7-新戊基黄嘌呤衍生物，它们的制备和包含有它们的药物组合物的制作方法

专利名称：7-新戊基黄嘌呤衍生物，它们的制备和包含有它们的药物组合物的制作方法技术领域：本发明涉及式(Ⅰ)所示的7-新戊基衍生物类化合物 其中，R1＝H;可任选取代的直链或支链C1-6烷基;可任选取代的苄基;R3和R8，可以相同或不同，分别是H;可任选取代的直链或支链C1-6烷基;可任选取代的苄基，可任选取代的芳基;它们的代谢前体化合物及其式(Ⅰ)化合物的药用盐，它们都具有与茶碱类似的活性，并且适用于治疗支气管痉挛。人们很久以前就已经认识到取代黄嘌呤的支气管扩张效应。最近，进行了几项调查研究，旨在挑选出比茶碱有更佳的活性和选择性的黄嘌呤衍生物。文献已报道了各种取代的黄嘌呤衍生物，以及它们的药物活性，如，美国专利NO.4，544，566(1985.10.1)。现在已发现在氮7位上有新戊基取代的黄嘌呤衍生物能产生支气管扩张效应，这一活性可以与上文提到的专利中所报到的类似物相比美。本发明的化合物不产生任何中枢兴奋作用，因此，可以有效地用于治疗气喘。另外，本发明所述化合物-与黄嘌呤类似物相比-具有惊人的长效药物作用活性。具体地说，本发明包括式(Ⅰ)所代表的黄嘌呤衍生物。 其中，R1＝H;可取代的支链或直链C1-6烷基;取代的苄基或苄基;R3和R8，可以相同或不同，分别是H;可取代的直链或支链C1-6烷基;苄基或取代苄基，芳基或取代芳基;及其代谢前体化合物和式(Ⅰ)化合物的药用盐。根据本发明，较好的直链或支链C1-6基团是;甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，仲丁基，和2-甲基丁基。芳基最好是苯基。较好的取代基团是;羟基，卤素，C1-C3烷氧基。很显然，从通式(Ⅰ)可知，如果分子中含有一个或多个手性中心，本发明也包含了由此衍生出来的对映异构体和/或非对映异构体。根据本发明，更佳的产物是1-甲基-3-甲基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝甲基;R3＝甲基;R8＝H);1-甲基-3-苄基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中R1＝甲基;R3＝苄基;R8＝H);1-甲基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝甲基，R3＝R8＝H);1-正丙基-3-苯基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝正丙基;R3＝苯基;R8＝H);1-甲基-3甲基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝R3＝R8＝甲基);1-甲基-3-异丁基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝甲基;R3＝异丁基;R8＝H);3-(2-甲基)丁基-7-新戊基-8-正丙基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝H;R3＝(2-甲基)丁基;R8＝正丙基);3-甲基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝H;R3＝甲基;R8＝H);3-正丙基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝H;R3＝正丙基;R8＝H);1-甲基-3-(2-甲基)丁基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝甲基;R3＝(2-甲基)丁基;R8＝甲基);1-甲基-3-苯基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中R1＝甲基;R3＝苯基;R8＝H);1-正丙基-3-(2-甲基)丁基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤(通式(Ⅰ)化合物，其中R1＝正丙基;R3＝(2-甲基)丁基;R8＝甲基);1-正丙基-3-甲基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中R1＝正丙基、R3＝甲基;R8＝H;)1-新戊基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中R1＝新戊基;R3＝R8＝H)1-甲基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝R8＝甲基;R3＝H)1-甲基-3-(3-羧基-丙酰氧)甲基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中R1＝CH3;R8＝H;R8＝3-羧基-丙酰氧-甲基)本发明的化合物可以通过式(Ⅱ)所示化合物的碱性盐 (其中R1，R3，R8与上文定义相同，R3＝H除外)与新戊基卤在适当的溶剂中反应而得到。所述式(Ⅰ)化合物的代谢前体化合物是指这样一类化合物，它们在被服用后，可被转化为显示药理活性的式(Ⅰ)化合物，根据上述意义，举例来说，代谢前体化合物是式(Ⅰ)化合物(R3＝H)的相应的N-酰基-衍生物(如3-羧基-丙酰基-)或N-酰氧甲基-衍生物，(如N，N-二甲基甘氨酰氧甲基或3-羧基-丙酰氧-甲基)。式(Ⅰ)所示化合物(R3＝H)可以由对应的N3-苄基衍生物在适当的溶剂(如苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，等等)中通过催化还原或用路易斯酸(如无水氯化铝)处理，而高收率地得到，或者通过对应的N3-苄基衍生物的催化脱苄得到。如果本发明的化合物在R1或R3上有烷基或苄基存在，它们可以从相应的未取代衍生物开始，用氢氧化物或氢化物盐化，并在适当的溶剂中用烷基卤或苄基卤处理得到。式(Ⅰ)所示化合物最后可以通过式(Ⅱ)化合物(此处R3不是H)与新戊基卤在相转移催化剂存在下反应得到。本发明所涉及的化合物或它们的药用盐(如果式(Ⅰ)中R3＝H，最好是该化合物的钠盐或钾盐)可以作为适当的药物组合物，通过口服、直肠、非肠胃、吸服。或经皮给药等途径给药。该药物组合物，可以包含赋形剂，其存在形式可以是片剂，小瓶，糖浆，滴剂，气雾剂，栓剂，凝胶，软膏，缓释制剂，等等。服药剂量明显地依赖于所用化合物本身，给药途径，和治疗对象，在各种情况下根据常见具体指标而选用。例如，对于人来说，口服本发明的化合物的剂量范围是100～1500毫克时，结果比较满意。实例1.1-甲基-3-甲基-7-新戊基-黄嘌呤将茶碱(18克，0.1mols)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中，加入在石蜡油中的50%NaH(4.8克，0.1mols)。大约半小时过后，滴入新戊基溴(15.2g;0.1mols)，并将所得混和物130℃加热8小时。真空蒸除溶剂，把残余物溶于水并用二氯甲烷萃取。有机层浓缩至干，所得残渣用环己烷结晶，熔点为120°～121℃。产物的化学结构通过元素分析和NMR数据得到证明。1-甲基-3-苄基-7-新戊基-黄嘌呤将1-甲基-3-苄基-黄嘌呤(16.4g，0.04mols)溶于N，N-二甲基甲酰胺中(160ml)，加入50%NaH(1.8g)使之成盐，并加入新戊基溴(6.04g;0.04mols)。所得混和物在130℃加热6小时，蒸除溶剂，残渣溶于水并用二氯甲烷萃取。有机层浓缩至干，残渣用异丙醚溶解，并过滤，得到目的化合物，熔点109-111℃。1-甲基-7-新戊基-黄嘌呤方法A(用Pd/C催化还原)1-甲基-3-苄基-7-新戊基-黄嘌呤(4g)溶于冰醋酸(100ml)中，加入10%Pd/C(2g)，并在60℃和3个大气压下氢化。5小时后氢化完全;过滤出溶剂并蒸发至干。残余物用乙醚溶解，过滤，并溶于稀的NaOH溶液。过滤所得混和物，并用0.1N盐酸沉淀，得到目的化合物，熔点209-211℃方法B(用AlCl3处理)向在甲苯(50ml)中的1-甲基-3-苄基-7-新戊基-黄嘌呤(8g)溶液中，在冷却和搅拌下加入无水AlCl3(8g)。所得溶液在60℃搅拌1小时，加入冷水，并搅拌2小时，真空下过滤得到目的化合物。溶点209-211℃元素分析和NMR数据核实了化学结构。生物活性急性病毒给18小时禁食的瑞士雄鼠(体重20g)口服本发明的化合物。连续6天记录给药后的症状，并根据Lichtfield和Wilcoxon的方法(J.Pham.Expt.Ther.，96，99，1949)计算出LD50。抗支气管痉挛活性对乙酰氯诱导的麻醉豚鼠的支气管痉挛的拮抗作用。已被麻醉的豚鼠(体重300-350g)用d-管箭毒碱3mg/kg，静脉注射处理，并且用人工方法通过气泵使之每分钟换气60次。该化合物通过口服途径给药，并且在给药后的0，1，3，和5小时后分别通过颈静脉注射乙酰氯(25μg/kg，静脉注射)。实验所得数据非常令人满意。权利要求1.式(Ⅰ)所代表的7-新戊基黄嘌呤衍生物，其代谢前体或式(Ⅰ)化合物的药用盐其中，R1=H，直链或支链的C1-6烷基或取代的直链或支链C1-6烷基；苄基或取代苄基；R3和R8可以相同或不同，分别可以是H；直链或支链C1-6烷基或取代的直链或支链C1-6烷基；苄基或取代苄基；芳基或取代芳基，及其代谢前体化合物。2.权利要求1的衍生物，其中C1-6烷基选自下组基团;甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，仲丁基，2-甲基丁基;芳基是苯基;并且取代基选自羟基，卤素，C1-C3烷氧基。3.权利要求1的衍生物，选自下列化合物1-甲基-3-甲基-7-新戊基-黄嘌呤，1-甲基-3-苄基-7-新戊基-黄嘌呤，1-甲基-7-新戊基-黄嘌呤，1-正丙基-3苯基-7-新戊基-黄嘌呤，1-甲基-3-甲基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤，1-甲基-3-异丁基-7-新戊基-黄嘌呤，3-(2-甲基)丁基-7-新戊基-8-正丙基-黄嘌呤，3-甲基-7-新戊基-黄嘌呤，3-正丙基-7-新戊基-黄嘌呤，1-甲基-3-(2-甲基)丁基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤，1-甲基-3-苯基-7-新戊基-黄嘌呤，1-正丙基-3-(2-甲基)丁基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤1-正丙基-3-甲基-7-新戊基-黄嘌呤，1-新戊基-7-新戊基-黄嘌呤，1-甲基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤，1-甲基-3-(3-羧基-丙酰氧)甲基-7-新戊基-黄嘌呤。4.1-甲基-7-新戊基-黄嘌呤钠盐和钾盐。5.药物组合物，包括权利要求3的产物作为活性组分与适当的赋形剂。6.制备权利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法其中包括;式(Ⅱ)所示化合物的碱性盐，(其中R1，R3，和R8与上文定义相同，但是R3＝H除外)在适当的溶剂中与新戊基卤反应。7.制备式(Ⅰ)化合物(R3＝H)的方法，包括对应的N3-苄基衍生物的催化脱苄。8.制备式(Ⅰ)化合物(R3＝H)的方法，包括在适当的溶剂中用无水路易斯酸处理对应的N3-苄基衍生物。9.制备在R1或R3位含有烷基或苄基的式(Ⅰ)化合物的方法，包括用氢氧化物或氢化物盐化对应的未取代衍生物，然后在适当的溶剂中使所得化合物与烷基卤或苄基卤反应。10.制备式(Ⅰ)化合物的方法，包括式(Ⅱ)所示黄嘌呤(此处R3不是H)与新戊基卤在相转移催化剂存在下反应。11.治疗支气管疾病的方法，包括给患者服用有效剂量的权利要求1中所述化合物。全文摘要本发明涉及式(I)所代表的一类7-新戊基黄嘌呤衍生物，文档编号C07D473/08GK1082546SQ9310761公开日1994年2月23日 申请日期1993年6月22日 优先权日1992年6月22日发明者埃米利欧·托亚, 格瑞斯诺·布那齐 申请人:梅尔西药品生物化学研究公司