，胶囊，糖浆，汁或滴剂，特别用于口服;包衣片和能抵制胃液的，经过包衣或成壳的胶囊，尤其引起特别的兴趣。栓剂用于直肠 给药;溶液剂，较可取的为油性或水性溶液，以及悬浮液，乳浊液或植入液，用于非肠道给药。当采用吸入气雾剂给药时，可以采用含有溶解在或悬浮于推进剂或推进剂混合物之中的活性成份的气雾剂(例如，烃类，如丙烷或丁烷;或氟化烃类，如七氟丙烷)。采用微化颗粒形式的活性成份是方便的，可存在有一或多种生理学可接受的溶剂，例如乙醇。吸入溶液可借助常规吸入器给药。该新颖化合物也可经过冷冻干燥，所得冷冻干燥物可用于制备可供注射用的制剂。所述制剂可经灭菌，和/或可含有添加剂，例如，防腐剂，稳定剂和/或湿润剂，乳化剂，调节渗透压的盐，缓冲剂及着色剂和/或调味剂。如果需要的话，它们也可含有一或多种其它的活性成份，例如一或多种维生素，利尿剂或抗炎药。本发明的物质一般是按与其它已知上市的药品相似的方式给药的，特别是与美国专利4 880 804中所述化合物相似，较可取的剂量为在约1mg至1g间，特别是在50-500mg/剂量单位。每日剂量较可取的是约0.1-100mg/KG间，特别是在1-50mg/Kg体重之间。然而，对每个单独的病人而言，其适用剂量依赖于许许多多的因素，例如所用特定化合物的功效，年龄，体重，一般健康情况，性别，饮食，时间及给药方式，排泄速率，药物相互作用及所要治疗的疾病的病情。口服给药是较可取的。上述及下述文章中，所给出的温度约为℃。在下列实例中，“常规操作”系指如需要时加水，将pH值调至2-10，这些取决于终产物的组成，提取是用乙酸乙酯或二氯甲烷来进行，分出有机相，经硫酸钠干燥，蒸干，在硅胶上进行层析纯制，或用重结晶法纯制。Rf＝硅胶上的Rf值(用薄层层析法，展开液乙酸乙酯/己烷＝9∶1)。实例1(a)在20℃下，将12.5g叔丁氧钾加到溶于700mlDMF中的20.3g 7-乙基-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基-2-氧代喹啉中〔熔点120℃;通过间乙基苯胺与3，3-二甲基丙烯酰氯在甲苯/二氯甲烷中进行反应，得N-(3，3-二甲基丙烯酰基)-间乙基苯胺(m.p.90℃)，然后用AlCl3在60-100℃于700ml中环合，将混合物搅拌45分钟，再将溶于300ml DMF中的30.5g 4-溴甲基-2′-氰基联苯滴加进去，混合物搅拌过夜，蒸发并按常规操作，得1-(2′-氰基联苯-4-基甲基)-7-乙基-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基-2-氧代喹啉，m.p.171-172°。用与上述相类似的方法，可以制得下列1-(2′-氰基联苯基-4-基甲基)-2-氧代喹啉衍生物从1，2-二氢-2-氧代喹啉(m.p.198℃);得1，2-二氢-，m.p.175℃;从1，2，3，4-四氢-2-氧代喹啉(m.p.168℃)得1，2，3，4-四氢-，m.p.97℃;从1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基-2-氧代喹啉(m.p.114-115℃)得1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基-，m.p.139℃;从7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代喹啉〔m.p.＝180℃，通过3-乙基苯胺与2，2，6-三甲基-1，3-二喔星-4-酮在120℃下进行反应，得到3-乙基-N-(3-氧代丁酰基)苯胺(Rf 0.52)，然后在20℃下于H2SO4中进行环合反应〕得7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-;从7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-对硝基苄基-2-氧代-喹啉〔m.p.284℃，通过3-乙基-N-(3-氧代丁酰基)苯胺与对硝基苄基氯进行反应，得3-乙基-N-(2-对硝苄基-3-氧代丁酰基)-苯胺，然后进行环合反应，得7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-对硝基苄基-，m.p.171℃;从3，7-二乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代喹啉得3，7-二乙基-1，2-二氢-4-甲基-;从3-羧基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代喹啉得3-羧基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-;从7-乙基-1，2-二氢-3-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氢-3-甲氧羰基-4-甲基-;从3-氰基甲基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代喹啉得3-氰基甲基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-;从3-羧基甲基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代喹啉得3-羧基甲基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-;从7-乙基-1，2-二氢-3-甲氧羰甲基-4-甲基-2-氧代喹啉(m.p.209°)得7-乙基-1，2-二氢-3-甲氧羰甲基-4-甲基-，m.p.115°;从7-乙基-1，2-二氢-3-氨甲酰基甲基-4-甲基-2-氧代喹啉(m.p.289°)得7-乙基-1，2-二氢-3-氨甲酰基甲基-4-甲基-，二水合物，m.p.253℃;从7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-N，N-二甲基氨甲酰基甲基-2-氧代喹啉(m.p.232℃)得7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-N，N-二甲基氨甲酰基甲基-倍半水合物，m.p.193℃;从7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-N，N-二乙基氨甲酰基甲基-2-氧代喹啉(m.p.228°)得7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-N，N-二乙基氨甲酰基甲基-m.p.188℃;从3-(3-羧基-2-丙烯-1-基)-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代喹啉得3-(3-羧基-2-丙烯-1-基)-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-;从7-乙基-1，2-二氢-3-(3-甲氧羰基-2-丙烯-1-基)-4-甲基-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氢-3-(3-甲氧羰基-2-丙烯-1-基)-4-甲基-;从7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代-3-(1H-5-四唑基甲基)-喹啉得7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(1H-5-四唑基甲基)-;从7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-5-噁唑烷基甲基)-喹啉得7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(2-氧代-5-噁唑烷基甲基)-;从7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-邻-硝基苄基-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-邻硝基苄基;从7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-间硝基苄基-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-间硝基苄基;从3-邻羧基苄基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代喹啉得3-邻羧基苄基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-;从7-乙基-1，2-二氢-3-邻-甲氧羰基苄基-4-甲基-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氢-3-邻-甲氧羰基苄基-4-甲基-;从7-乙基-1，2-二氢-3-对-甲氧羰基苄基-4-甲基-2-氧代喹啉(m.p.236℃)得7-乙基-1，2-二氢-3-对甲氧羰基苄基-4-甲基-，三水合物，m.p.98℃;从7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-邻-二甲基氨基苄基-2-氧代-喹啉得7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-邻二甲基氨基苄基-;从7-乙基-1，2-二氢-3-甲氧甲基-4-甲基-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氢-3-甲氧甲基-4-甲基-;从3-苄氧甲基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代喹啉得3-苄氧甲基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-;从7-乙基-3-甲酰基甲基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代喹啉得7-乙基-3-甲酰基甲基-1，2-二氢-4-甲基-;从7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代-3-(2-氧代丙基)-喹啉得7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(2-氧代丙基)-;从7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-2-氧代-喹啉得7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)从3-(2-羧基-2-氧代乙基)-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代喹啉得3-(2-羧基-2-氧代乙基)-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-;从3-(2-乙氧羰基-2-氧代乙基)-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代喹啉得3-(2-乙氧羰基-2-氧代乙基)-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-;从7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(2-肟基-丙基)-2-氧代喹啉7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(2-肟基-丙基)-;从7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(3，3-二甲基-2-肟基-丁基)-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(3，3-二甲基-2-肟基-丁基)-;从7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(2-O-甲基-肟基-丙基)-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(2-O-甲基-肟基-丙基)-;从7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(3，3-二甲基-2-O-甲基-肟基-丁基)-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(3，3-二甲基-2-O-甲基-肟基丁基)-;从7-乙基-1，2-二氢-3-羟甲基-4-甲基-2-氧代喹啉得7-乙基-1，2-二氢-3-羟甲基-4-甲基-。b)将a)中所得的3.94g化合物，20.6g三甲锡基叠氮化合物及200ml甲苯一起煮沸24小时，然后蒸发。残渣用100ml氯化氢甲醇液提取，该混合物在20℃下搅拌2小时，蒸发，用常规方法提取，得7-乙基-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基-2-氧代-1-〔2′-(1H-5-四唑)-联苯基-4-甲基〕-喹啉，三水合物，m.p.200℃。用与上述相似的方法，可使上述a)项下的氰基化合物与三甲锡基叠氮化合物进行反应，获得相应的2-氧代-1-〔2′-1H-5-四唑基-联苯基-4-甲基〕-喹啉衍生物1，2-二氢-，m.p.265℃1，2，3，4-四氢-，m.p.236℃1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基-，m.p.176℃7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-，m.p.260℃7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-对硝苯苄基-，四水合物，m.p.229℃3，7-二乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-羧基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-7-乙基-1，2-二氢-3-甲氧羰基-4-甲基-3-氰甲基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-〔与相应的3-(1H-5-四唑-甲基)化合物一起〕3-羧甲基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-，三水合物，m.p.262℃7-乙基-1，2-二氢-3-甲氧羰基甲基-4-甲基-，m.p.215℃7-乙基-1，2-二氢-3-氨甲酰基甲基-4-甲基-，m.p.262℃7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-N，N-二甲基氨甲酰基-甲基-，四水合物，m.p.225℃7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-N，N-二乙基氨甲酰基甲基，m.p.165℃3-(3-羧基-2-丙烯-1-基)-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-7-乙基-1，2-二氢-3-(3-甲氧羰基-2-丙烯-1-基)-4-甲基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(1H-5-四唑基甲基)-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(2-氧代-5-噁唑烷基甲基)-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-邻硝基苄基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-间硝基苄基-3-邻羧苄基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-7-乙基-1，2-二氢-3-邻甲氧羰基苄基-4-甲基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-邻二甲基氨基苄基-7-乙基-1，2-二氢-3-甲氧甲基-4-甲基-3-苄氧甲基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-7-乙基-3-甲酰甲基-1，2-二氢-4-甲基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(2-氧代丙基)-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(2-羧基-2-氧代乙基)-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(2-乙氧羰基-2-氧代乙基)-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(2-肟基丙基)-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(3，3-二甲基-2-肟基丁基)-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(2-O-甲基-2-肟基丙基)-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(3，3-二甲基-2-O-甲基-肟基丁基)-7-乙基-1，2-二氢-3-羟甲基-4-甲基-。实施例2(a)按照与实例1相似的方法，从7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代喹啉及4-溴甲基-2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯制得7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代-1-〔2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基〕喹啉，m.p.165℃。(b)将(a)中所得产品(1g)与10ml甲酸及90ml甲醇于50℃下一起搅拌2小时。蒸发所得溶液，用常规方法处理，得7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代-1-〔2′-1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基〕喹啉，m.p.261℃。实例3按照与实例1相似的方法，从1.87g 7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代喹啉及2.98g 3-(对溴甲基苯基)-2-苯基丙烯腈〔m.p.178℃;由对甲基苯甲醛与苯乙腈缩合得2-苯基-3-对甲苯基丙烯腈(m.p.61℃)，然后用溶于二氯甲烷中的N-溴代琥珀酰亚胺对其进行溴化制得〕，得到1-〔对-(2-氰基-2-苯乙烯基)苄基〕-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代喹啉，m.p.227℃。实例4将由2.52g 1-对-氨基苄基-1，2，3，4-四氢-2-氧代喹啉(通过1，2，3，4-四氢-2-氧代喹啉与对硝基苄基溴化物反应生成1，2，3，4-四氢-1-对-硝基苄基-2-氧代喹啉，然后进行氢化反应获得)，1.48g邻苯二甲酸酐及50ml氯仿组成的混合物于20℃下搅拌16小时。滤出沉淀的1-〔4-(2-羧甲基苯甲酰氨基)苄基〕-1，2，3，4-四氢-2-氧代喹啉。实例5将由2.52g 1-对氨基苄基-1，2，3，4-四氢-2-氧代喹啉，3ml三乙胺，0.5g 4-二甲基氨基吡啶及120ml二氯甲烷组成的混合物冷却至5°，向其中滴加2.88g邻三氟甲烷亚磺酰氨基苯甲酰氯于20ml二氯甲烷中的溶液。混合物于20℃下再搅拌16小时，蒸发，用常规方法处理，得1，2，3，4-四氢-2-氧代-1-〔4-(2-三氟甲烷亚磺酰氨基苯甲酰氨基)苄基〕喹啉。实例6将2.81g 1-对羧基苄基-1，2，3，4-四氢-2-氧代喹啉，10g亚硫酰氯及35ml氯仿组成的混合物煮沸6小时并蒸发。所得粗制酰氯化合物可以通过反复的甲苯溶解作用和蒸发使其中的亚硫酰氯残渣游离出来。然后将其溶于80ml THF中。将此溶液滴加到1.7g氨茴酸及100ml含0.8g NaOH的水溶液中，将此混合物搅拌24小时，用盐酸酸化至pH5，常规操作后得1-〔对-(2-羧苯胺基羰基苄基〕-1，2，3，4-四氢-2-氧代喹啉。实例7将由1g 1，2，3，4-四氢-1-〔4-(α-甲氧羰基苄氧基)苄基〕-2-氧代喹啉(通过1，2，3，4-四氢-2-氧代喹啉与对苄氧苄基溴化物反应生成1-对苄氧苄基衍生物，氢解后生成1-对羟苄基-1，2，3，4-四氢-2-氧代喹啉，并经α-溴代苯乙酸甲酯醚化后获得)，12ml 2N NaOH水溶液及48ml乙醇组成的混合物煮沸2小时，然后蒸发，常规操作后(加盐酸水溶液至pH3/二氯甲烷得1-〔4-(α-羧苄氧基)苄基〕-1，2，3，4-四氢-2-氧代喹啉。实施例8在20℃常压下，将1g 7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-邻硝基苄基-2-氧代-1-〔2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基〕喹啉于25ml乙醇的溶液，在0.3g 5%pd/c催化下进行氢化反应，直至理论量的H2被吸收。滤除催化剂，蒸发溶液，将所得的3-邻-氨基苄基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代-1-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基〕喹啉进行柱层析纯化。相类似的，通过对相应硝基化合物的氢化，得到下列1-(2′-氰基联苯-4-基-甲基)-2-喹啉衍生物3-邻-氨基苄基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-间-氨基苄基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-对-氨基苄基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-及下列2-氧代-1-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基-甲基〕喹啉衍生物3-间-氨苄基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-对-氨苄基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-，m.p.166℃。实例9在10-30℃搅拌下，将由0.3ml 36%水合甲醛;150mg H2SO4，0.5ml水及5ml THF组成的溶液，滴加到由483mg 3-邻-氨苄基-1-(2′-氰基联苯基-4-基-甲基)-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代喹啉，200mg NaBH4及10ml THF组成的混合物中，混合物于20℃下搅拌16小时，用KOH使之碱化，用常规方法处理，得1-(2′-氰基联苯基-4-基-甲基)-3-邻-二甲基氨基苄基-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代喹啉。实例10在20℃下，将434mg 1-(2′-氰基联苯基-4-基甲基)-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代-3-(2-氧代丙基)喹啉，167mg O-甲基羟胺盐酸盐，0.16ml吡啶及25ml乙醇组成的混合物一起搅拌48小时。蒸发后，用常规方法处理，得1-(2′-氰基联苯-4-基甲基)-7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-3-(2-O-甲基肟基丙基)-2-氧代喹啉。下列实例涉及含有式Ⅰ化合物及其盐作为活性成份的药物配方。实例A片剂及包衣片剂具有下列配方的片剂用常规方法压片，需要时，可以提供常规的蔗糖基包衣式Ⅰ化合物(活性成分) 100mg微晶纤维素 278.8mg乳糖 110mg玉米淀粉 11mg硬脂酸镁 5mg二氧化硅细颗粒 0.2mg实例B硬质明胶胶囊每个常规的契合硬质明胶胶囊填充有式Ⅰ化合物(活性成分) 100mg乳糖 150mg纤维素 50mg硬脂酸镁 6mg实例C软质明胶胶囊每个常规的软质明胶胶囊填充有50mg活性成分和250mg橄榄油。实例D安瓿将2kg含有200g活性成分的1，2-丙二醇加水成为10升，然后分装到安瓿中，使每个安瓿中含有20mg活性成分。实例E用于口服途径给药的水悬浮液用常规方法制备水悬浮液，每单位剂量(5ml)含100mg活性成分，100mg羧甲基纤维素钠，5ml苯甲酸钠和100mg山梨醇。权利要求1.具式1的2-氧代喹啉衍生物及其盐类R1为H，A，OA或SA，R2为H，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHCOR7，NHSO2R7或1H-四唑-5-基，R3和R4各自为H或A，R5和R6各自为H，A，COOH，COOA，氰烷基，HOOC-烷基，AOOC-烷基，H2NCO-烷基，ANHCO-烷基，A2NCO-烷基，氰链烯基，HOOC-链烯基，AOOC链烯基，1H-四唑-5-基烷基，2-氧代噁唑烷基烷基，Ar-烷基，AO-烷基，ArO-烷基，Ar-烷基-O-烷基，甲酰基烷基，氧代烷基，HOOC-氧代烷基，AOOC-氧代烷基，肟基烷基，O-烷基肟基烷基，HO-烷基或R8R9N-烷基，R3和R5也可一起构成价键，R7为具有1～6个碳原子的烷基，该烷基上的一或多个氢原子也有可能被氟取代，R8为H和A，R9为H，A，A-CO，Ar-CO，COOA，CONH2CONHA，CONHAr，CON(A)2或CONAAr，X为空白或为-NH-CO；-CO-NH-，-O-CH(COOH)-；-NH-CH(COOH)-，-NA-CH(COOH)-，-CH=C(COOH)-；-CH=C(CN)-或-CH=C(1H-四唑-5-基)-，A为具有1～6个碳原子的烷基，Ar为苯基，该苯基为未取代的或被R7，OR7，Hal，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA，N(A)2NHCOR7，NHSO2R7或1H-四唑-5-基所取代的，且Ha1为F，C1，Br或I，且其中所述的基团中的“烷基”片断或“链烯基”片断在所有情况下，含有6个以下的碳原子。2.权利要求1的化合物，其选自a)1，2-二氢-2-氧代-1-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕喹啉;b)1，2，3，4-四氢-2-氧代-1-〔2′-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基〕-喹啉;c)7-乙基-1，2-二氢-4-甲基-2-氧代-1-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基〕喹啉;d)1，2，3，4-四唑-4，4-二甲基-2-氧代-1-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基〕喹啉;且e)7-乙基-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基-2-氧代-1-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基〕喹啉。3.制备权利要求1中具式1的2-氧代喹啉衍生物及其盐类的方法，其特征在于(a)使式Ⅱ化合物其中E为Cl，Br，I，游离羟基或功能上被修饰为获得反应活性的OH基，且R2和X的定义同权利要求1，与式Ⅲ化合物进行反应，其中R的定义同权利要求1;或者(b)制备式Ⅰ化合物其中X为-NH-CO-或-CO-NH-，使式Ⅳ化合物其中X1为NH2或COOH，且R的定义同权利要求1，或这个化合物的活性衍生物与式Ⅴ化合物或其活性衍生物进行反应，其中X2为COOH(如果X1为NH2)或NH2(如果X1为COOH)，且R2的定义同权利要求1;或者(c)使用溶剂化或氢解试剂，使式Ⅰ化合物从其功能性的衍生物中游离出来，和/或使式Ⅰ化合物中的一或多个基团R和/或R2转化成一或多个其它的R和/或R2基团，和/或使式Ⅰ化合物的碱或酸转化成其盐类中的一种盐。4.制备药物配方制剂的方法，其特征在于使权利要求1中具式Ⅰ的化合物和/或一种其生理学上可接受的酸加成盐与至少一种固体，液体或半液体赋形剂或辅助剂相混合成合适的剂型。5.药物配方，其特征在于它含有至少一种权利要求1中的具式Ⅰ的化合物和/或其生理学上可接受的酸加成盐。6.为了控制疾病用的权利要求1中具式Ⅰ的化合物及其生理学上可接受的酸加成盐。7.权利要求1中具式Ⅰ的化合物和/或它们生理学上可接受的酸加成盐在制备药物方面的用途。8.权利要求1中具式Ⅰ的化合物和/或它们生理学上可接受的酸加成盐在控制疾病方面的用途。全文摘要具式I的2-氧代喹啉衍生物及其盐类。且R文档编号C07D215/227GK1077192SQ93102568公开日1993年10月13日 申请日期1993年3月15日 优先权日1992年3月16日发明者W·梅德斯基, D·多施, N·贝耶尔, I·卢斯, K·O·迈克, P·谢林 申请人:默克专利股份有限公司