一种改进的将取代的甾族3-卤素-3，5-二烯衍生物转化为取代的甾族3，5-二烯-3-羧酸衍...的制作方法

专利名称：一种改进的将取代的甾族3-卤素-3，5-二烯衍生物转化为取代的甾族3，5-二烯-3-羧酸衍 ...的制作方法技术领域：本发明涉及一种用于将取代的甾族3-卤素-3，5-二烯衍生物转化为取代的甾族3，5-二烯-3-羧酸衍生物的改进方法。这类化合物在1991年5月21日公开的Holt.等人的美国专利5，017，568中用于抑制甾类5-α-还原酶已被描述。从取代的甾族3-卤素-3，5-二烯中间物制备取代的甾族3，5-二烯-3-羧酸衍生物的方法在以前已被描述过。特别是使用催化或烷基锂作媒介使甾族3-溴代-3，5-二烯中间物羧化产生甾族-3，5-二烯-3-羧酸衍生物(使用正丁基锂时产率为15%)已经在美国专利No.5，017，568中说明。适当的时候，在上面的反应加入脱卤试剂前使用碱性介质，有选择地使溴化了的中间物的酸式氢原子脱去质子以提高所得到的甾族3，5-二烯-3-羧酸衍生物产率的方法已经在1992年1月6日提出的美国专利申请No.07/817，179中说明(从N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-羧酰胺制备的N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酰胺-3-羧酸产率为63%)。其中所提到的碱性介质，在制备中最好使用溴化乙基镁和氯化乙基镁。除了总的生成率低以外，这些方法的主要缺陷在于正丁基锂和溴化乙基镁以及氯化乙基镁都是昂贵的试剂，对工业生产来说要增加大量费用。另外，正丁基锂易燃，其羧化反应要在稀浓度下进行。因此在这项技术中需要一种安全、经济、可靠的方法使取代的甾族3-卤素-3，5-二烯衍生物转化成取代的甾族3，5-二烯-3-羧酸衍生物。本发明涉及一种用于将甾族3-卤素-3，5-二烯衍生物转化为甾族3，5-二烯-3-羧酸衍生物的改进方法。本发明特别涉及一种改进的用于制备N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酰胺-3-羧酸的方法。本发明另一个目的是提供一种在本发明的方法中使用的新中间物。上面以及说明书和权利要求书部分所使用的甾族化合物核的碳的编号和环的字母标号如下 式(1)的化合物的药用盐水合物和溶剂化物是用该技术领域中熟知的方法制成的。除非有其它专门说明，说明书和权利要求书中使用的术语“卤素”是指氯、溴或碘。这里使用的术语“卤素”最好是指溴或碘。本发明提供了一种用于生产式(Ⅰ)的化合物的方法， 其中，R1是(ⅰ)CONR2R3，R2和R3各自独立地从氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和苯基中选取;或R2和R3和与其连接的氮一起，表示一个5-6节饱和环，其含有另一个从氧和氮中选取的杂原子;或(ⅱ)可化学转化成(ⅰ)中基团的基团，例如-C≡N、-COOH或-COOC1-6烷基;或其一种药用盐、水合物或溶剂化物，其包括式(Ⅱ)化合物的氰化作用。 其中R1定义如上并且X是卤素;在一种氰化试剂和一种适当的溶剂，最好是二甲基甲酰胺存在下生成式(Ⅲ)化合物 其中R1定义如上，随后皂化式(Ⅲ)的化合物生成式(Ⅰ)的化合物，此后，有选择地生成其一种药用盐，水合物或溶剂化物。上面的方法中优选使用的R1是(ⅰ)CONR2R3，R2和R3各自独立地从氢，C1-8烷基、C3-6环烷基和苯基中选取;或(ⅱ)-C≡N、-COOH、-COOC1-6烷基或-CON(H)叔丁基。多数情况下，上面的方法中优选使用的R1是β-CONR2R3，R2和R3各自独立地从氢。C1-8烷基、C3-6环烷基和苯基中选取。式Ⅰ的化合物由R1或通过已知的化学反应能够化学转化成R1的成分构成，这种已知的化学反应，例如在Derek Barton和U.D.Ollis的“综合有机化学有机化合物的合成与反应”(Pergamon Press 1979年出版)中描述过，它提出R1不包括任何对本发明的方法不起作用的基团。将所说的基团转化成R1的反应是依照这里说明或要求的合成途径的产物进行的，或者是用适当的、或最好是以这些合成途径确定的中间物进行的。例如，可以通过先将羧酸取代基转化成卤化酰基，然后将其与胺反应转化成羧酰胺。酯可以转化成酸并按上面的方法进行处理。腈可以通过与烷基化剂，如，叔丁基乙酸乙酯或叔丁醇在酸催化剂的条件下反应转化成羧酰胺。利用本发明的方法制备式(Ⅰ)化合物的过程中，合成了下面式(Ⅳ)的新中间物 其中R1是(ⅰ)CONR2R3，R2和R3各自独立地从氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和苯基中选取;或R2、R3和与其连接的氮一起表示一个5-6节饱和环，其中包括另一个从氧和氮中选取的杂原子;或(ⅱ)可化学转化成(ⅰ)中基团的基团，例如，-C≡N，-COOH，-COOC1-6烷基或CON(H)叔丁基;上面式(Ⅳ)的化合物中优选使用的R1是(ⅰ)CONR2R3，R2和R3各自独立地从氢，C1-8烷基、C3-6环烷基和苯基中选取;或(ⅱ)-C≡N，-COOH，-COOC1-6烷基或CON(H)叔丁基。上面式(Ⅳ)的化合物中最优选使用的R1是β-CONR2R3，其中R2和R3各自独立地从氢、C1-8烷基、C3-6环烷基或苯基中选取。本发明的方法与引用的参考文献相比具有多个优点。特别是将3-卤素甾族-3，5-二烯转化成甾族-3，5-二烯3-羧酸所使用的试剂和反应条件安全、经济、能够在高浓度下反应而且所需的化合物产率高，因此该方法适合于在工业上应用。除非特别说明，说明书和权利要求书中使用的C1-n烷基是指一个带有C1-n碳的直链或支链的烃基。说明书和权利要求书中使用的术语“氰化试剂”是指在确定条件下能与卤代成分反应形成氰化成分的试剂。所说的氰化成分最好是通过对应的卤代成分与氰化试剂在适当的溶剂，如N，N-二甲基-N，N-丙烯脲(DMPU)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，最好是在DMF中，在较高的温度中反应制备。说明书和权利要求书中使用的术语“皂化”是指一种化合物或试剂或一系列在适当条件下能与腈反应生成一种羧酸取代成分的试剂。所说的羧酸取代成分最好是通过对应的氰化成分与氢氧化物碱，最好是氢氧化钠水溶液，在适当的溶剂中，如1，2-亚乙基二醇、异丙醇或乙醇，最好是乙醇，在较高的温度下反应，然后酸化进行制备。说明书和权利要求书中使用的术语“较高的温度”是指25℃以上，最好是回流温度。本发明的方法中优选使用的氰化试剂是氰化物配合物，例如Richard C.Larock在“综合有机转变官能团制备指南”(VCH Publishers公司1989年出版)的P861中所描述的。这里使用的一种氰化物配合物的实例是KCN，NiBr2(pph3)2，pph3，Zn的就地混合物。其它的例子包括Co(CN)3-4;K4Ni2(CH)6、KCH;KCN、(pph3)4催化剂Pd;Co(CN)3-5;CuCN和NaCu(CN)2。这里使用的术语“NaCu(CN)2”是指CuCN和NaCN在现场混合所形成的试剂。上面的氰化配合物中优选使用的是CuCN和NaCu(CN)2。上面的氰化配合物中特别优选使用的是NaCu(CN)2。所说的NaCu(CN)2配合物最好采用在现场向氰化亚铜中加入1摩尔当量的氰化钠制备。说明书和权利要求书中使用的术语“溶剂”或“适当的溶剂”是指一种溶剂，例如二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿、1，2-亚乙基二醇，四氯化碳、四氢呋喃(THF)、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、二甲亚砜、N，N′-二甲基-N，N′-丙烯脲，正甲基-2-吡咯烷酮，甲醇，异丙醇，二甲基甲酰胺，水、吡啶、喹啉、或乙醇。因此，本发明的方法特别适用于制备一种结构式为(ⅢA)的化合物 并将其转化成下面结构式(ⅠA)的化合物 无需进一步详细说明，可以相信利用前面的描述，本领域的技术人员能够最大程度地使用本发明。因此下面的实施例仅仅是作为解释性的说明，而不是对本发明的范围在任何方面的限定。实施例二甲基甲酰胺和氰化铜可以使用Aldrich化学公司(Milwaukee，WI)的产品。雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸可以使用Berlichem公司(Wayne，NJ)的产品。实施例1N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酰胺-3-羧酸(ⅰ)N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-羧酰胺在氮气条件下将100ml二氯甲烷和6.12ml(2.5摩尔当量)的二甲基甲酰胺装入一个烧瓶中。将该溶液冷却到0-5℃，在温度维持在0-10℃之间时用6.9ml(2.5摩尔当量)的草酰氯处理该溶液。生成白色沉淀。搅拌1小时后，当溶液温度保持在0-10℃之间时将50.1克(19.6摩尔当量)的溴化氢气体通入溶液中。悬浮液变为清彻无色的溶液。通过减压蒸馏使溶液脱气将该溶液的体积减少约一半并加入二氯甲烷使其恢复到初始体积。重复这一浓缩/再注入步骤。向生成的白色悬浮液中加入10.0克(1摩尔当量)雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸。混合物加热到室温并搅拌2小时。将反应混合物注入装有100ml二氯甲烷和23.1克(10摩尔当量)叔丁基胺温度保持在0-10℃之间的容器中骤冷。将混合物搅拌30分钟。加入约100ml水并通过硅藻土垫层(pad of Celite)过滤两相混合物。分离出有机相并通过减压蒸馏使其体积大约减少一半。用丙酮使溶液恢复到其初始体积。这一浓缩/注入步骤重复两次以上。所得到的丙酮溶液(约300ml)被加热到约50℃并用约100ml水处理以沉淀产品。将悬浮液冷却，经过滤和干燥使N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-羧酰胺产品分离出来。产率89%，熔点181～183℃。(ⅱ)N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-氰基-17β-羧酰胺经搅拌的N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-羧酰胺(50克，1摩尔当量)，氰代亚酮(11.0克，1.1摩尔当量)以及二甲基甲酰胺(200ml)的混合物回流加热3.5小时。将反应物冷却到90-100℃，在100ml浓氨水和200ml水的溶液中骤冷并搅拌。用25ml同样加到骤冷溶液中的二甲基甲酰胺冲洗反应烧瓶。生成的悬浮液用每份200ml的二氯甲烷提取两次，并通过硅藻土垫层过滤有机提取物。用3份每份为200ml(50/50V/V)的浓氨水/水洗涤有机相，然后再用2份每份为200ml的水洗涤。有机相在真空下浓缩到150ml并加入250ml乙醇。将该溶液在真空下再次浓缩到150ml并加入250ml乙醇，在真空下将溶液浓缩到300ml，加入30ml水诱发其结晶。生成的悬浮液在0-5℃冷却2小时。经过滤收集到固体产物，在65℃的真空下将其干燥得到37.0克N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-氰基-17β-羧酰胺黄色晶体。产率85%，溶点195-197℃。(ⅲ)N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酰胺-3-羧酸将N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-氰基-17β-羧酰胺(20.0克，1摩尔当量)、50%的氢氧化钠水溶液(80ml，30摩尔当量)和乙醇(200ml)的混合物回流加热18小时。将反应悬浮液冷却到50℃并加入到搅拌着的6N盐酸(300ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物中。其含水相最终的PH是1.5-2.0。分离出有机相并用250ml的二氯甲烷再次提取含水相。用2克脱色活性炭与合并的有机相一起搅拌2小时并通过硅藻土垫层过滤。在真空下将有机相再浓缩到120ml并加入200ml乙酸乙酯。在真空下再次将悬浮液浓缩到120ml再加入200ml乙酸乙酯，将所得悬浮液再次在真空下浓缩到120ml的最终体积并回流加热2小时。将悬浮液在0-5℃冷却2小时并过滤。在65℃的真空下干燥固体产物得到14.8克，产率71%的N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酰胺-3-羧酸。将母液重结晶得到另外的3.14克(产率15%)的产物。反应总产率86%。熔点250-251℃。实施例2N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-氰基-17β-羧酸胺在装配有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的5升3口烧瓶(Morton)中装入250克N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-羧酰胺(按实施例1中(ⅰ)的方法制备)、55克氰化亚铜、29克氰化钠和1升二甲基甲酰胺。反应混合物回流加热(152-153℃)至少12小时。用冷水浴将反应混合物慢慢地冷却到25-30℃，然后用1升50%的氢氧化铵水溶液(50/50V/V浓氨水/水)骤冷并快速搅拌。搅拌15-20分钟后加入1升二氯甲烷并让两相分离。各相分离后每次用500ml的二氯甲烷将水相重复提取两次。通过硅藻土过滤垫除去合并的二氯甲烷提取液中不溶的铜盐。用150ml二氯甲烷冲洗硅藻土垫层。每次用500ml氢氧化铵对合并的二氯甲烷相冲洗，共三次除去最后的微量铜盐。通过常压蒸馏浓缩有机相除去约1.5升二氯甲烷。将一份600ml的乙醇加入反应器中并通过蒸馏第二份500ml的溶剂继续浓缩/置换二氯甲烷。向反应器中加入第二份600ml的乙醇并继续进行常压蒸馏直到蒸汽温度达到82-84℃。向反应器中加入一份60ml的水并将得到的悬浮液在0-5℃冷却至少2小时。收集固体，用75ml50%的乙醇水溶液冲洗并在60-65℃的真空下干燥，总共生成191.3克标题化合物。产率88%;熔点190-192℃。以上是说明本发明的优选具体实例，可以理解，本发明并不局限在这里所公开的明确说明内，并保留在下面的权利要求的范围内修改本发明的权利。权利要求1.一种制备式(Ⅰ)化合物的方法其中R1是(i)CONR2R3，R2和R3各自独立地从氢、C1-8烷基，C3-6环烷基和苯基中选取；或R2和R3与和其连接的氮一起，表示一个5-6节饱和环，该环含有另一个从氧或氮中选取的杂原子；或(ii)可化学转化成(i)中基团的基团；或一种药用盐，其水合物或溶剂化物，其包括式(Ⅱ)化合物的氰化作用，其中R1定义如上并且X是卤素，在一种氰化试剂和一种适当的溶剂存在下生成式(Ⅲ)的化合物其中R1定义如上，随后皂化式(Ⅲ)的化合物生成式(Ⅰ)的化合物，此后有选择地形成一种药用盐，其水合物或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于氰化试剂由分子式为CuCN和NaCu(CN)2的氧化物配合物组成。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于氰化试剂由分子式为NaCu(CN)2的氰化物配合物组成。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于分子式为NaCu(CN)2的氰化物配合物是通过在现场向氰化亚铜中加入1摩尔当量的氰化钠制备的。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于其中的氰化物配合物是氰化亚铜。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中的X是溴。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中所说的溶剂是二甲基甲酰胺。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中的皂化包括N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-3-氰基-17β-羧酰胺与氢氧化物碱在一种适当的溶剂中反应，然后酸化。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于其中适当的溶剂是乙醇。10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于;其中的碱是氢氧化钠水溶液。11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中所制备的化合物是或一种药用盐、其水合物或溶剂化物。12.一种结构式如下的化合物其中R1是(ⅰ)CONR2R3，R2和R3各自独立地从氢、C1-8烷基，C3-6环烷基和苯基中选取;或R2和R3与和其连接的氮一起，表示一个5-6节饱和环，该环含有另一个从氧和氮中选取的杂原子;或(ⅱ)可化学转化成(ⅰ)中基团的基团。13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1是-C≡N，-COOH、-COOC1-6烷基或-CON(H)叔丁基。14.根据权利要求13所述的化合物，其中R1是-CON(H)叔丁基。15.根据权利要求13所述的化合物，其中R1是-COOH。16.根据权利要求13所述的化合物，其中R1是-C≡N。全文摘要发明一种改进的用于制备取代的甾族二烯的方法，同时发明在所说的方法中使用的新中间物。文档编号C07C235/00GK1078475SQ9310253公开日1993年11月17日 申请日期1993年2月6日 优先权日1992年2月7日发明者N·H·贝恩, F·F·奥因斯 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司