咪唑衍生物及其制备方法和在治疗学上的应用的制作方法

专利名称：咪唑衍生物及其制备方法和在治疗学上的应用的制作方法技术领域：本发明涉及咪唑衍生物及其制备方法和在治疗学上的应用，即用于治疗高血压、循环紊乱和青光眼的制剂。我们已经知道很多咪唑衍生物是用作抗高血压剂的血管紧张肽Ⅱ抑制剂。专利申请EP-A-403158和EP-A-403159叙述的是在咪唑环的5位上带有一个不饱和链的咪唑链烯酸，专利申请EP-A-465368记叙了含硫的咪唑衍生物，专利申请WO-A-91/00277涉及在咪唑环的5位上带一醛基的取代的咪唑类化合物。专利申请EP-A-427463叙述的是在咪唑环5位上带一氨基酸的取代的N-(咪唑基)烷基丙氨酸衍生物，专利申请EP-A-324377涉及推荐为利尿剂、抗炎剂和抗高血压剂的咪唑衍生物，专利申请EP-A-253310记叙了在咪唑环5位上带有一羟甲基的咪唑衍生物。这些现有技术的文献都没有记叙或暗示在咪唑环5位上带有一个苯氨甲基取代基的咪唑衍生物。因此本发明涉及在咪唑环5位上带有一苯氨甲基取代基的咪唑衍生物。本发明的化合物选自(ⅰ)苯氨甲基咪唑，式为 其中R1是C1-C4-烷基;R2是氢原子、卤素、C1-C4-烷硫基或C1-C3-全氟烷基;R3是氢原子、C1-C4-烷基或COR8基团，其中R8为C1-C4-烷基;R4在3位、4位、5位或6位，是氢原子、一个或多个C1-C4-烷基;C1-C4-烷氧基、叠氮基或硝基、或一个或多个的卤素、或是和其与其相连的氨苯基形成一个2-氨萘基;R5是氢原子或卤素;R6和R7-是相同或不同的，各自为四唑-5-基或COR9基团，其中R9为-羟基，-C1-C16-烷氧基，-环丙基甲氧基，-苯氧基，-苄氧基，-2-苯乙氧基，-甘油基，-异亚丙基甘油基，-2-甲氧乙氧基，-2-氧代丁氧基，-1-甲基-2-氧代丁氧基，-吗啉乙氧基，-N-(乙氧基)烟酰胺基团，-O-CHR15-O(CO)-R12基团，其中R15为氢原子或C1-C3-烷基，R12为C1-C7-烷基、环戊基、环己基、环戊基甲基或环己基甲基，-式为O-CHR17-CO2-R16的氧乙酸酯基团，其中R16和R17分别独立的是氢原子或C1-C5-烷基，-式为O-CH2-CO-NR10R11的氧乙酰胺基团，其中R10和R12是相同或不同的，分别是C1-C4-烷基或羟乙基或和与其相连的氮原子形成4-甲基哌嗪-1-基，-式为-NR18R19的氨基，R18和R19分别独立的为氢原子、C1-C4-烷基、甲氧基或2-(N，N-二甲氨基)丙基;或者-NR18R19是甘氨酸或缬氨酸结构的氨基酸残基，其中的酸性基团选择性地用酯或酰胺的形式保护;-R6也是-COR13基团，其中R13为甲磺酰氨基，式是-NH-SO2-CH3，或者是芳基磺酰氨基，式是 其中R14是氢原子、卤素、叠氮基、C1-C4-烷基或甲氧基，可以位于邻位、间位或对位;并且-R3和R7一起可和和它们分别相连的氮原子和苯基形成2-羧基吲哚-1-基或2-乙氧羰基吲哚-1-基单边稠的含氮的杂环;(ⅱ)式Ⅰ化合物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。C1-C7-烷基这里理解为一直链、支链或环烷基，它们含多达7个碳原子。优选的烷基是甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、叔-丁基和戊基。C1-C16-烷氧基这里理解为其烷基是直链、支链或环状并且含直到16个碳原子的基团。优选的烷氧基是甲氧基、乙氧基、戊氧基和环丙基甲氧基。C1-C4-烷硫基此处是指其烷基为直链、支链并含有多达4个碳原子的基团。优选的烷硫基是甲硫基和乙硫基。这里的卤素理解为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。优选的C1-C3-全氟烷基是三氟甲基和全氟乙基。与无机和有机酸形成的优选加成盐是那些与下列酸形成的加成盐，这些酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、苹果酸、乙酸、谷氨酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、天冬氨酸、油酸、葡萄酸、抗坏血酸、戊酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、富马酸、草酸、没食子酸、新戊酸、癸酸、庚酸、丙酸、己酸、硬脂酸、羟乙磺酸、乙烷二磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸和间磺基苯甲酸。与无机和有机碱形成的优选加成盐是和下列碱形成的加成盐，这些碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锰、氢氧化锂、赖氨酸、半胱氨酸、精氨酸、单乙醇胺、甲基葡胺(meglumine)、甜菜碱、二乙胺和二环己基胺。本发明优选的化合物是式Ⅰ的化合物，其中的R6和R7为磺酰氨羰基或COOH基团的化合物，以及它们和有机碱或无机碱反应得到的盐。特别优选的是，和有机酸或无机酸反应而成盐的式Ⅰ化合物。本发明式Ⅰ的化合物可以通过下面方法制备，其中(a)化合物的通式为 其中-R1′是C1-C4-烷基;-R2′是氢原子、卤素、C1-C4-烷基硫基或C1-C3-全氟烷基;-R5′是氢原子或卤素;-R6′是氰基、COR9′基团，其中R9′是C1-C16-烷氧基、苄氧基或异亚丙基甘油基;-X是卤素，尤其是氯原子或对甲苯磺酰基;此化合物受到和下式化合物反应的亲核取代 其中-R3′是氢原子或C1-C4-烷基;-R4′在3位、4位、5位或6位，是氢原子、一个或多个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、叠氮基或硝基或一个或多个卤素，或者是和与其相连的氨苯基形成2-氨萘基;-R7′是氰基或COR9′基团，其中R9′为C1-C16-烷氧基、苄氧基、异亚丙基甘油基、苯氧基、2-苯乙氧基、2-甲氧乙氧基、2-氧-丁氧基、1-甲基-2-氧丁氧基或2-(N，N-二乙氨)乙氧基;-O-CHR15-O(CO)-R12基团，其中R15是氢原子或C1-C3烷基，R12是C1-C7-烷基、环戊基、环己基、环戊甲基或环己基甲基;-式为O-CHR17-CO2-R16的氧化乙酸酯基，基中R16和R17分别各为氢原子或C1-C5-烷基;-氧化乙酰胺基团，式为O-CH2-CO-NR10R11，其中R10和R11是相同或不同的，分别是C1-C4-烷基或羟乙基，或式为-NR18R19的氨基，其中R18和R19分别独立的是氢原子、C1-C4-烷基、甲氧基或2-(N，N-二甲基氨)丙基，或者-NR18R19是甘氨酸或缬氨酸结构的氨基酸残基，其酸性基团任选地用酯或酰胺的形式保护;-R3′和R7′一起可和与它们分别相连的氮原子以及苯基形成2-羧基吲哚-1-基或2-乙氧羰基-吲哚-1-基单边稠的含氮的杂环，这是在极性或非极性和非质子传递溶剂存在或不存在的无水介质中，例如甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯代烃、醚、二噁烷、N-甲基吡咯-2-酮、N，N′-二甲基丙烯脲或二甲基亚砜;或者是强碱存在或不存在的情况下如三乙基胺、2，6-卢剔啶、氢化钠或氢化钾、六甲基二甲硅烷酰胺钾或锂、或二异丙基酰胺锂，其比例是1mol的化合物Ⅱ′比1～20mol的化合物Ⅲ′，温度为室温(15-25℃)～约200℃，反应0.1～12小时得到下式的化合物 其中R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、和R7′的定义如上所述;和(b)如果需要，所得式Ⅰ′化合物可以受到下面的处理(ⅰ)式Ⅰ′的化合物其中R6′和R7′至少一个为COR9′，其中R9′是C1-C16-烷氧基，通过本领域已知的方法进行皂化，尤其是在强碱存在下如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液、在二甲氧基乙烷或醇如甲醇中，从而得到一个式Ⅰ的化合物，其中R6和R7是COOH，或者R6是COOH、R7是COR9其中R9为C1-C16-烷氧基;(ⅱ)步骤(ⅰ)得到的化合物用本领域技术人员已知的方法进行酯化，尤其是和一适当的醇或卤代衍生物反应，得到一个式Ⅰ的化合物，其中的R6和R7为COR9，其中R9的定义如上述R9′;(ⅲ)甲磺酰胺或下式的芳基磺酰胺 其中R14是氢原子、卤素、叠氮基、C1-C4-烷基或甲氧基，通过本领域技术人员已知的方法与步骤(ⅰ)得到的一个一元酸进行酰化，尤其是在一种偶合试剂存在下，例如1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐或N，N-二环己基碳化二亚胺，得到式Ⅰ的化合物，其中的R6是COR13，其中的R13是式为-NH-SO2-CH3的甲磺酰氨基团或者是芳基磺酰氨基团，式为 其中R14定义如上所述，R7是COR9其中R3为C1-C16-烷氧基，R1、R2、R3、R4和R5的定义分别如上述R1′、R2′、R3′、R4′、和R5′的定义;(ⅳ)式Ⅰ′的化合物，其中R3′是氢原子，R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′和R7′定义如上所述，通过本领域技术人员已知的方法进行酰化，尤其是和一个酸酐如乙酸酐进行反应，得到一个式Ⅰ的化合物，其中R3是COR8(R8是C1-C4-烷基)，R1、R2、R4、R5、R6和R7的定义分别如上述R1′、R2′、R4′、R5′、R6′和R7′;(ⅴ)如果必要，式Ⅰ′的化合物，其中R6′和R7′至少一个是COR9′，R9′为C1-C4-烷氧基、苄氧基或异亚丙基甘油基，通过本领域技术人员已知的方法去保护，尤其是在酸性介质中反应或通过催化氢化作用，得到一个式Ⅰ的化合物，其中R6和R7至少一个是COOH或共甘油基，而另一个基团是COR9其中R9定义如上述R9′;和(ⅵ)通过现有技术的方法把式Ⅰ′的化合物，其中R6′或R7′是氰基，转化为式Ⅰ的化合物，其中R6或R7为四唑-5-基，尤其通过三烷基锡或三芳基锡叠氮化物的1，3-偶极环加成作用。为获得式Ⅱ′化合物，建议还原下式的醛 其中R1′、R2′、R5′和R6′定义如上所述，并通过现有技术的方法，尤其是通过在醇中和NaBH4或KBH4反应，得到下式的醇 其中R1′、R2′、R5′和R6′定义如上所述，然后通过本领域技术人员已知的方法，尤其是在惰性溶剂如卤代溶剂中和亚硫酰氯反应，把产生的醇转化为式Ⅱ′的衍生物，尤其是氯代衍生物。式Ⅳ的中间体，其中(ⅰ)R1′是正-丙基，R2′是氢原子或卤素。R5′、是氢原子，R6′是氰基或COR9′，其中R9′为C1-C16-烷氧基或苄氧基，或(ⅱ)R1′是正-丁基，R2′和R5′是氢原子，R6′是COR9′，其中R9′为叔-丁氧基或苄氧基;此中间体是新颖的化合物，并且是本发明的主题之一。式Ⅴ的中间体是新的化合物而且是本发明主题之一，其中R1′为C1-C4-烷基，R2′是氢原子或卤素，R5′是氢原子，R6′是COR9′，其中R9′是C1-C16-烷氧基或苄氧基。式Ⅱ′的中间体是新颖的化合物，也是本发明主题之一，其中R1′是正-丁基，R2′和R5′是氢原子，R6′是COR9′，其中R9′为叔-丁氧基或苄氧基。从下面制备实施例的描述中可以更清楚地理解本发明，其中涉及到中间体的制备以及本发明产品的实例。这些实施例作为对本发明的说明，并不限制其范围。制备12-丁基-4-碘-1H-咪唑-5-羧醛在15℃，把58ml水中的70.5g(120.5××10-3mol)加氨硝酸铈溶液逐滴加入到在48ml乙酸中的16g(57×10-5mol)2-丁基-4-碘-1H-咪唑-5-甲醇的悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌24小时，然后加入10N氢氧化钠溶液直到pH值为6;形成的沉淀用乙酸乙酯萃取，水洗，然后用硫酸镁干燥得到14.7g灰褐色固体(产率93%，m.p.＝90℃)。制备24-[(4-氯-5-甲酰-2-丙基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯把17.4g(126×10-3mol)碳酸钾加入到275ml二甲基甲酰胺中的18.15g(105×10-3mol)4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5羧醛和28.9g(126×10-3mol)4-溴甲基苯甲酸甲酯的溶液中。在40℃加热反应混合物并搅拌2小时，然后冷却，倒入水中用乙酸乙酯萃取。所得有机相水洗至洗液中性，用硫酸镁干燥并浓缩。所得的粗固体由乙醇重结晶，得到28g白色固体(产率83% m.p.＝89℃)通过以上相似方法得到制备9、10、11、和31的产品。制备34-[(5-甲酰-2-丙基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯把7.1g(72×10-3mol)乙酸钾和在氮气中，把3.48g的5%披钯木炭加入到在230ml甲醇中的23.2g(72×10-3mol)4-[(4-氯-5-甲酰-2-丙基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯的溶液中。所得悬浮液在氢气环境、室温下搅拌3天，过滤掉催化剂，蒸发掉甲醇，在乙酸乙酯中萃取残留物，得到的溶液水洗至洗液中性。用硫酸镁干燥后浓缩此液，所得的油性粗产品在二氧化硅上以环己烷/丙酮混合物(7/3;v/v)作为洗脱液进行色谱分离，蒸发洗脱液得到19g白色固体(产率91.6%m.p.＝72℃)。通过相似的方法可以获得下面的产品4-[(2-丁基-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸1，1-二甲基乙酯(制备12)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.89(t，3H);1.31(m，2H);1.57(s，9H);1.69(m，2H);2.66(t，2H);5.82(s，2H);7.03(d，2H);7.81(s，1H);7.93(d，2H);9.66(s，1H).4-[(2-丁基-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸乙酯(制备32)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.89(t，3H);1.23-1.40(m，5H);1.63-1.74(m，2H);2.64(t，2H);4.35(q，2H);5.60(s，2H);7.04(d，2H);7.82(s，1H);7.97(d，2H);9.67(s，1H).制备44-[(2-丁基-5-甲酰-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯在室温、2小时过程中，把32ml二甲基甲酰胺中的32ml二溴二氟甲烷溶液加入到在183ml二甲基甲酰胺中的82g镉粉悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌2小时，静置30分钟。在0℃时于75ml六甲基磷酸三酰胺中70ml上述溶液的混合物中先加入8.34g(58×10-3mol)溴化亚铜，然后加入在50ml二甲基甲酰胺中的7.08g(16.6×10-3mol)4-[(2-丁基-5-甲酰-4-碘-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯的溶液。反应混合物在70℃下加热4小时，冷却混合物后加入600ml水，用乙酸乙酯进行萃取。水洗有机相，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。所得的油在二氧化硅上用色谱分离法进行纯化，洗脱剂为甲苯/乙酸乙酯混合物(9/1;V/V)，得到5.71g赭色固体(产率93%m.p.＝59℃)。制备54-[(2-丁基-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸在100ml甲醇的16g(53.3×10-3mol)4-[(2-丁基-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯的溶液中加入25ml水和3g(75×10-3mol)氢氧化钠。反应混合物回流5小时，减压蒸发掉甲醇，往残留物中加入150ml水。此混合物用50ml乙酸乙酯洗两次。水相用1N盐酸溶液酸化到pH6，再用100ml乙酸乙酯/正-丁醇混合物(80/20;V/V)萃取2次。水洗有机相，用硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发，得到14g黄色固体(产率94% m.p.＝148℃)。通过与制备5相似的方法获得制备33的产品。制备64-[(2-丁基-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸苯甲酯在5ml二甲基甲酰胺和200ml二氯甲烷的混合物中的13.5g(47.2×10-3mol)4-[(2-丁基-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸溶液中加入5.4g(50×10-3mol)苄醇、5.85g(48×10-3mol)4-二甲基氨吡啶和9.17g(48×10-3mol)1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐。反应混合物在室温下搅拌20小时，然后60ml水洗两次，硫酸镁干燥有机相，过滤和减压蒸发。通过色谱分离法纯化残留物，洗脱液用己烷/丙硐混合物(70/30;V/V)，得到17g黄色的油(产率95%)。1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.88(t，3H);1.35(m，2H);1.72(m，2H);2.65(t，2H);5.34(s，2H);5.62(s，2H);7.04(d，2H);7.4(m，5H);7.80(s，1H);8.03(d，2H);9.66(s，1H).通过相似的方法可以获得制备34的产品以及下面的产品4-[(2-丁基-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸戊酯(制备35)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.89(m，6H);1.18-1.40(m，5H);1.62-1.77(m，5H);2.63(t，2H);4.29(t，2H);5.63(s，2H);7.05(d，2H);7.81(s， H);7.97(d，2H);9.67(s，1H).4-[(2-丁基-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸丁酯(制备36)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.86(t，3H);0.96(t，3H);1.31-1.49(m，4H);1.64-1.78(m，4H);2.63(t，2H);4.30(t，2H);5.62(s，2H);7.04(d，2H);7.81(s，1H);7.97(d，2H);9.67(s，1H).4-[(2-丁基-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸2-甲基丙酯(制备37)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.88(t，3H);0.99(d，6H);1.31-1.38(m，2H);1.64-1.75(m，2H);2.06(m，1H);2.63(t，2H);4.08(d，2H);5.63(s，2H);7.05(d，2H);7.81(s，1H);7.98(d，2H);9.67(s，1H).4-[(2-丁基-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸环丙基甲酯(制备38)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.35(m，2H);0.59(m，2H);0.88(t，3H);1.21-1.25(m，1H);1.29-1.40(m，2H);1.60-1.75(m，2H);2.63(t，2H);4.12(d，2H);5.63(s，2H);7.05(d，2H);7.81(s，1H);7.97(d，2H);9.67(s，1H).4-[(2-丁基-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸3-甲基丁酯(制备39)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.88(t，3H);0.97(d，6H);1.23-1.41(m，3H);1.61-1.82(m，4H);2.63(t，2H);4.35(t，2H);5.63(s，2H);7.05(d，2H);7.81(s，1H);7.97(d，2H);9.67(s，1H).4-[(2-丁基-4-氯-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸-苯基甲酯(制备40)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(t，3H);1.29-1.37(m，2H);1.61-1.72(m，2H);2.60(t，2H);5.35(s，2H);5.59(s，2H);7.07(d，2H);7.34-7.44(m，5H);8.02(d，2H).制备624-[(2-丁基-5-甲酰-4-甲基硫-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯在40ml甲醇的3.87g(1.15×10-2mol)4-[(4-氯-5-甲酰-2-丁基-1H-咪唑-1-基)-甲基]苯甲酸甲酯的溶液中加入3.24g(4.62×10-2mol)硫甲基钠。反应混合物回流4小时，并搅拌，然后冷却，在0℃倒入10%柠檬酸水溶液，并用乙酸乙脂萃取。水洗有机相直至洗液呈中性，用硫酸镁干燥并浓缩。所得的油性残留物用甲苯/乙酸乙酯混合物作洗脱液(8/2;V/V)在二氧化硅上进行色谱分离。蒸发洗脱液得到2.8g黄色固体(产率70%，m.p.＝72-74℃)。制备74-[(2-丁基-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯5.92g(19.7×10-3mol)4-[(2-丁基-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯溶解在60ml甲醇中，所得溶液用冰浴冷却。然后在30分钟内分批加入895mg(23.6×10-3mol)硼氢化钠，并搅拌。10分钟后，甲醇蒸发掉，残留物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。水洗合并后的有机相，用硫酸镁干燥并浓缩，得到5.22g白色固体(产率88%，m.p.＝144℃)。通过相似的方法制造制备13～21和41～49的产品及下面的产品4-[(2-丁基-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苄腈(制备50)m.p.＝109℃。制备84-[(2-丁基-5-氯甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯盐酸盐5.2g(17.2×10-3mol)4-[(2-丁基-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯溶解在50ml氯仿中，该溶液冰浴冷却。然后逐滴加入10.23g(86×10-3mol)亚硫酰氯，并搅拌，添加结束后，在此温度下维持搅拌15分钟。蒸发掉氯仿，再加入甲苯并蒸发后得到6.1g灰褐色固体(产率99.3%，m.p.＝158℃)。通过相似的方法获得制备22～29、51和53～59的产品以及下面的产品4-[(2-丁基-5-氯甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲脂(制备30)黄色的油1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(t，3H);1.33(m，2H);1.68(m，2H);2.60(t，2H);3.92(s，3H);4.52(s，2H);5.29(s，2H);7.06(d，2H);8.03(d，2H).4-[(2-丁基-5-氯甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苄腈盐酸盐(制备60)m.p.＝95℃4-[(2-丁基-4-氯-5-氯甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸苯甲酯(制备61)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(t，3H);1.27-1.39(m，2H);1.62-1.72(m，2H);2.55(t，2H);4.44(s，2H);5.24(s，2H);5.36(s，2H);7.05(d，2H);7.16-7.45(m，5H);8.05(d，2H).制备632-甲基-6-硝基苯甲酸戊酯在90ml甲苯中5g(0.0276mol)2-硝基-6-甲基苯甲酸悬浮液中加入6ml(0.082mol)亚硫酰氯。反应混合物回流3.5小时，并搅拌，再减压蒸发。把45ml正-戊醇加到油性残留物中，此混合物回流2小时，并搅拌。冷却后，加入100ml水，再加入碳酸氢钠的饱和水溶液直到pH值呈碱性，然后用甲苯萃取混合物。水洗有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。在减压蒸馏正-戊醇后，得到6.74g黄色的油(产率97%)。1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.89(t，3H);1.36(m，4H);1.77(m，2H);2.45(s，3H);4.37(t，2H);7.43(t，1H);7.53(d，1H);8.00(d，1H).制备642-[(2-氨苯甲酰)-氧基]-N，N-二丙基乙酰胺在150ml二甲基甲酰胺的15g(0.1mol)氨茴酸溶液中加入15g(0.084mol)N，N-二丙基氯乙酰胺、1.26g(8.44×10-3mol)碘化钠和11.1g(0.1mol)三乙胺，此混合物室温搅拌一夜，加入饱和的碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。水洗有机相直到pH为中性，再用硫酸镁干燥并浓缩。所得的油在醚中搅拌结晶，得到7.86g产品(产率33.4% m.p.＝64℃)。通过和制备64相似的方法获得下述产品2-[(2-氨基苯甲酰)氧基]戊烷-3-酮(制备65)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)1.09(t，3H);1.49(d，3H);2.58(m，2H);5.28(q，1H);5.70(s，2H);6.60(m，2H);7.28(m，1H);7.91(m，1H).2-[(2-氨基苯甲酰)氧基]乙酸乙酯(制备66)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)1.30(t，3H);4.25(q，2H);4.80(s，2H);5.69(s，2H);6.66(m，2H);7.29(m，1H);7.93(m，1H).2-[(2-氨基苯甲酰)氧基]乙酸戊酯(制备67)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.88(m，3H);1.28(m，4H);1.63(m，2H);4.16(t，2H);4.80(s，2H);5.68(s，2H);6.65(m，2H);7.28(m，1H);7.92(m，1H).制备682-氨基苯甲酸环丙基甲酯在14.3g(0.198mol)环丙基甲醇的9g(0.0552mol)靛红酸酐悬浮液中加入1.77g(0.044mol)氢氧化钠。反应混合物在80℃下加热3小时，并搅拌，然后倒入水，再用乙酸乙酯萃取。水洗有机相直到洗液pH为中性，再用硫酸镁干燥，并且减压浓缩，得到7.51g赭色的油(产率64%)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.34(m，2H);0.61(m，2H);1.25(m，1H);4.10(d，2H);5.70(s，2H);6.65(m，2H);7.25(m，1H);7.92(m，1H).通过和制备68相类似的方法得到制备69的产品以及下面的产品2-氨基苯甲酸1-甲基戊酯(制备70)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.86(m，3H);1.31-1.73(m，2H);5.10(m，1H);5.71(s，2H);6.61(m，2H);7.25(m，1H);7.88(m，1H).2-氨基苯甲酸2-[N，N-二乙基胺]乙酯(制备71)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)1.06(t，6H);2.63(q，4H);2.83(t，2H);4.36(t，2H);5.70(s，2H);6.63(m，2H);7.25(s，1H);7.86(d，1H).制备722-[(2-氨基苯甲酰)氧基]-N，N-二乙基丙酰胺在45ml1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢化-(1H)-嘧啶-2-酮(DMPU)的8.31g(6.06×10-2mol)氨茴酸溶液中加入2克(6.66×10-2mol)NaH(在油中80%为悬浮液)。此混合物在室温下搅拌0.5小时，然后逐滴加入10ml DMPU中10.91g(6.66×10-2mol)N，N-二乙基-2-氯丙酰胺的溶液。在100℃时搅拌反应混合物1.5小时，冷却后，加入碳酸氢钠饱和溶液，过滤掉所产生的沉淀。水洗、干燥，得到14.31g所求产品(产率89%，m.p.＝134℃)。通过制备72相似的方法获得制备73、74和75的产品以及下面的产品2-乙基丁酸1-[(2-氨基苯甲酰)氧基]乙酯(制备76)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.89(t，6H);1.47-1.66(m，7H);2.22(m，1H);5.73(s，2H);6.63(m，2H);7.13(q，1H);7.26(m，1H);7.84(m，1H).环戊基羧酸1-[(2-氨基苯甲酰)氧基]乙酯(制备77)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)1.53-1.87(m，11H);2.75(m，1H);5.73(s，2H);6.61(t，2H);7.10(q，1H);7.27(m，1H);7.83(m，1H).环己基羧酸1-[(2-氨基苯甲酰)氧基]乙酯(制备78)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)1.18-1.88(m，13H);2.31(m，1H);5.74(s，2H);6.63(m，2H);7.09(m，1H);7.28(m，1H);7.83(m，1H).己酸[(2-氨基苯甲酰)氧基]甲酯(制备79)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(t，3H);1.29(m，4H);1.63(m，2H);2.37(t，2H);5.7(s，2H);5.96(s，2H);6.63(m，2H);7.29(m，1H);7.88(d，1H).己酸1-[(2-氨基苯甲酰)氧基]乙酯(制备80)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.26(t，3H);1.30(m，4H);1.60(m，5H);2.35(t，2H);5.76(s，2H);6.63(m，2H);7.11(m，1H);7.27(m，1H);7.86(d，1H).环己基乙酸1-[(2-氨基苯甲酰)氧基]乙酯(制备81)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.91-1.42(m，5H);1.55-1.75(m，9H);2.20(m，2H);5.74(s，2H);6.63(m，2H);7.12(m，1H);7.27(m，1H);7.85(m，1H).环戊基乙酸1-[(2-氨基苯甲酰)氧基]乙酯(制备82)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)1.15(m，2H);1.58(m，7H);1.81(m，2H);2.23(m，1H);2.35(m，2H);5.73(s，2H);6.61(d，1H);7.09-7.29(m，2H);7.85(d，1H).2，2-二甲基丙酸[(2-氨基苯甲酰)氧基]甲酯(制备83)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)1.49(s，9H);4.69(s，2H);5.66(s，2H);6.65(m，2H);7.27(m，1H);7.93(m，1H).制备84N-[3-(N，N-二甲基胺)丙基]-2-氨基苯甲酰胺把8.16g(8×10-2mol)N，N-二甲基丙烷-二胺慢慢加入到6.52g(4×10-2mol)靛红酸酐中，然后在80℃下加热此混合物1小时。冷却后加入150ml水，并用乙酸乙酯进行萃取，水洗有机相直到洗液pH为中性，再用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到7.8g所求产品(产率88%，m.p.＝76℃)。制备85N，N-二乙基-2-[N-(2-氨基苯甲酰)氨]乙酰胺在20ml二甲基甲酰胺的3.27g(2×10-2mol)靛红酸酐溶液中依次地加入3.33g(2×10-2mol)氨基乙酸二乙基酰胺和3.03g(3×10-2mol)三乙基胺。接着反应混合物在70℃下加热1小时，再冷却，加水，用乙酸乙酯进行萃取。水洗有机相直到洗液为中性，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到3.34g所求产品(产率67%，m.p.＝62℃)。通过制备85相似的方法获得下面的产品N-[2-氨基苯甲酰]-L-缬氨酸乙酯(制备86)1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)1.0(t，6H);1.31(t，3H);2.26(m，1H);4.23(m，2H);4.72(m，1H);5.5(s，2H);6.57(d，1H);6.69(m，2H);7.23(t，1H);7.41(d，1H).制备872-氨基-6-甲基苯甲酸戊酯在氮气环境下往200ml乙醇的6.2g(0.0247mol)2-硝基-6-甲基苯甲酸戊酸的溶液中加入0.62g10%披钯木炭。然后把此反应介质置于氢气环境中并搅拌6小时。过滤后，减压蒸发掉乙醇，得到5.22g赭色的油(产率96%)。1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.92(t，3H);1.38(m，4H);1.73(m，3H);3.44(s，3H);4.32(t，2H);5.2(s，2H);5.54(d，2H);7.07(t，1H).制备882-氨基-6-氯苯甲酸戊酯在250ml二氯甲烷的15g(0.087mol)2-氨基-6-氯苯甲酸的悬浮液中加入10.6g(0.087mol)4-二甲基氨基吡啶16.6g(0.087mol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和7.65g(0.087mol)正-戊醇。此反应混合物在室温下搅拌20小时，然后用1份50ml10%的柠檬酸溶液清洗，再用2份50ml水清洗。硫酸镁干燥有机相，过滤并减压蒸发。残留物在二氧化硅上通过快速色谱分离法进行纯化，所用洗脱液是环己烷/丙酮混合物(90/10;V/V)，得到4.64g黄色的油(产率22%)。1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.92(t，3H);1.38(m，4H);1.72(q，2H);4.33(t，2H);4.84(s，2H);6.55(d，1H);6.73(d，1H);7.07(t，1H).很多中间体整理在表A、B、C、和D中，其中所用的符号与表Ⅰ～Ⅶ的符号相同。实施例12-[[[2-丁基-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)-甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯8g(22.3×10-3mol)4-[(2-丁基-5-氯甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯盐酸盐悬浮在80ml无水甲苯中，加入10.15g(67.1×10-3mol)2-氨基苯甲酸甲酯，再加入4.7g(44.7×10-3mol)2，6-二甲基吡啶。反应混合物回流8小时，随后倒入冰水，用乙酸乙酯萃取水相，水洗合并后的有机相直到洗液为中性，用硫酸镁干燥并浓缩，得到11.8g棕色的油，用色谱分离法纯化，所用的洗脱液为甲苯/异丙醇混合物(9/1;V/V)。洗脱液蒸发后，得到9g橙黄色油(产率92.3%)。其中-R1′是C1-C4-烷基;-R2′是氢原子、卤素、C1-C4-烷基硫基或C1-C3-全氟烷基;-R5′是氢原子或卤素;-R6′是氰基、COR9′基团，其中R9′是C1-C16-烷氧基、苄氧基或异亚丙基甘油基;-X是卤素，尤其是氯原子或对甲苯磺酰基;此化合物受到和下式化合物反应的亲核取代 其中-R3′是氢原子或C1-C4-烷基;-R4′在3位、4位、5位或6位，是氢原子、一个或多个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、叠氮基或硝基或一个或多个卤素，或者是和与其相连的氨苯基形成2-氨萘基;-R7′是氰基或COR9′基团，其中R9′为C1-C16-烷氧基、苄氧基、异亚丙基甘油基、苯氧基、2-苯乙氧基、2-甲氧乙氧基、2-氧-丁氧基、1-甲基-2-氧丁氧基或2-(N，N-二乙氨)乙氧基;-O-CHR15-O(CO)-R12基团，其中R15是氢原子或C1-C3烷基，<p>1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.88(t，3H);1.33(m，2H);1.37(s，3H);1.43(s，3H);1.72(m，2H);2.55(t，3H);3.82(m，1H);4.10(m，1H);4.25(m，4H);4.35(m，1H);5.18(s，2H);5.35(s，2H);6.62(m，2H);6.93(d，2H);7.04(s，1H);7.26-7.46(m，6H);7.64(t，1H);7.85(d，1H);7.94(d，2H).实施例52-[[[2-丁基-1-[(4-(1，1二甲基乙氧羰基)苯基)-甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸苯基甲酯橙黄色的油1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.88(t，3H);1.32(m，2H);1.56(s，9H);1.73(m，2H);2.56(m，2H);4.18(d，2H);5.18(s，2H);5.23(s，2H);6.60(m，2H);6.89(d，2H);7.03(s，1H);7.37(m，6H);7.70(t，1H);7.90(m，3H).实施例62-[[[2-丁基-4-氯-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]-3，5-二氯苯甲酸甲酯黄色的油1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.86(t，3H);1.28(m，2H);1.66(m，2H);2.55(t，2H);3.85(s，3H);3.91(s，3H);4.12(d，2H);5.28(s，2H);6.71(t，1H);6.98(d，2H);7.40(d，1H);7.78(d，1H);7.97(d，2H).实施例72-[[[2-丁基-4-氯-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]-3-甲基-苯甲酸甲酯淡黄色的油1H NMR(300 MHz;二甲基亚砜;ppm)0.79(t，3H);1.24(m，2H);1.48(m，2H);2.25(s，3H);2.50(t，2H);3.73(s，3H);3.83(s，3H);4.03(d，2H);5.30(s，2H);6.40(t，1H);6.85(t，1H);7.06(d，2H);7.29(d，1H);7.59(d，1H);7.90(d，2H).实施例8N-[[[2-丁基-4-氯-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]-N-甲基-2-氨基苯甲酸甲酯黄色的油1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(t，3H);1.34(m，2H);1.68(m，2H);2.57(t，2H);2.61(s，3H);3.85(s，3H);3.89(s，3H);3.93(s，2H);5.32(s，2H);6.88-6.99(m，4H);7.35(t，1H);7.68(d，1H);7.88(d，2H).实施例742-[[[2-丁基-4-氯-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸戊酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.88(m，6H);1.28-1.38(m，6H);1.60-1.71(m，4H);2.51(t，2H);4.12(t，2H);4.18(d，2H);5.19(s，2H);5.35(s，2H);6.60(t，1H);6.67(d，1H);6.90(d，2H);7.32-7.45(m，5H);7.75(t，1H);7.79(d，1H);7.90(d，2H).实施例752-[[[2-丁基-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-4-甲硫-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，3H);1.31(m，2H);1.68(m，2H);2.46(s，3H);2.54(t，2H);3.75(s，3H);3.91(s，3H);4.30(d，2H);5.19(s，2H);6.60(t，1H);6.80(d，1H);6.89(d，2H);7.32(m，1H);7.67(t，1H);7.82(m，3H).实施例772-[[[2-丁基-1-[4-((甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸((二丙基氨)羰基)甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.92(m，9H);1.33(m，2H);1.52-1.74(m，6H);2.55(t，2H);3.17(t，2H);3.30(t，2H);3.90( ，3H);4.17(d，2H);4.83(s，2H);5.19(s，2H);6.63(m，2H);6.92(d，2H);7(s，1H);7.33(t，1H);7.61(t，1H);7.90(d，2H);7.96(d，1H).实施例782-[[[2-丁基-1-[4-((苄氧基羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸(N，N-二丙基氨)羰基)甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.84-0.98(m，9H);1.35(m，2H);1.53-1.71(m，6H);2.55(t，2H);3.15(t，2H);3.29(t，2H);4.16(d，2H);4.79( 2H);5.19( 2H);5.35( ，2H);6.60(m，2H);6.91(d，2H);7(s，1H);7.16-7.45(m，6H);7.59(t，1H);7.93-7.97(m，3H).实施例792-[[[2-丁基-1-[4-((苄氧基羰基)苯基)-甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸((N，N-二乙基氨)羰基)甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(t，3H);1.14(t，3H);1.23(t，3H);1.35(m，2H);1.68(m，2H);2.54(t，2H);3.25(q，2H);3.38(q，2H);4.16(d，2H);4.78(d，2H);5.19(s，2H);5.35(s，2H);6.61(m，2H);6.90(d，2H);7(s，1H);7.16-7.45(m，6H);7.58(t，1H);7.95(m，3H).实施例802-[[[2-丁基-1-[4-((苄氧基羰基)苯基)-甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸1((N，N-二乙基氨)羰基)乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(t，3H);1.12(t，3H);1.24(t，3H);1.33(m，2H);1.47(d，3H);1.68(m，2H);2.55(t，2H);3.23-3.52(m，4H);4.14(d，2H);5.17(s，2H);5.35(s，2H);5.40(q，1H);6.60(m，2H);6.93(d，2H);7(s，1H);7.16-7.45(m，6H);7.57(t，1H);7.94(m，3H).实施例812-[[[2-丁基-1-[4-((苄氧基羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸((N，N-二(2-羟乙基)氨基)羰基)甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.8 (t，3H);1.34(m，2H);1.67(m，4H);2.54(t，2H);3.43(t，2H);3.54(t，2H);3.81(t，2H);3.86(t，2H);4.15(d，2H);4.89(s，2H);5.16(s，2H);5.35(s，2H);6.60(m，2H);6.90(d，2H);7(s，1H);7.26-7.45(m，7H);7.93(m，3H).实施例822-[[[2-丁基-1-[4-((苄氧基羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸((N-甲基-N-(2-羟乙基)氨基)羰基)甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.77(t，3H);1.22(m，2H);1.47(m，2H);2.49(m，2H);2.81(s，1.5H);2.95(s，1.5H);3.45(m，2H);3.54(m，2H);4.32(d，2H);4.74(s，1H);4.87(s，1H);5.32(s，2H);5.34(s，2H);6.55(m，2H);6.81(d，2H);6.88(s，1H);6.95(m，2H);7.40(m，4H);7.58(t，1H);7.72(d，1H);7.85(m，2H).实施例836-氯-2-[[[2-丁基-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸戊酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(m，6H);1.36(m，6H);1.65(m，4H);2.58(t，2H);3.91(s，3H);4.09(d，2H);4.25(t，2H);5.16(s，2H);5.93(t，1H);6.51(d，1H);6.71(d，1H);6.95(d，2H);7.02(s，1H);7.11(t，1H);7.96(d，2H).实施例84[[2-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯基]羰基氧基]乙酸乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，3H);1.29(m，5H);1.69(m，2H);2.17(s，2H);2.58(t，2H);4.22(m，4H);4.71(s，2H);5.17(s，2H);5.35( ，2H);6.61(m，2H);6.90(d，2H);7.03( ，1H);7.38(m，4H);7.46(t，1H);7.93(m，3H).实施例852-乙基丁酸1-[2-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯基羰基氧基]乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.86(m，9H);1.33(m，2H);1.46-1.74(m，9H);2.18(m，1H);2.23(t，2H);4.15(d，2H);5.17(s，2H);5.35(s，2H);6.65(m，2H);7.02(d，2H);7.05(t，2H);7.26-7.44(m，6H);7.69(t，1H);7.80(m，1H);7.96(d，2H).实施例86环戊基羧酸1-[2-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯基羰基氧基]乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，3H);1.36(m，2H);1.2-1.8(m，13H);2.5(t，2H);2.67(q，1H);4.17(d，2H);5.17( ，2H);5.35(s，2H);6.61(m，2H);6.90(d，2H);7.02(m，2H);7.16-7.42(m，6H);7.7(t，1H);7.82(m，1H);7.93(d，2H).实施例872-[[[2-丁基-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]-6-甲基苯甲酸戊酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(m，6H);1.38(m，6H);1.64(m，4H);2.40(s，3H);2.54(t，2H);3.90(s，3H);4.12(d，2H);4.19(t，2H);5.18(s，2H);6.50(d，2H);6.68(t，1H);6.92(d，2H);7.03(s，1H);7.14(t，1H);7.92(d，2H).实施例90环戊基乙酸1-[2-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯基羰基氧基]乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.86(t，3H);1.15(m，2H);1.35(m，2H);1.45-1.90(m，12H);2.1-2.35(m，3H);2.56(t，2H);4.17(d，2H);5.18(s，2H);5.35(s，2H);6.58(m，2H);6.93(d，2H);7.05(m，2H);7.26-7.45(m，5H);7.67(t，1H);7.80(d，1H);7.93(d，2H).实施例91环己基羧酸1-[2-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯基羰基氧基]乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，3H);1.21-1.74(m，15H);1.86(m，2H);2.26(m，1H);2.53(t，2H);4.15(d，2H);5.18(s，2H);5.35(s，2H);6.61(m，2H);6.9(d，2H);7.1(m，2H);7.15-7.45(m，6H);7.65(t，1H);7.8(m，1H);7.93(d，2H).实施例922，2-二甲基丙酸1-[2-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯基羰基氧基]乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(t，3H);1.19(s，9H);1.36(m，2H);1.54(d，3H);1.67(m，2H);2.55(t，2H);4.17(d，2H);5.17(s，2H);5.35(s，2H);6.70(m，2H);6.90(d，2H);7.02(m，2H);7.26-7.45(m，7H);7.7(t，1H);7.82(m，1H);7.96(d，2H).实施例932，2-二甲基丙酸[2-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯基羰基氧基]甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(t，3H);1.33(m，2H);1.47(s，9H);1.69(m，3H);2.56(t，2H);4.17(d，2H);4.57(s，2H);5.17(s，2H);5.35(s，2H);6.62(m，2H);6.90(d，2H);7.03(s，1H);7.30-7.50(m，5H);7.53(t，1H);7.92(m，3H).实施例94己酸[2-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯基羰基氧基]甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(m，6H);1.20-1.8(m，10H);2.34(t，2H);2.56(t，2H);4.17(d，2H);5.17(s，2H);5.35(s，2H);5.84(s，2H);6.59(m，2H);6.90(d，2H);7.03(s，1H);7.29-7.45(m，6H);7.58(t，1H);7.84(m，1H);7.96(d，2H).实施例952-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)-甲基]-1H-咪唑-5-基]-甲基]氨基]苯甲酸2-(N，N-二乙基氨)乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，3H);1.05(t，6H);1.27(m，2H);1.65(m，2H);2.59(m，6H);2.78(t，2H);4.08-4.26(m，4H);5.18(s，2H);5.35(s，2H);6.62(m，2H);6.91(d，2H);7.03(s，1H);7.26-7.50(m，6H);7.71(t，1H);7.83(m，1H);7.93(d，2H).实施例962-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸1-甲基戊酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(m，6H);1.24-1.38(m，9H);1.68(m，4H);2.54(t，2H);4.16(d，2H);4.98(m，1H);5.19(s，2H);5.34(s，2H);6.60(m，2H);6.93(d，2H);7.03(s，1H);7.29-7.42(m，6H);7.78(t，1H);7.86(m，1H);7.94(d，2H).实施例972-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]-甲基]氨基]苯甲酸1-甲基-2-氧代丁酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.84(m，3H);1.05(m，3H);1.30-1.71(m，7H);2.54(m，4H);4.18(d，2H);5.17(m，3H);5.35(s，2H);6.62(m，2H);6.93(s，2H);7.03(s，1H);7.26-7.41(m，5H);7.45(t，1H);7.93(m，3H).实施例992-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸2-氧代丁酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，3H);1.12(t，3H);1.30(m，3H);1.69(m，2H);2.43(m，2H);2.55(m，2H);4.17(d，2H);4.74(s，2H);5.17(s，2H);5.35(s，2H);6.59(m，2H);6.90(d，2H);7.03(s，1H);7.30-7.42(m，5H);7.46(t，1H);7.91(m，3H).实施例1002-[[2-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯基]羰基氧基]丙酸乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(t，3H);1.23-1.40(m，5H);1.54(d，3H);1.69(m，2H);2.55(t，2H);4.17(m，4H);5.13(m，3H);5.35(s，2H);6.59(m，2H);6.64(d，2H);7.02(s，1H);7.27-7.40(m，6H);7.44(t，1H);7.93(m，3H).实施例101[[2-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯基]羰基氧基]乙酸戊酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(m，6H);1.31(m，6H);1.62(m，4H);2.56(t，2H);4.16(m，4H);4.67(s，2H);5.15(s，2H);5.42(s，2H);6.63(m，2H);6.90(d，2H);7.03(s，1H);7.27-7.46(m，6H);7.50(t，1H);7.95(m，3H).实施例1022-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸2-苯基乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，3H);1.33(m，2H);1.69(m，2H);2.55(t，2H);2.98(t，2H);4.16(d，2H);4.35(t，2H);5.17(s，2H);5.33(s，2H);6.60(m，2H);6.90(d，2H);7.03(s，1H);7.2-7.45(m，11H);7.67(t，1H);7.77(m，1H);7.93(d，2H).实施例1032-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸苯酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.86(t，3H);1.29(m，2H);1.65(m，2H);2.52(t，2H);4.20(d，2H);5.15(s，2H);5.35(s，2H);6.75(m，2H);6.90(d，2H);7.03(s，1H);7.08(m，2H);7.25-7.45(m，9H);7.65(t，1H);7.91(d，2H);8.05(m，1H).实施例1042-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸2-甲氧基乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(t，3H);1.31(m，2H);1.67(m，2H);2.56(t，2H);3.38(s，3H);3.64(t，2H);4.17(d，2H);4.30(t，2H);5.18(s，2H);5.35(s，2H);6.60(m，2H);6.94(d，2H);7.04(s，1H);7.25-7.45(m，6H);7.64(t，1H);7.86(m，1H);7.93(d，2H).实施例1052-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸癸酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(m，6H);1.30(m，20H);1.66(m，2H);2.55(t，2H);4.14(m，4H);5.18(s，2H);5.33(s，2H);6.57(m，2H);6.90(d，2H);7.03(s，1H);7.26-7.45(m，4H);7.7(t，1H);7.85(m，1H);7.94(d，2H).实施例1062-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸庚酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.86(m，6H);1.30(m，10H);1.66(m，4H);2.55(t，2H);4.14(m，4H);5.18(s，2H);5.35(s，2H);6.57(m，2H);6.90(d，2H);7.03(s，1H);7.28-7.45(m，6H);7.27(t，1H);7.84(m，1H);7.93(d，2H).实施例1072-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸3-甲基丁酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，3H);0.93(d，6H);1.30(m，2H);1.55(m，5H);2.55(t，2H);4.18(m，4H);5.18(s，2H);5.35(s，2H);6.57(m，2H);6.91(d，2H);7.04(s，1H);7.27-7.45(m，6H);7.73(t，1H);7.83(m，1H);7.96(d，2H).实施例1082-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸1-甲基乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，3H);1.29(d，6H);1.35(m，2H);1.66(m，2H);2.54(t，2H);4.17(d，2H);5.06(m，1H);5.18(s，2H);5.30(s，2H);6.59(m，2H);6.90(d，2H);7.03(s，1H);7.26-7.45(m，6H);7.75(t，1H);7.85(m，1H);7.93(d，2H).实施例1092-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸环丙基甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.29(m，2H);0.55(m，2H);0.87(t，3H);1.1-1.38(m，3H);1.68(m，2H);2.52(t，2H);3.97(d，2H);4.17(d，2H);5.18(s，2H);5.35(s，2H);6.60(m，2H);6.95(d，2H);7.03(s，1H);7.26-7.45(m，6H);7.69(t，1H);7.90(m，1H);7.93(d，2H).实施例1102-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)-甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸2-甲基丙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.86(t，3H);0.96(d，6H);0.33(m，2H);1.69(m，2H);2.0(m，1H);2.55(t，2H);3.93(d，2H);4.17(d，2H);5.19(s，2H);5.34(s，2H);6.60(m，2H);6.91(d，2H);7.04(s，1H);7.28-7.45(m，6H);7.72(t，1H);7.87(m，1H);7.93(d，2H).实施例1112-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸十六酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(m，6H);1.20-1.74(m，32H);2.55(t，2H);4.16(m，4H);5.18(s，2H);5.35(s，2H);6.59(m，2H);6.95(d，2H);7.03(s，1H);7.26-7.44(m，6H);7.72(t，1H);7.84(m，1H);7.93(d，2H).实施例1122-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸丁酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，3H);0.95(t，3H);1.30(m，4H);1.67(m，4H);2.55(t，2H);4.17(m，4H);6.19(s，2H);5.35(s，2H);6.60(m，2H);6.91(d，2H);7.04(s，1H);7.27-7.45(m，6H);7.72(t，1H);7.82(m，1H);7.95(d，2H).实施例1132-[[[2-丁基-1-[(4-(乙氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，3H);1.36(m，8H);1.69(m，2H);2.55(t，2H);4.19(m，4H);4.37(q，2H);5.18(s，2H);6.60(m，2H);6.90(d，2H);7.04(s，1H);7.30(m，1H);7.74(t，1H);7.84-7.92(m，3H).实施例1142-[[[2-丁基-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸戊酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(m，6H);1.36(m，6H);1.74(m，4H);2.55(t，2H);3.90(s，3H);4.16(m，4H);5.19(s，2H);6.64(m，2H);6.94(d，2H);7.04(s，1H);7.30(m，1H);7.73(t，1H);7.83-7.92(m，3H).实施例1152-[[[1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸戊酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.90(m，6H);1.40(m，4H);1.64(m，4H);3.53(t，2H);4.16(m，4H);5.18(s，2H);5.35(s，2H);6.59(m，2H);6.93(d，2H);7.04(s，1H);7.28-7.45(m，6H);7.72(t，1H);7.85(m，1H);7.96(d，2H).实施例1162-[[[1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.95(t，3H);1.74(m，2H);2.56(t，2H);3.81(s，3H);4.02(s，3H);4.28(d，2H);5.17(s，2H);6.91(d，2H);7.10(s，1H);7.35(m，1H);7.74(m，1H);7.92(m，4H).实施例1172-[[[2-丁基-1-[(4-((1，1-二甲基乙氧基)羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(t，3H);1.35(m，2H);1.58(s，9H);1.69(m，2H);2.58(t，2H);3.81(s，3H);4.26(d，2H);5.16(s，2H);6.87(d，2H);7.09(s，1H);7.37(m，1H);7.47(m，1H);7.82-7.95(m，4H).实施例118己酸1-[2-[[[2-丁基-1-[(4-苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯基羰基氧基]乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(m，6H);1.31(m，6H);1.52(d，3H);1.62(m，4H);2.30(t，2H);2.55(t，2H);4.16(d，2H);5.18(s，2H);5.35(s，2H);6.56(m，2H);6.90(d，2H);7.03(m，2H);7.27-7.45(m，6H);7.66(t，1H);7.82(m，1H);7.93(d，2H).实施例1192-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸1，1-二甲基乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，3H);1.25(m，2H);1.44(s，9H);1.66(m，2H);2.55(t，2H);4.18(d，2H);5.19(s，2H);5.35(s，2H);6.55(m，2H);6.90(d，2H);7.04(s，1H);7.2-7.45(m，6H);7.76(m，2H);7.96(d，2H).实施例1202-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，3H);1.32(m，5H);1.71(m，2H);2.57(t，2H);4.15(m，4H);5.18(s，2H);5.35(s，2H);6.59(m，2H);6.90(d，2H);7.04(s，1H);7.25-7.45(m，6H);7.71(t，1H);7.81(m，1H);7.92(d，2H).实施例1212-[[[2-丁基-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸1-((戊基羰基)氧基)乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，6H);1.32(m，6H);1.54(d，3H);1.67(m，4H);2.31(t，2H);2.56(t，2H);3.90(s，3H);4.18(d，2H);5.18(s，2H);6.58(m，2H);6.94(d，2H);7.03(m，2H);7.35(m，1H);7.66(t，1H);7.82(m，1H);7.92(d，2H).实施例1222-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸戊酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(m，6H);1.33(m，6H);1.68(m，4H);2.55(t，2H);4.14(m，4H);5.18(s，2H);5.35(s，2H);6.59(m，2H);6.93(d，2H);7.04(s，1H);7.26-7.45(m，6H);7.72(t，1H);7.82(m，1H);7.93(d，2H).实施例123环己基乙酸1-[2-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯基羰基氧基]乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，3H);0.95(m，2H);1.10-1.39(m，4H);1.52(d，3H);1.57(m，9H);2.17(m，2H);2.55(t，2H);4.17(d，2H);5.17(s，2H);5.35(s，2H);6.56(m，2H);6.90(d，2H);7.02(m，2H);7.15-7.45(m，6H);7.68(t，1H);7.82(m，1H);7.96(d，2H).实施例1242-[[[2-丁基-1-[(4-(戊氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸苯基甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.88(m，6H);1.37(m，6H);1.65-1.75(m，4H);2.56(t，2H);4.20(d，2H);4.27(t，2H);5.17(s，2H);5.22(s，2H);6.60(t，1H);6.64(d，1H);7.0(c，1H);7.26-7.39(m，6H);7.69(t，1H);7.88-7.93(m，3H).实施例1252-[[[2-丁基-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸苯基甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.86(t，3H);1.33(m，2H);1.69(m，2H);2.55(t，2H);3.87(s，3H);4.16(d，2H);5.17(s，2H);5.21(s，2H);6.58(t，1H);6.64(d，1H);6.90(d，2H);7.04(s，1H);7.26-7.41(m，6H);7.66(t，1H);7.88-7.92(m，3H).实施例1262-[[[2-丁基-1-[(4-(乙氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸苯甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.86(t，3H);1.33(m，5H);1.69(m，2H);2.56(t，2H);4.18(d，2H);4.33(q，2H);5.17(s，2H);5.22(s，2H);6.60(t，1H);6.64(d，1H);6.91(d，2H);7.05(s，1H);7.26-7.41(m，6H);7.70(t，1H);7.88-7.97(m，3H).实施例1272-[[[2-丁基-1-[(4-丁氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸苯基甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.83-0.98(m，6H);1.28-1.48(m，4H);1.65-1.73(m，4H);2.56(t，2H);4.16(d，2H);4.26(t，2H);5.17(s，2H);5.21(s，2H);6.57(t，1H);6.62(d，1H);6.90(d，2H);7.04(s，1H);7.26-7.39(m，6H);7.70(t，1H);7.91(m，3H).实施例1282-[[[2-丁基-1-[(4-(十六烷氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸苯基甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.88(m，6H);1.25-1.41(m，28H);1.64-1.76(m，4H);2.56(t，2H);4.18(d，2H);4.26(t，2H);5.17(s，2H);5.22(s，2H);6.58(t，1H);6.64(d，1H);6.90(d，2H);7.04(s，1H);7.26-7.39(m，6H);7.70(t，1H);7.88-7.93(m，3H).实施例1292-[[[2-丁基-1-[(4-((2-甲基丙基)氧基羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸苯基甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，3H);0.96(d，6H);1.29-1.41(m，2H);1.65-1.75(m，2H);2.04(m，1H);2.56(t，2H);4.05(d，2H);4.18(d，2H);5.18(s，2H);5.22(s，2H);6.60(t，1H);6.65(d，1H);6.91(d，2H);7.04(s，1H);7.26-7.39(m，6H);7.70(t，1H);7.89-7.94(m，3H).实施例1302-[[[2-丁基-1-[(4-(环丙基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸苯基甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.36(q，2H);0.58(q，2H);0.86(t，3H);1.19-1.39(m，3H);1.68-1.75(m，2H);2.56(t，2H);4.10(d，2H);4.18(d，2H);5.18(s，2H);5.22(s，2H);6.60(t，1H);6.64(d，1H);6.91(d，2H);7.04(s，1H);7.26-7.41(m，6H);7.68(t，1H);7.89-7.96(m，3H).实施例1312-[[[2-丁基-1-[(4-((3-甲基丁基)氧基羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸苯基甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.86(t，3H);0.94(d，6H);1.25-1.41(m，2H);1.59-1.80(m，5H);2.56(t，2H);4.18(d，2H);4.30(t，2H);5.17(s，2H);5.22(s，2H);6.60(t，1H);6.64(d，1H);6.90(d，2H);7.04(s，1H);7.26-7.39(m，6H);7.70(t，1H);7.88-7.93(m，3H).实施例1322-[[[2-丁基-1-[(4-氰基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸戊酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.84-0.95(m，6H);1.31-1.42(m，6H);1.64-1.75(m，4H);2.52(t，2H);4.15(t，2H);4.20(d，2H);5.19(s，2H);6.62(t，1H);6.66(d，1H);6.90(d，2H);7.07(s，1H);7.31(t，1H);7.47(d，2H);7.68(t，1H);7.83(d，1H).实施例1332-[[[2-丁基-1-[(4-((1，1-二甲基乙氧基)羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]-4-硝基苯甲酸戊酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.84-0.95(m，6H);1.25-1.42(m，6H);1.58(s，9H);1.62-1.76(m，4H);2.57(t，2H);4.21(t，2H);4.23(d，2H);5.13(s，2H);6.88(d，2H);7.08(s，1H);7.38(d，1H);7.45(s，1H);7.85(d，2H);7.95(d，2H).实施例2213-甲基-2-[[[2-[[[2-丁基-1-[(4-(苯基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]丁酸乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.86(t，3H);0.97(m，6H);1.32(m，5H);1.70(m，2H);2.20(m，1H);2.53(t，2H);4.11(d，2H);4.23(m，2H);4.60(m，1H);5.19(s，2H);5.35(s，2H);6.51(d，1H);6.63(t，2H);6.96(d，2H);7.0(s，1H);7.26(t，1H);7.40(m，6H);7.52(t，1H);7.95(d，2H).实施例92-[[[2-丁基-4-氯-1-[(4-(甲氧羰基)-苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯在30ml N-甲基吡咯烷酮的3.55g(9.06×10-3mol)4-[(2-丁基-4-氯-5-氯甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯盐酸盐的溶液中加入4.82g(20×10-3mol)2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯。此反应混合物在80℃下加热5小时，添加100ml的水，用60ml的乙酸乙酯萃取水相两次。水洗有机相直到洗液pH为中性，用硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。所得的油性残留物通过色谱法纯化，用甲苯/乙酸乙酯混合物(85/15;V/V)作为洗脱液，最后得到2.43g黄色的油(产率48%)。1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，3H);1.28(m，2H);1.63(m，2H);2.48(t，2H);3.65(s，3H);3.81(s，3H);3.82(s，3H);3.91(s，3H);3.92(s，3H);4.34(s，2H);5.27(s，2H);6.73(s，1H);6.98(d，2H);7.17(s，1H);7.95(d，2H).实施例102-[[[2-丁基-4-氯-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯在4.5ml氨茴酸甲酯中的0.9g(2.3×10-3mol)4-[(2-丁基-4-氯-5-氯甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯盐酸盐的悬浮液于120℃下加热20分钟。加入15ml水和15ml碳酸氢钠饱和溶液，该反应混合物用30ml乙酸乙酯萃取。水洗有机相直到洗液为中性，再用硫酸镁干燥并减压蒸发。所得黄色的油在二氯化硅上通过色谱法纯化，作为洗脱液用的是甲苯/乙酸乙酯混合物(90/10;V/V)，最后得到1.07g无色的油(产率90%)。1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.06(t，3H);1.34(m，3H);1.66(m，2H);2.52(t，3H);3.76(s，3H);3.91(s，3H);4.21(d，2H);5.30(s，2H);6.62(t，1H);6.72(d，1H);6.93(d，2H);7.31-7.39(m，1H);7.69(m，1H);7.81(d，1H);7.90(d，1H).通过实施例10相似的方法可以获得实施例56的产品和下面的产品实施例574-[[2-丁基-4-氯-5-[((4-氰基苯)氨基)甲基]-1H-咪唑-1-基]甲基]苯甲酸甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(t，3H);1.35(m，2H);1.67(m，2H);2.55(t，2H);3.91(s，3H);4.18(d，2H);4.45(t，1H);5.21(s，2H);6.68-6.76(m，2H);6.95(d，2H);7.33-7.40(m，2H);7.94(d，2M).实施例11N-[[2-丁基-4-氯-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]吲哚-2-羧酸乙酯在50ml无水二甲基甲酰胺中的4.26g(22.5×10-3mol)吲哚-2-羧酸乙酯溶液中分批加入0.68g(22.6×10-3mol)在油中的80%的氢化钠。在室温搅拌20分钟，加入4g(11.26×10-3mol)4-[(2-丁基-4-氯-5-氯甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯盐酸盐。维持搅拌4.5小时;往反应混合物中加400ml水，并用乙酸乙酯进行多次萃取。水洗有机相直到洗液为中性，用硫酸镁干燥并减压蒸发。所得棕色的油在二氧化硅上通过色谱法纯化，所用的洗脱液为甲苯/乙酸乙酯混合物(95/5;V/V)，最后得到2.06g所需要的产品(产率36%，m.p.＝136℃)。通过相似的方法制备实施例12的产品。实施例132-[[[4-氯-2-丙基-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯2.93g(7.7×10-3mol)4-[(4-氯-5-氯甲基-2-丙基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯盐酸盐悬浮在30ml无水甲苯中。加入2.6g(17×10-3mol)氨茴酸甲酯，然后此混合物回流3小时并搅拌，接着，把反应混合物倒进碳酸氢钠饱和溶液中，再用乙酸乙酯进行萃取。水洗有机相直到洗液为中性，用硫酸镁干燥并浓缩。所得油性残留物在二氧化硅上通过色谱法纯化，洗脱液用的是甲苯/乙酸乙酯混合物(95/5;V/V)，最后得到2.1g灰褐色固体(产率59%，m.p.＝108℃)。通过相似的方法制备实施例14、15、17、18、21和22的产品以及下面的产品实施例163-[[[2-丁基-4-氯-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]萘-2-羧酸甲酯黄色的油1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.86(t，3H);1.33(m，2H);1.67(m，2H);2.51(t，3H);3.83(s，3H);3.92(s，3H);4.30(d，2H);5.29(s，1H);6.90(m，3H);7.20(m，1H);7.39(m，2H);7.58(d，1H);7.66(d，1H);7.84(d，2H);8.41(s，1H).实施例192-[[[2-丁基-4-碘-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯黄色的油1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，3H);1.28(m，2H);1.68(m，2H);2.55(t，2H);3.77(s，3H);3.91(s，3H);4.18(d，2H);5.23(s，2H);6.64(m，2H);6.89(d，2H);7.33(t，1H);7.66(t，1H);7.80(d，1H);7.88(d，2H).实施例202-[[[2-丁基-4-三氟甲基-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯无色的油1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(t，3H);1.34(m，2H);1.71(m，2H);2.59(t，2H);3.78(s，3H);3.91(s，3H);4.32(d，2H);5.22(s，2H);6.64(m，2H);6.92(d，2H);7.31(m，1H);7.64(t，1H);7.83(d，1H);7.92(d，2H).实施例2154-[[2-丁基-5-[((2-(((3-(二甲基氨)丙基)氨基)羰基)苯基)氨基)甲基]-1H-咪唑-1-基]甲基]苯甲酸甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.86(l，3H);1.32(m，2H);1.70(m，4H);2.27(s，6H);2.48(m，4H);3.44(m，2H);3.88(s，3H);4.12(d，2H);5.21(s，2H);6.59(t，1H);6.64(d，1H);6.94(d，2H);7.0(o，1H);7.23(t，3H);7.91(d，3H);7.00(t，1H);8.27(t，1H).实施例232-[[[2-丁基-4-氯-1-[(4-羧苯)-甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯在80ml甲醇的9g(19.1×10-3mol)2-[[[2-丁基-4-氯-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯的溶液中加入0.8g(20×10-3mol)氢氧化钠和10ml水。50℃下加热反应混合物3.5小时，减压蒸发掉甲醇，残留物用150ml水稀释。50ml乙酸乙酯清洗水相3次，再用1N盐酸酸化至pH为5，并用50ml乙酸乙酯萃取2次。有机相水洗至洗液为中性，用硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。所得固体残留物在二氧化硅上通过色谱法进行纯化，其中洗脱液用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5;V/V)最后得到5.1g白色固体(产率58%，m.p.＝181℃)通过类似的方法可以获得实施例24、223和224的产品。实施例252-[[[2-丁基-1-[(4-羧苯)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸苯基甲酯在10ml三氟乙酸中的2.6g(4.7×10-3mol)2-[[[2-丁基-1-[(4-(1，1-二甲基乙氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸苯基甲酯的溶液于0℃下搅拌3小时。减压蒸发掉三氟乙酸，往残留物中加60ml水，再加入氢氧化钠到pH为6，然后用30ml乙酸乙酯萃取2次。有机相用10ml的水洗2次。并用硫酸镁干燥，再过滤和减压蒸发，最后得到2.4g黄色泡沫(产率100%，m.p.＝90℃)。通过相似的方法制备实施例195-197的产品。实施例262-[[[2-丁基-1-[(4-羧苯)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲酯在氮气环境中，把0.39g10%的披钯木炭加到在150ml甲醇中的3.9g(6.38×10-3mol)2-[[[2-丁基-1-[((4-苯基甲氧羰基)苯基)-甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲酯的溶液中。然后把反应介质置于氢气环境中并搅拌2.5小时。过滤后，减压蒸发掉甲醇。所得的残留物在二氧化硅上通过色谱法进行纯化，所用的洗脱液是二氯甲烷/甲醇混合物(90/10;V/V)，最后得到2.3g白色泡沫(产率69%，m.p.＝92℃)。通过类似的方法制备实施例27、134～179的产品。实施例282-[[[2-丁基-1-[(4-羧苯)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸2，3-二羟基丙酯在100ml1N盐酸中的2g(3.83×10-3mol)2-[[[2-丁基-1-[(4-羧苯)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲酯的悬浮液于室温下搅拌2小时，用5N氢氧化钠溶液调节反应混合物的pH为7，然后用50ml的丁醇萃取2次;水洗有机相并减压蒸发。所得的白色泡沫在二氧化硅上通过色谱法进行纯化，使用二氯甲烷/甲醇混合物(90/10;V/V)作为洗脱液，最后得到7.3g白色粉沫(产率71%，m.p.＝123℃)。通过类似的方法制备实施例29、30、31、71和218的产品。实施例322-[[[2-丁基-1-[(4-羧苯)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸5.1g(11.7×10-3mol)2-[[[2-丁基-1-[((4-甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯溶解在50ml甲醇中。加入17.6ml(35.2×10-3mol)2N的氢氧化钠，混合物回流4小时，蒸发甲醇，残留物溶解在冰水中。通过加入1N的盐酸来沉淀二酸直到pH为4。过滤掉所得固体，水洗至洗液为中性，用五氧化二磷干燥，得到3.75g淡黄色固体;此粗产品用热甲醇洗，得到3.5g白色固体(产率73.5%，m.p.＝234℃)通过相似的方法制备实施例33～52、55、66、67、198～212、226和228的产品。实施例532-[[[2-丁基-1-[(4-羧苯)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸二钾盐203mg(0.5×10-3mol)2-[[[2-丁基-1-[(4-羧苯)-甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸与10ml 0.1N的氢氧化钾(10-3mol)和20ml的水混合。搅拌此混合物直到得到澄清的溶液，冷冻干燥得到240mg白色固体(产率100%)M.P.＝206℃实施例54N-[[2-丁基-4-氯-1-[(4-(甲氧羰基)-苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]-N-(甲基羰基)-2-氨基苯甲酸甲酯在25ml吡啶中的2.5g(5.31×10-3mol)2-[[[2-丁基-4-氯-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯的溶液中加入12.5ml乙酐，此混合物在60℃下加热1.5小时。上述溶液倒进1N盐酸冷溶液中。用乙酸乙酯进行萃取，有机相用1N的盐酸溶液洗，然后用盐水洗直到pH为4。用硫酸镁干燥并浓缩，得到3.3g淡黄色油，由100ml乙醚结晶能获得1.85g白色晶体(产率73%)。M.P.＝142℃。实施例582-[[[2-丁基-4-氯-1-[(4-((三苯基甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯4，3g(9.84×10-3mol)2-[[[2-丁基-4-氯-1-[(4-氰苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯悬浮在80ml无水甲苯中。加入830mg(12.7×10-3mol)叠氮化钠和2.94g(14.7×10-3mol)氯化三甲锡，此混合物回流48小时，冷却到室温，再加入1.19g(11.8×10-3mol)三乙基胺和4.11g(14.7×10-3mol)氯代三苯基甲烷。在同一温度下搅拌混合物4小时，然后加水并用乙酸乙酯进行萃取。所得的残留物在清洗、干燥和蒸发之后，通过色谱法进行纯化，所用的洗脱液为甲苯/乙酸乙酯混合物(9/1;V/V)，最后到5.6g无色的油(产率79%)。1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(t，3H);1.37(m，2H);1.68(m，2H);2.55(t，2H);3.66(s，3H);4.20(d，2H);5.18(s，2H);6.53(t，1H);6.68(d，1H);6.91(d，2H);7.14-7.40(m，15H);7.69-7.72(m，2H);7.95(d，2H).通过类似的方法制备实施例59和下面的产品实施例2172-[[[2-丁基-1-[(4-((三苯基甲基)-1H-四唑-5-基]苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸戊酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.88(m，6H);1.23-1.39(m，8H);1.65-1.71(m，2H);2.58(t，2H);4.10(d，2H);4.16(t，2H);5.18(s，2H);6.58(t，1H);6.63(d，1H);6.94(d，2H);7.02(s，1H);7.13-7.38(m，16H);7.75(t，1H);7.82(d，1H);8.01(d，2H).实施例602-[[[2-丁基-1-[(4-((((2-甲基苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯在50ml二氯甲烷中的1.47g(3.49×10-3mol)2-[[[2-丁基-1-[(4-羧苯)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯的悬浮液中加入0.6g(3.49×10-3mol)邻甲苯磺酰胺、0.67g(3.49×10-3mol)1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和0.43g(3.49×10-3mol)二甲基氨吡啶。室温下搅拌20小时，减压蒸发溶剂。所得的残留物在二氧化硅上通过色谱法纯化，洗脱液用甲苯/异丙醇混合物(80/20;V/V)，最后得到1.6g白色固体(产率80%)。M.P.＝135℃通过相似的方法制备实施例61、64、187～194和227的产品以及下面的产品实施例622-[[[2-丁基-1-[(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸苯基甲酯。黄色的油1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.88(t，3H);1.34(m，2H);1.37(s，3H);1.44(s，3H);1.70(m，2H);2.56(t，2H);3.83(m，1H);4.10(m，1H);4.19(d，2H);4.32(m，2H);4.41(m，1H);5.18(s，2H);5.22(s，2H);6.64(m，2H);6.91(d，2H);7.05(s，1H);7.28-7.41(m，6H);7.7(t，1H);7.92(m，3H).实施例632-[[[2-丁基-1-[(4-((2-(吗啉-1-基)乙氧基)羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸2-(吗啉-1-基)乙酯无色的油1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(t，3H);1.34(m，2H);1.69(m，2H);2.56(m，10H);2.73(m，4H);3.71(m，8H);4.19(d，2H);4.32(t，2H);4.44(t，2H);5.19(s，2H);6.64(q，2H);6.95(d，2H);7.04(s，1H);7.31(m，1H);7.70(t，1H);7.82(d，1H);7.92(d，2H).实施例652-[[[2-丁基-1-[(4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.88(t，3H);1.29(m，2H);1.38(s，6H);1.41(s，6H);1.69(m，2H);2.56(t，2H);3.85(m，2H);4.10-4.25(m，6H);4.35-4.47(m，4H);5.19(s，2H);8.61(m，2H);6.95(d，2H);7.04(s，1H);7.34(m，1H);7.65(t，1H);7.86(d，1H);7.95(d，2H).实施例682-[[[2-丁基-1-[(4-((((二乙基氨)羰基)甲氧基)羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸((二乙基氨)羰基)甲酯在5ml二甲基甲酰胺中的2g(4.9×10-3mol)2-[[[2-丁基-1-[(4-羧苯)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸的悬浮液中加入1.09g(10.8×10-3mol)三乙基胺、147mg(10-3mol)碘化钠和1.46g(9.8×10-3mol)N，N-二乙基氯乙酰胺。此混合物在90℃下加热2小时，冷却后，加水并用乙酸乙酯萃取，水洗有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。所得粗产品在二氧化硅上通过色谱法纯化，洗脱液为甲苯/异丙醇混合物(9/1;V/V);蒸发后得到1.1g希望的产品(产率35%)。M.P.＝55℃通过相似的方法制备实施例180～183和下面的产品实施例692-[[[2-丁基-1-[(4-(((((1，1-二甲基乙基)羰基)氧基)甲氧基)羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸(((1，1-二甲基乙基)羰基)氧基)甲酯黄色的油1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.88(t，3H);1.21(s，9H);1.22(s，9H);1.37(m，2H);1.70(m，2H);2.56(t，2H);4.19(d，2H);5.19(s，2H);5.88(s，2H);5.98(s，2H);6.64(m，2H);6.95(d，2H);7.05(s，1H);7.35(t，1H);7.60(t，1H);7.86(d，1H);7.95(d，2H).实施例702-[[[2-丁基-1-[(4-((((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)甲氧基)羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸((4-甲基哌嗪-1-基)羰基))甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(t，3H);1.26(m，2H);1.70(m，2H);2.33(s，6H);2.43(m，8H);2.54(t，2H);3.46(m，4H);3.63(m，4H);4.29(d，2H);4.86(s，2H);4.95(s，2H);5.18(s，2H);6.89(d，2H);7.11(s，1H);7.39(d，1H);7.51(s，1H);7.82(t，1H);7.96(d，2H);8.06(d，1H).实施例184丁酸[2-[[[2-丁基-1-[(4-(苯甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯基羰基氧基]甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.87(m，6H);1.31(m，2H);1.67(m，4H);2.33(t，2H);2.59(t，2H);4.19(d，2H);5.18(s，2H);5.35(s，2H);5.88(s，2H);6.59(m，2H);6.90(d，2H);7.04(s，1H);7.30-7.50(m，6H);7.59(t，1H);7.82-7.96(m，3H).实施例1852-[[[2-丁基-1-[(4-((((丙基羰基)氧基)甲氧基)羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸((丙基羰基)氧基)甲酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.93(m，9H);1.34(m，2H);1.63(m，6H);2.36(m，4H);2.56(t，2H);4.19(d，2H);5.18(s，2H);5.88(s，2H);5.96(s，2H);6.61(m，2H);6.92(d，2H);7.04(s，1H);7.35(m，1H);7.58(t，1H);7.86(m，1H);7.95(d，2H).实施例1862-[[2-[[[2-丁基-1-[(4-(甲氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯基]羰基氧基]乙酸乙酯1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.85(t，3H);1.29(t，3H);1.36(m，2H);1.69(m，2H);2.56(t，2H);3.91(s，3H);4.17(d，2H);4.26(m，2H);4.71(s，2H);5.17(s，2H);6.65(m，2H);6.94(d，2H);7.04(s，1H);7.33(m，1H);7.53(t，1H);7.95(m，3H).实施例722-[[[2-丁基-1-[(4-((((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)甲氧基)羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]]-4-硝基苯甲酸((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)甲酯三盐酸化物1.4g(1.9×10-3mol)2-[[[2-丁基-1-[(4-((((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)甲氧基)羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]-4-硝基苯甲酸((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)甲酯溶解在25ml乙酸乙酯和10ml二氯甲烷的混合物中。加入过量用氯化氢气体饱和的乙醚，沉淀出黄色胶体。倾析后用乙醚洗并干燥，得到1.4g黄色粉末(产率87%)。M.P.＝194℃通过相似的方法制备实施例213的产品。实施例732-[[[2-丁基-1-[(4-((2-吗啉-1-基)乙氧基)羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸2-(吗啉-1-基)乙酯三草酸盐在室温下，往15ml乙酸乙酯中的0.71g(1.12×10-3mol)2-[[[2-丁基-1-[(4-((2-吗啉-1-基)乙氧基)羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸2-(吗啉-1-基)乙酯的溶液中加入在1ml甲醇和5ml乙酸乙酯混合物中的0.302g(3.36×10-3mol)草酸的溶液。此反应混合物搅拌1小时，过滤掉形成的沉淀并真空干燥。所得固体溶解在20ml水中，冷冻干燥，得到0.7g黄色泡沫(产率69%)。M.P.＝102℃实施例2142-[[[2-丁基-1-[(4-(戊氧羰基)苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸戊酯在25ml二氯甲烷中的1.07g(0.0026mol)2-[[[2-丁基-1-[(4-羧苯)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基]氨基]苯甲酸的悬浮液中加入650mg(0.052mol)4-二甲基氨吡啶、1g(0.052mol)1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐和458mg(0.052mol)正-戊醇。此反应混合物在室温下搅拌24小时，然后减压浓缩。残留物在二氧化硅上通过快速色谱法纯化，洗脱液为甲基环己烷/丙酮混合物(85/15;V/V)，最后得到1.2g淡黄色的油(产率83%)。1H NMR(300 MHz;CDCl3;ppm)0.92(m，9H);1.37(m，10H);1.67(m，6H);2.55(t，2H);4.18(m，4H);4.29(t，2H);5.19(s，2H);6.61(q，2H);6.93(d，2H);7.04(s，1H);7.30(m，1H);7.83(t，1H);7.73-7.93(m，3H).实施例2164-[[2-丁基-5-[((2-(((3-(二甲基氨)丙基)氨基)羰基)苯基)氨基)甲基]-1H-咪唑-1-基]甲基]苯甲酸甲酯富马酸盐0.96g(1.9×10-3mol)4-[[[2-丁基-5-[((2-(((3-(二甲基氨)丙基)氨基)羰基)苯基)氨基)甲基]-1H-咪唑-1-基]甲基]苯甲酸甲酯溶解在30ml乙酸乙酯中。此溶液加热到50℃，加入4ml甲醇中的0.214g(1.85×10-3mol)富马酸溶液。在1小时内冷却到15℃，过滤掉产生的沉淀。干燥后，得到1g希望的产品(产率87%)M.P.＝164℃本发明的很多化合物整理在下面的表Ⅰ～Ⅶ中，这些表格中所用符号的含义如下所注Et＝-C2H5n-Pr＝-CH2-CH2-CH3i-Pr＝-CH(CH3)2c-Pr＝cyclopropyln-Bu＝-CH2-CH2-CH2-CH3s-Bu＝-CH(CH3)-CH2-CH3i-Bu＝-CH2-CH(CH3)2t-Bu＝-C(CH3)3n-Pent＝-(CH2)4-CH3i-Pent＝-CH2-CH2-CH(CH3)2c-Pent＝cyclopentyln-Hex＝-(CH2)5-CH3c-Hex＝cyclohexyln-Hep＝-(CH2)6-CH3n-Dec＝-(CH2)9-CH3n-Cet＝-(CH2)15-CH3Mcs＝-CH2-CH2-O-CH3Deae＝-CH2-CH2-N(C2H5)2Gl＝-CH2-CH(OH)-CH2OHIg＝ Ph＝苯基Bn＝苄基Eph＝ TT＝ MESA＝-CO-NH-SO2-CH3AAE＝-CH2-CO-N(CH2-CH3)2AAP＝-CH2-CO-N(CH2-CH2-CH3)2AAHE＝-CH2-CO-N(CH2-CH2OH)2AAMHE＝-CH2-CO-N(CH3)(CH2-CH2OH)APE＝-CH(CH3)-CO-N(CH2-CH3)2W＝-CH2-CO2-X＝-CH(CH3)-CO2-Y＝-CH2-O-CO-Z＝-CH(CH3)-O-CO-Gly＝-NH-CH2-CO-L-Val＝-NH-CH[CH(CH3)2]-CO-(L) 本发明的产品是血管紧张肽Ⅱ效应的抑制剂。本发明化合物作为血管紧张肽Ⅱ血管受体拮抗物的活性是通过对抗因在隔离兔子的大动脉环中血管紧张肽Ⅱ所引起的收缩应答效力来评价的。此大动脉环悬吊在鸟氨酸循环浴中，其维持在37℃并充予O2/CO2混合气体(95/5;V/V)，然后牵张到剩余张力为2g。静止1小时后，在有预保温15分钟的试验物情况下由血管紧张肽Ⅱ(3×10-9M)引起收缩作用。产生50%抑制收缩反应(IC50)的试验物的浓度(以毫微摩尔表示)从浓度-应答曲线中计算。本发明许多化合物所得的结果整理在表Ⅷ中。本发明产品在治疗学上可用于治疗或预防动脉高血压、青光眼、循环紊乱、因血管成形术的再狭窄、动脉粥样化或纤维增生损害扩展、由糖尿病引起的肾病和视网膜病、梗塞和绞痛以及识别功能的改善。按照本发明，在推荐的治疗组合物中至少含有效治疗量的一个式Ⅰ化合物或它的加成盐以及生理上可接受的赋形剂。本发明也推荐用Ⅰ的化合物或其加成盐作为血管紧张肽Ⅱ的拮抗物，使得到的药可以用来预防或治疗动脉高血压、循环紊乱和青光眼。权利要求1.一种苯氨基甲基咪唑化合物选自(ⅰ)苯氨基甲基咪唑化合物，式为其中-R1是C1-C4烷基；-R2是氢原子、卤素、C1-C4-烷硫基或C1-C3-全氟烷基；-R3是氢原子、C1-C4-烷基或COR8，其中R8为C1-C4-烷基；-R4在3位、4位、5位或6位，并且是氢原子、一个或多个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、叠氮基或硝基或一个或多个卤素、或和与其相连的氨苯基形成2-氨萘基；-R5是氢原子或卤素；-R6和-R7是相同或不同的，分别是四唑-5-基或COR9，其中R9为-羟基；-C1-C16-烷氧基；-环丙甲氧基，-苯氧基，-苄氧基，-2-苯乙氧基，-甘油基，-异亚丙基甘油基，-2-甲氧乙氧基，-2-氧代丁氧基，-1-甲基-2-氧代丁氧基，-2-(N，N-二乙基氨)乙氧基，-吗啉乙氧基，-N-(乙氧)烟酰胺基，-O-CHR15-O(CO)-R12，其中R15是氢原子或C1-C3-烷基，R12是C1-C7-烷基、环戊基、环己基、环戊基甲基或环己基甲基，-氧乙酸酯基，式为O-CHR17-CO2-R16，其中R16和R17分别独立的是氢原子或C1-C5-烷基，-氧乙酰氨基，式为O-CH2-CO-NR10R11，其中R10和R11是相同或不同的，分别是C1-C4-烷基或羟乙基或和与它们相连的氮原子形成4-甲基哌嗪-1-基，或-氨基，式为-NR18R19，其中R18和R19分别独立的是氢原子、C1-C4-烷基、甲氧基或2-(N，N-二甲基氨)丙基，或者-NR18R19是甘氨酸或缬氨酸结构的氨基酸残基，其酸性基团任选地以酯或酰胺的形式保护；-R6也是-COR13，其中R13是甲磺酰氨基，式为-NH-SO2-CH3，或者是芳基磺酰氨基，式为其中，R14是氢原子、卤素、叠氮基、C1-C4-烷基或甲氧基，可以位于邻位、间位或对位；和-R3和R7一起都可以和它们分别相连的氮原子以及苯基形成2-羧基吲哚-1-基或2-乙氧羰基-吲哚-1-基单边稠的含氮的杂环，和(ⅱ)式Ⅰ化合物与无机酸和有机酸或者与无机碱和有机碱的加成盐。2.根据权利要求1的化合物，在式Ⅰ中R6或R7是COOH。3.根据权利要求2的化合物，其中羧基R6和R7与有机碱或无机碱成盐。4.根据权利要求1的一种化合物，其与有机酸或无机酸成盐。5.根据权利要求1的一种化合物，在式Ⅰ中R6和R7是甲磺酰氨羰基或芳基磺酰氨羰基。6.一种治疗组合物含有效治疗量的至少一种式Ⅰ的化合物或它的加成盐以及生理上可接受的赋形剂。7.一种权利要求1的化合物的使用，作为血管紧张肽Ⅱ拮抗物的药用来预防或治疗动脉高血压、循环紊乱或青光眼。8.一种用于合成权利要求1中式Ⅰ化合物的中间体，其为1-苯基甲基咪唑-5-羧醛产品，式为其中(ⅰ)R1′是正-丙基，R2′是氢原子或卤素、R5′是氢原子，R6′是氰基或COR9′，其中的R9′是C1-C16-烷氧基或苄氧基;或者，(ⅱ)R1′是正-丁基，R2′和R5′是氢原子，R6′是COR9′，其中的R9′为叔-丁氧基或苄氧基。9.一种用于合成权利要求1的式Ⅰ化合物的中间体，其是1-苯基甲基-5-羟甲基咪唑产品，式为其中R1′是C1-C4-烷基，R2′是氢原子或卤素，R5′是氢原子，R6′是COR9′，其中R9′是C1-C16-烷氧基或苄氧基。10.一种用于合成权利要求1的式Ⅰ化合物的中间体，其是1-苯基甲基-5-卤甲基咪唑产品，式为其中R1′是正-丁基，R2′和R5′是氢原子，R6′是COR9′，其中R9′为叔-丁氧基或苄氧基，X是卤素。11.一种制备权利要求1中化合物的方法，其中(a)一种化合物，式为其中-R1′是C1-C4烷基;-R2′是氢原子、卤素、C1-C4-烷硫基或C1-C3-全氟基;-R5′是氢原子或卤素;-R6′是氰基或COR9′，其中R9′为C1-C16-烷氧基、苄氧基或异亚丙基甘油基;和-X是卤素，尤其是氯原子，或对甲苯磺酰基，此化合物通过和下式化合物的反应受到亲核取代，其中-R3′是氢原子或C1-C4-烷基;-R4′在3位、4位、5位或6位，并且是氢原子、一个或多个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、叠氮基或硝基或一个或多个卤素、或和与其相连的氨苯基形成2-氨萘基;-R7′是氰基或COR9′其中R9′是-C1-C16-烷氧基、苄氧基、异亚丙基甘油基、苯氧基、2-苯乙氧基、2-甲氧乙氧基、2-氧代丁氧基、1-甲基-2-氧代丁氧基或2-(N，N-二乙基氨)乙氧基;-O-CHR15-O(CO)-R12，其中R15是氢原子或C1-C3-烷基，R12是C1-C7-烷基、环戊基、环己基、环戊基甲基或环己基甲基，-氧乙酸酯基，式为O-CHR17-CO2-R16，其中的R16和R17分别独立的是氢原子或C1-C5-烷基;-氧乙酰氨基，式为-O-CH2-CO-NR10R11，其中R10和R11是相同或不同的，分别是C1-C4-烷基或羟乙基;-氨基，式为-NR18R19，其中R18和R19分别独立的为氢原子，C1-C4-烷基、甲氧基或2-(N，N-二甲基氨)丙基、或者-NR18R19是甘氨酸和缬氨酸结构的氨基酸残基，其酸性基团任选地以酯或酰胺的形式保护;和-R3′和R7′一起可以和它们分别相连的氮原子以及苯基形成2-羧基吲哚-1-基或2-乙氧羰基-吲哚-1-基单边稠的含氮的杂环，这是在存在或缺少极性或非极性和非质子传递溶剂的无水介质中、例如甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯化烃、醚、二噁烷、N-甲基吡咯-2-酮、N，N′-二甲基丙烯脲或二甲基亚砜;或者是在存在或缺少强碱的情况下，例如三乙基胺、2，6-卢剔啶、氢化钠或氢化钾、六甲基二甲硅烷酰胺钾或锂、或二异丙基酰胺锂，化合物Ⅱ′和化合物Ⅲ′的比例是1∶1～20(mol)，温度为室温(15～25℃)～200℃，时间为0.1～12小时，得到下式的化合物其中R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′和、R7′的定义如上所述;(b)如果需要，所得式Ⅰ′的化合物可以受到下面的处理(ⅰ)式Ⅰ′的化合物通过本领域技术人员已知的方法进行皂化，这些化合物中的R6′和R7′至少一个是COR9′，其中R9′是C1-C16-烷氧基，此皂化反应尤其是在强碱存在下如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液;在二甲氧基乙烷或醇如甲醇中，得到式Ⅰ中的一种化合物，其中R6和R7是COOH，或R6是COOH，R7是COR9，其中R9为C1-C16-烷氧基;(ⅱ)由步骤(ⅰ)得到的化合物通过本领域技术人员已知的方法进行酯化，尤其是与一种合适的醇或一种合适的卤代衍生物反应，得到式Ⅰ的一种化合物，其中，R6和R7是COR9，其中R9的定义如上述R9′;(ⅲ)甲磺酰胺或下式的芳基磺酰胺其中R14是氢原子、卤素、叠氮基、C1和C4-烷基或甲氧基，通过本领域技术人员已知的方法与步骤(ⅰ)得到一个一元酸进行酰化，尤其是在一种偶合剂存在下例如1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐或N，N-二环己基碳化二亚胺，得到式Ⅰ的化合物，其中R6是COR13，这里R13是式为-NH-SO2-CH3的甲磺酰氨基或下式的芳基磺酰氨基其中R14定义如上所述，R7是COR9，其中R9为C1-C16-烷氧基，R1、R2、R3、R4、和R5定义分别如上述中的R1′R2′、R3′、R4′和R5′;(ⅳ)式Ⅰ′的化合物通过本领域技术人员公知的方法进行酰化，式Ⅰ′中化合物中R3′是氢原子，R1′、R2′、R4′、R5′、R6′和R7′定义如上所述，此酰化尤其是和一种酸酐如乙酸酐进行反应，得到式Ⅰ的化合物，其中3是COR8，其中R8为C1-C4-烷基，R1、R2、R4、R5、R6、和R7定义分别如上述R1′、R2′、R4′、R5′、R6′和R7′;(Ⅴ)如果必要，式Ⅰ′化合物通过本领域技术人员已知的方法进行去保护，式Ⅰ′化合物中R6′和R7′至少一个是COR9′，其中R9′为C1-C4-烷氧基、苄氧基或异亚丙基甘油基，此去保护尤其是在酸性介质中反应或通过催化氢化作用，得到式Ⅰ的一个化合物，其中R6和R7至少一个是COOH或共甘油基，另一个基团是COR9，其中R9定义如上述R9′;(ⅳ)通过现有技术的方法把式Ⅰ′化合物，其中R6′或R7′是氰基，转化为式Ⅰ的化合物，其中R6或R7是四唑-5-基，尤其是通过三烷基锡或三芳基锡叠氮化物的1，3-偶极环加成作用。全文摘要本发明涉及苯基氨甲基咪唑，如式(I)所示，其中R本发明进一步涉及到它们的制备方法以及作为血管紧张肽II拮抗物的治疗上的应用，它对于高血压、循环紊乱和青光眼很有用。文档编号C07D233/64GK1081438SQ9310452公开日1994年2月2日 申请日期1993年4月1日 优先权日1992年4月1日发明者皮埃尔·多德, 米切尔·邦道, 帕特里斯·雷诺, 狄迪尔·普鲁纳 申请人:弗尼亚工业和卫生