取代的吡啶基丙烯酸盐和它们的同系物的制作方法

专利名称：取代的吡啶基丙烯酸盐和它们的同系物的制作方法技术领域：本发明的范围是某些取代的吡啶基-2-丙烯酸盐和它们的同系物。这些物质被发现可用于治疗由白三烯，特别是白三烯B4引起的疾病，或与其有关的疾病。它们被用来抵抗白三烯的影响。在生物活性类脂系列中，如我们所知的白三烯对呼吸系统、心血管系统和胃肠系统具有药理学影响。白三烯一般被分为两个小类肽白三烯(白三烯C4、D4和E4)和二羟白三烯(白三烯B4)。本发明主要是关于羟白三烯(LTB)，但并不局限于这一组特定的白三烯。肽白三烯与涉及“过敏性反应慢性反应物质”(SRS-A)的生物反应有关。这种反应在体内表现为长期的支气管缩小，在对心血管的影响中有冠状动脉血管收缩和很多其它生物反应。肽白三烯的药理学包括平滑肌收缩，心肌功能活动降低，增加血管的渗透性和增加粘液的产生。经过比较，LTB4是通过刺激白细胞和淋巴细胞功能施加它的生物影响。它刺激多形核白细胞(PMNs)的趋药性，化学促进作用和聚集作用。白三烯主要是引起多种心血管、肺、皮肤、肾、变应性的和炎性的疫病的媒介，其中包括气喘、成人呼吸窘迫综合症、囊性纤维变性、牛皮癣和内脏炎症。白三烯B4(LTB4)在1979年第一次被Borgeat和Samuelsson描述，以后被Corey和他的同事们表示为5(S)，12(R)-二羟基-(Z，E，E，Z)-6，8，10，14-二十碳四烯酸。 它是花生四烯酸级联的产物，是由LTA4的酶水解产生的。并发现是由柱状细胞，多形核白细胞、单核白细胞和巨噬细胞制备的。LTB4在体内表现出对PMN白细胞的强有力刺激，从而引起增加趋药性、化学促进移行、粘着、聚集、去粒、过氧化物生成和细胞毒性。LTB4的作用是通过在具有高度立体定向性的白细胞表面的不同受体部位而传递的。对人体血液PMN白细胞的药理学研究表明存在两类LTB4特殊受体，它们是由于肽驱药性因素的受体特异性分开的。每一组受体似乎与PMN白细胞功能的各个部分相联。钙的活动被包含在两种机理中。LTB4在体内作为一种炎性传递介质体被形成，它还与狗中的导气管过度反应有关，同时在患有严重肺机能障碍的人体中的高水平洗肺中被发现。通过抵抗LTB4的影响，或抵抗在终器上的其它药理学活性介质，例如平滑肌导气管的影响，本发明化合物和药物组合物在治疗疾病方面是有价值的，其中包括人和动物，这里白三烯是一个因素。首先一方面，本发明包括式Ⅰ化合物，或N-氧化物，或药物上可接受的盐 其中A是CH2，Z是S(O)q(其中q是0，1或2)，CH2，CHOH，C＝O或NRx或O;或者A是C＝O，Z是NRx;m是0～5;Rx是氢或低级烷基;R是C1到C20-脂族基，未取代的或取代的五节杂芳基-C1到C10-脂族基-O-，未取代的或取代的苯基-C1到C10-脂族基，其中取代的苯基带有一个或多个选自低级烷氧基，低级烷基，三卤代甲基和卤素的基团，或者R是C1到C20-脂族基-O-，或者R是未取代的或取代的苯基-C1到C10-脂族基-O-，其中取代的苯基带有一个或多个选自低级烷氧基，低级烷基、三卤代甲基和卤素的基团;R1是R4，-(C1到C5脂族基)R4，-(C1到C5脂族基)CHO，-(C1到C5脂族基)CH2OR5;R2和R3分别是卤素，低级烷氧基，CF3，CN或低级烷基;R4是四唑-5-基或COOH或其酯或酰胺;R5是氢，低级烷基，CH3(CH2)0-6CO或苯基(CH2)0-3CO。另一方面，本发明涉及含有式Ⅰ化合物，或其盐，并与载体混合的组合物。包含于这些组合物中的是那些适于药物用途的，含有药物上可接受的赋形剂或载体和式Ⅰ化合物，也可以是这种化合物药物上可接受的盐形式的组合物。这些化合物也可以用来治疗各种疾病，特别是牛皮癣和内脏炎症。制备这些化合物的方法也属于本发明的范围，这些方法包括a)形成一种盐，或者b)形成一种酯c)将硫醚氧化成亚砜或砜;或者d)用适当的硫醇、羟基或氨基化合物处理6-卤代甲基吡啶基化合物，生成式Ⅰ化合物。下面的定义被用来描述本发明。“脂族基”是指包括饱和的和未饱和的基团。这包括直链和支链，饱和的或带有一个或多个不饱和键的链，其中两个双键和三键可以以任何组合形式存在。词组“低级烷基”是指任何异构形式的含有1到6个碳原子的烷基基团，特别是正碳链或直碳链。“低级烷氧基”是指低级烷基-O-基团。“酰基-低级烷基”是指(O)C-低级烷基基团，其中羰基碳原子被当作低级烷基定义中1到6个碳原子中的一个。“卤素”是指氟、氯、溴或碘。苯环可以被一个或多个这些基团所取代。多重取代基可以相同或不同，例如有三个氯基团，或者氯与烷基组合，而且后一种组合在氯/烷基中可以有不同的烷基基团。词组“未被取代的或取代的五节杂芳基”是指一个五节芳族环，其中含有可以是氧、硫或氮的一个或多个杂原子。这种环的例子有呋喃基、噻吩基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基或吡唑基。环可以被一个或多个低级烷基，特别是甲基来取代。词组“药物上可接受的形成酯的基团”包括了所有酯，它们可以由存在于这些化合物中的酸官能团(一个或多个)制出。制出的酯将是一种在其药物应用中可接受的物质。也就是说这种酯要保持其母体化合物的生物活性并且在其应用和治疗疾病中不会有不适的有害的影响。酰胺可以从酸基团制得。最优选的酰胺是那些其中氮被氢或1～6个碳原子的烷基取代的酰胺，尤其优选的是二乙基酰胺。本发明化合物的药物上可接受的盐也包括在本发明范围内。这些盐将是一种在其药物应用中可接受的物质。也就是说这种盐要保持其母体化合物的生物活性并且在其应用和治疗疾病中不会有不适合的或有害的影响。药物上可接受的盐是用标准方法制备的。将母体化合物溶解在适宜的溶剂中，用过量的有机酸或无机酸处理，生成碱的酸加成盐，或者用过量的有机或无机碱处理，例如其中R4是COOH时。吡啶基环氮的氧化物可以用现有技术中已知的方法和本文所描述的方法制备。这些也是本发明的一部分。如果通过一些取代基的组合，在本发明化合物中形成了一个手性中心或者形成了另一种形式的异构中心，那么这种异构体的所有形式都被包括在本发明中。含有手性中心的化合物可以以外消旋混合物形式给药，或者可以将外消旋物分离开，并单独使用各个对映体。作为白三烯拮抗药，这些化合物可被用来治疗多种和白三烯相关或起因于或影响白三烯的疾病，特别是LTB4。炎性疾病，例如牛皮癣和内脏炎症疾病可以通过使用本文描述的化合物来治疗。这些化合物还被期望能用来治疗变应性疾病，包括那些肺和非肺的性能的疾病。例如，这些化合物将对抗原引起的过敏反应是有用的。它们对于治疗气喘、变应性的鼻炎和过敏性肠道疾病是有用的。眼病，例如，眼色素层炎和变应性的结膜炎也可以使用这些化合物治疗。优选的化合物是那些其中R是C8到C20烷氧基、噻吩基-C1到C10烷氧基，未取代的或取代的噻唑基-C1到C10烷氧基，苯基-C1到C10烷氧基或者取代的苯基-C1到C10烷氧基;R1是-(C1～C3烷基)R4或-(C2～C3链烯基)R4，及R2和R3都是卤素的化合物。更加优选的化合物是那些其中R是取代的苯基-C1到C10烷氧基，特别是未取代的苯基-(CH2)28-O-基团，或对一氟或对一甲氧基苯基-(CH2)2-8-O-基团，或CH3(CH2)7-9-O-;m是0～5，最好是0、1或2;R1是HO2C-CH＝CH-，或HO2C-CH2CH2-的化合物，或其盐，酯或酰胺衍生物。关于A，CH2基团是优选的。关于Z，S(O)q和O是优选的。另一个优选的化合物的子组是那些其中R2和R3是卤素，甲基或甲氧基，特别是其中两个都是卤素、甲基或甲氧基的化合物，2，6-二氯-是优选的化合物。特别优选的化合物是(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氟苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二甲基苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二甲氧基苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸锂，(E)-3-[3-[4-(4-氟苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氟苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-(4-氟苄氧基)-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-苯基丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-苯基乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-(4-氟苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，4，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2-氯-6-甲基苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[3-苯基丙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-N，N-二乙基3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺，(E)-3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[(2，6-二氯苯氧基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-(噻吩-2-基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-(噻吩-3-基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-(3-甲基噻吩-2-基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)N，N-二乙基3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺，或其游离酸或另外的药物上可接受的盐。在同一过程中有几种方法和变化被用来制备这些化合物。一般采用的方法是首先制出制备R基团所需要的中间体，然后制出形成式Ⅰ化合物核心结构所需的苯基中间体接着吡啶基中间体被制备出来并与苯基中间体反应生成核心结构。盐、游离酸、酰胺、其它可能的酯和类似物质接着被制备出来。正如所指出的，第一步是制出形成那些R基团所必需的中间体，这些中间体在市埸上是无法买到的。有关这种取代的苯基-C1到C10脂族基-O-基团的化学反应被举例说明。相同的或类似的化学反应在已公开的专利申请中有过揭示，例如PCT国际申请PCT/US91/03398。PCT/US91/03772，PCT/US91/03940和PCT/US91/03399。所有这些均作为参考文献被本文引用。在上述文献中提出的有关化学反应可代替本文所给出的或与其共同用来制备式Ⅰ中的R基团。通常是接着制备取代的吡啶基氯化物，与硫羟中间体相反，但这在本发明的实施中不是重要的。制备取代的6-氯甲基吡啶基中间体可以用PCT申请PCT/US91/03772和前面引用的其它PCT申请中揭示的起始化合物和化学反应开始。可使用上述03772文献中陈述的化学反应将起始物质2，6-二甲基吡啶-α2，3-二醇转化成，例如2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-氯甲基吡啶。这在下面给出的路线Ⅰ中有所描述。然后使用新的化学反应，即反应条件和试剂DBU，将苯硫酚与氯甲基取代的吡啶偶联，制出式Ⅰ的基本结构。如果需要，接着可以用碱，或酸来水解任何酯基团。游离酸可以通过酸化盐溶液而由盐得到。酯和酰胺可以用标准反应条件和试剂来制备。根据文献中记载的方法，四唑从相应的酰基卤，例如酰基氯被制备出来。使用按照上述PCT申请制备出的产物母体或从市场上买得到的产物母体，并且按照路线Ⅰ中所示步骤可以制备式Ⅰ化合物。路线Ⅰ 可用于将二醇转化为6-(氯甲基)吡啶化合物的条件和试剂的一般描述，可在PCT申请PCT/US91/03772中找到。本文引用了其中每一步骤的一般情况的描述，同时还一起引用了该申请实施例中提到的特定化学反应。用于制备式Ⅰ中右旋部分的一些苯硫酚和硫代烷基苯基化合物在市场上是可以买到的。这里有一个一览表如下所述，但并非只是这些2，5-二氯苯硫酚，2，6-二甲基苯硫酚，2，4-二氯苯硫酚，2-氯-6-甲基苯硫酚，2-氯-4-氟苯硫酚，2，4-二氯苄基硫醇，2-氯-6-氟苄基硫醇和2，4-二氟苄基硫醇。其它硫醇可以由公开的化学反应来制备。该化学反应包括通过用硫脲处理溴代化合物接着进行水解可以把卤代烷基苯基(最好是溴代形式)化合物转化成相应的硫醇。另一种可选择的方法是通过相应的硫代氨基甲酸酯的热重排，然后水解来制备苯硫酚。使用一种新方法(其中使用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和一种适宜的溶剂，例如CH3CN)来完成硫醇与氯甲基吡啶基化合物的偶合反应。从系统中排出水分，并使用惰性气体，例如氩气。稍微提高温度是优选的，一种情况是大约50℃，偶合反应在大约3小时内完成。一旦核心结构被制出，任何酯都可以用酸或碱来水解，碱是优选的，或者那种酸可以被转化成另一种酯、酰胺或另一种盐。本发明的药物组合物含有一种药物载体或稀释剂和一定量的式Ⅰ化合物。化合物的含量应达到可以影响生理反应，或者它可含较少的量，这样使用者就需要使用两个或更多单位的组合物来达到治疗效果。这些组合物可被制成固体，液体或气体形式。或者这三种形式中的某一种在用药时可以转换成另一种，例如固体以烟雾剂方式使用，或液体以喷雾或烟雾剂使用。属于本发明范围的是一种治疗由LTB4引起的疾病的方法，其中包括向治疗对象施用治疗有效量的式Ⅰ化合物，最好是以药物组合物的形式。例如，通过施用有效量的式Ⅰ化合物抑制介质释放引起的过敏反应症状，也属于本发明范围，用药方法可分为间隔时间多个剂量单位，或根据需要采用单一剂量。通常这种方法将在特别需要减轻症状时采用。但是这种方法在连续地或预防性的治疗中也是有效的。根据日常工作经验和以上所说的剂量范围，确定所使用的有效剂量是本领域技术人员所知的，这要考虑当时所治疗的症状或疾病的严重程度等等。组合物和药物载体或稀释剂的性质当然取决于用药的途径，例如非肠道的、局部的、口服的，或通过吸入。对于局部用药，药物组合物将是适于用药于皮肤、眼睛、耳朵或鼻子的乳剂、软膏、擦剂，洗剂，糊剂，气雾剂和滴剂形式。对于非肠道用药，药物组合物将是无菌的可注射的液体，例如安瓿，或含水的或非水的液体悬浮液形式。对于口服用药，药物组合物将是片剂，胶囊，粉剂，丸剂，atroche，锭剂，糖浆，液体或乳剂形式。当药物组合物以溶液或悬浮液的形式使用时，合适的药物载体或稀释剂的例子包括对于含水体系是水;对于非水体系是乙醇，甘油，丙二醇，玉米油，棉籽油，花生油，芝麻油，液体石蜡以及它们与水的混合物;对于固体体系是乳糖，白陶土和甘露醇;对于气雾剂体系是二氯二氟甲烷，氯三氟乙烷和压缩二氧化碳。除了药物载体或稀释剂之外，本发明组合物还可以包含其它组分，例如稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，注滑剂，悬浮剂，粘度改性剂等等，只要这些附加组分对于该组合物的治疗作用不产生有害影响。对药物制备的描述，是根据药物化学工作者的常规技术，并以制出所希望的最终产品为目的而做出的。在这些组合物中，载体和稀释剂的量是变化的，但最好应该是占活性成分的悬浮液或溶液的主要成分。当稀释剂是固体时，它的量可以少于、等于或多于固体活性组分的量。通常，式Ⅰ化合物以组合物的形式施用于治疗对象，其中含有无毒的剂量，其足以抑制白三烯是因素的疾病症状。局部用药的制剂中将含有大约0.01～5.0%(重量)的活性组分，并应根据是预防用还是治疗用的需要涂敷到伤害的面积上。当以口服方式用药时、或以其它摄取方式或注射方式用药时，组合物的每次用药剂量范围为50mg～1000mg活性成分。为了方便，每天施用相同剂量的药物1～5次，其每天的药物剂量范围选自大约50～5000mg。当按照本发明施用这些化合物时，不会有无法接受的毒性影响。本发明大量化合物的拮抗药活性的特性是通过对于促效药(例如氯化钾，碳酰胆碱，组胺和PGF2)相对低水本的拮抗作用来说明的。在本发明方法中使用的化合物的受体结合亲和力是通过化合物结合到人体U937细胞膜上的[3H]-LTB4结合部位的能力来测定的。本发明方法中使用的化合物的LTB4拮抗药活性是以与剂量相关的方式，由其拮抗LTB4引起的钙瞬变值的能力来测定的，钙瞬变值使用fura-2，荧光钙探针来测量。本文使用的方法在以前公开的PCT申请PCT/US91/03772中已被提示，其申请日为1991年5月31日。该检定法在本文中作为参考文献引用。下面给出的实施例说明如何制备和使用本发明的化合物。这些实施例仅是一些例子，并没有限制本发明的范围。权利要求书限定了本发明者保留的权利。实施例12-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-氯甲基吡啶氢氯化物1A.1-碘代-4-(4-甲氧基苯基)丁烷在氩气氛下向搅拌着的4-(4-甲氧基苯基)丁-1-醇(9.37g，52mmol，Aldrich)的无水甲苯(185ml)溶液中加入三苯基膦(17.8g，67.6mmol)和咪唑(10.6g，156mmol)。10分钟后加入I2(17.1g，67.6mmol)。然后将反应物在65℃时加热30分钟。待冷却到室温后，反应物被浓缩到原体积的1/4。剩余的溶液用Et2O稀释，用水和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。除去溶剂，得到的剩余物溶解于CH2CL2中，并加到快速色谱柱(SiO2)上。用2%EtOAc的己烷溶液洗脱，得到无色油状物;1HNMR(250MHz，CDCl3)δ7.08(d，J＝8.7Hz，2H，苯基)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H，苯基)，3.78(s，3H，OMe)，3.17(t，J＝7.4Hz，2H，I-CH2)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H，苄基)1.85(m，2H，CH2)，1.60(m，2H，CH2)。1B.3-羟基-6-甲基-2-吡啶甲醛将2，6-二甲基吡啶-α2，3-二醇(15g，107.8mmol，Aldrich)悬浮于无水CH2Cl2(200ml)中，并用MnO2(47g，539mmol)处理。反应液在室温下搅拌6小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将溶剂蒸发，得到粗产物醛，是棕黄色固体，直接用于下一步骤1HNMR(250MHz，CDCl3)δ10.65(s，1H，OH)，10.30(s，1H，醛)，7.30(m，2H，4，5-吡啶基)，2.55(s，3H，甲基)。1C.3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-甲基-2-吡啶甲醛在氩气氛下，向1-碘代-4-(4-甲氧基苯基)丁烷(12.6g，43.4mmol)的无水DMF(45ml)溶液中加入3-羟基-6-甲基-2-吡啶甲醛(7.2g，52.5mmol)和无水K2CO3(30g，2.7mmol)。反应物在90℃被强有力搅拌2.5小时。待冷却到室温后，反应物用EtOAc稀释，并用H2O，NH4Cl水溶液和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。蒸发后得到粗产物醛，是黑色油状物，不需进一步纯化即可使用。1D.2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-甲基吡啶在氩气氛下，将上文得到的3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-甲基-2-吡啶甲醛溶于无水甲苯(100ml)中，并用(三苯基正膦亚基)乙酸甲酯(14.5g;43.4mmol)处理。反应物在50℃加热1小时。待冷却至室温后，反应物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)，用快速柱色谱(硅石，20%EtOAc的己烷液)纯化，得到淡黄色油状物1HNMR(250MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，7.10(m，4H，苯基，4，5-吡啶基)，7.07(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H，苯基)，3.97(t，J＝6.1Hz，2H，O-CH2)，3.79(s，3H，OMe)，3.78(s，3H，甲基酯)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H，苄基)，2.48(s，3H，甲基)，1.85(m，2H，CH2)，1.60(m，2H，CH2)MS(ES)356.4(M+H)。1E.2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-甲基吡啶N-氧化物将2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-甲基吡啶(13.6g，38.2mmol)溶于无水CH2Cl2(100ml)中，并冷却至0℃。在10分钟内向其中分三次加入50%mCPBA(13.2g，38.3mmol)。移去冷却浴，将反应物在室温下搅拌15小时。反应物被倒入NaHCO3水溶液中，并将产物萃取到CH2CL2中。有机萃取物用水和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)，得到粗产物，是黄色固体，不需进一步纯化即可使用。1F.2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-羟甲基吡啶在氩气氛下，将上文得到的2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-甲基吡啶N-氧化物悬浮于无水DMF(100ml)中，并冷却至0℃。向其中慢慢加入三氟乙酸酐(54ml，380mmol)。反应物在0℃保持20分钟，然后在室温下保持18小时。将反应物溶液慢慢加入到Na2CO3的饱和水溶液中并搅拌1小时。然后产物被萃取到EtOAc中，合并的有机萃取物用水和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。用快速柱色谱(硅石，EtOAc∶己烷∶CH2Cl2·25∶25∶50)纯化，得到蜡状的固体1HNMR(250MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H，5-吡啶基)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H，4-吡啶基)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H，苯基)，7.03(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H，苯基)，4.69(d，J＝4.1Hz，2H，CH2-OH)，4.01(t，J＝6.1Hz，2H，O-CH2)，3.82(s，3H，OMe)，3.78(s，3H，甲基酯)，3.62(t，J＝4.1Hz，1H，OH)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H，苄基)，1.85(m，2H，CH2)，1.58(m，2H，CH2);MS(Cl)∶374.3(M+H)。1G.2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-氯甲基吡啶氢氯化物在氩气氛下，将2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-羟甲基吡啶(1.00g，2.69mmol)加入到冷却的(0℃)SOCl2(1.96ml，26.9mmol)的无水甲苯(20ml)溶液中。移走冷却浴，在室温下搅拌反应物4.5小时。蒸掉溶剂和过量的SOCl2。得到的粗产物(棕黄色固体)不纯化即可使用。该物质被用作制备下述实施例中化合物的起始原料。实施例2(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸锂2A.(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸甲酯将2，6-二氯苯硫酚(53mg，0.297mmol，Aldrich)溶于无水MeCN(0.60ml)中，并用2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-氯甲基吡啶氢氯化物(115mg，0.270mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0.]+-碳-7-烯(DBU，U.142ml，0.949mmol)处理。将反应物在氩气氛中50℃下搅拌3小时。反应溶液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。用快速柱色谱(硅石，EtOAc∶CH2Cl2∶己烷，10∶15∶75)纯化，得到无色蜡状固体1HNMR(250MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，7.31(d，J＝7.6Hz，2H，芳基)，7.13(m，4H，芳基，吡啶基)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H，吡啶基)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H，苯基)，6.59(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，4.14(s，2H，CH2-S)，3.97(t，J＝6.1Hz，2H，CH2-O)，3.80(s，3H，OMe)，3.78(s，3H，甲基酯)。2.63(t，J＝7.2Hz，2H，苄基)，1.81(m，4H，CH2CH2);元素分析C27H27Cl2NO4S理论值C，60.90;H，5.11;N，2.63;实验值C，60.61;H，5.01;N，2.57;MS(ES+)∶532.0(M+H)。2B.(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸锂将(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸甲酯(65mg，0.122mmol)溶于THF(1.0ml)和MeOH(0.50ml)中，并用1.0MLiOH(0.25ml，0.25mmol)处理。将反应物在氩气氛中搅拌20小时。蒸发除去溶剂，产物用反相MPLC(RP-18硅石，梯度H2O-MeOH)纯化。冷冻干燥得到一种无色的非晶形固体1HNMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.68(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，7.37(d，J＝7.6Hz，2H，芳基)，7.13(m，4H，芳基，吡啶基)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H，吡啶基)，6.82(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H，苯基)，4.13(s，2H，CH2-S)，4.00(t，J＝6.1Hz，2H，CH2-O)，3.75(s，3H，OMe)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H，苄基)，1.80(m，4H，CH2CH2);元素分析C26H24Cl2NO4SLi·15/8H2O理论值C，55.95;H，5.01;N，2.51;实验值C，55.75;H，4.58;N，2.36;MS(ES+)518.0(M+H，游离酸)。采用类似的制备方法，但用合适的苯硫酚或硫醇取代2，6-二氯苯酚，可制备出下列化合物(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氟苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二甲基苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苄硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-(4-氟苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-(4-氟苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氟苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氟苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-氟苄氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-苯基丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-苯基乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，3-[3-[4-(4-氟苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2-氯-6-甲基苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，3-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，和(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二甲氧基苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠。实施例3游离酸的制备前面所述任何盐的相应酸的制备方法是如果盐还没有溶在溶液中，就把它溶解在水中，然后用一种酸，例如无机酸，如稀(6N)HCl来酸化该溶液。过滤掉沉淀物回收酸。以这种方式，并采用实施例1-3揭示的方法，制备下列化合物(E)-3-[3-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[3-苯基丙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-(噻吩-2-基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-(噻吩-3-基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，和(E)-3-[3-[2-(3-甲基噻唑-2-基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸。实施例4(E)-N，N-二乙基3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺4A.2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-(2-苯乙基氧基)-6-羟甲基吡啶它采用类似于制备1F所描述的方法制备，用苯乙基溴化物代替1-碘代-4-(4-甲氧基苯基)丁烷。4B.2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(2-苯乙基氧基)-6-羟甲基吡啶向搅拌着的2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-(2-苯乙基氧基)-6-羟甲基吡啶(150mg，0.49mmol)的1∶2MeOH-THF(3ml)溶液中加入1M NaOH(0.98ml，0.98mmol)。将反应物在室温下搅拌24小时，然后用5%HCl将PH值调到4.5。蒸除溶剂，并在减压下干燥粗产物羧酸，得到标题化合物1HNMR(250MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，7.33-7.19(m，7H，芳基)，6.99(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，4.68(s，2H，CH2-O)，4.19(t，J＝6.1Hz，2H，O-CH2)，3.13(t，J＝7.2Hz，2H，苄基)。4C.(E)-N，N-二乙基3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[羟甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺在氩气氛下，向2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(2-苯乙基氧基)-6-羟甲基吡啶(143.3mg，0.48mmol)的DMF(1ml)溶液中加入叔-丁基氯代二甲基硅烷(172.8mg，1.15mmol)和咪唑(163.2mg，2.40mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时，然后在EtOAc和H2O之间分配。有机相用NaHCO3水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。向冷却的(0℃)由上文制出的二甲硅烷基化的中间体的CH2Cl2(1ml)溶液中加入草酰氯(75mg，0.60mmol)和催化量的DMF(1滴)。将反应物在0℃下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌0.5小时。将溶剂蒸发掉，将酰基氯悬浮在THF(1ml)中。向该溶液中加入二乙胺(0.5ml，4.8mmol)的THF(1ml)溶液。将反应溶液在室温下搅拌45分钟，然后在EtOAc和水之间分配，有机相用水洗涤并干燥(MgSO4)。向冷却(0℃)的甲硅烷基醚的THF(1ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1.44ml，1.44mmol，1M的THF液)。移走冷却浴，在室温下搅拌反应物1.5小时。反应物用水骤冷，并将产物萃取到EtOAc中。有机相用水洗涤并干燥(MgSO4)。用快速柱色谱(硅石，3%MeOH的CH2Cl2液)纯化，等到一油状物1HNMR(250MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，7.71(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，7.32(m，5H，芳基)，7.26(s，2H，芳基)，4.75(s，2H，CH2-O)，4.24(t，J＝6.1Hz，2H，OCH2)，3.55(m，4H，酰胺CH2)，3.19(t，J＝7.2Hz，2H，苄基)，1.28和1.23(三重峰，J＝7.0Hz，6H，酰胺Me)。4D.(E)-N，N-二乙基3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺向冷却(0℃)的伯醇(35mg，0.10mmol)的甲苯(0.5ml)溶液中加入亚硫酰氯(119mg，1.0mmol)。将反应物在室温下搅拌1.5小时。蒸掉溶剂和过量的试剂，得到粗产物氯甲基氢氯化物。使用与2A中描述的相同步骤完成剩余的合成，与2，6-二氯苯硫酚偶合，得到产物，是一油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.8(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，7.30(m，8H，芳基，乙烯基)，7.10(m，2H，芳基)，6.99(d，1H，芳基)，4.17(s，2H，CH2-S)，4.12(t，J＝6.1Hz，2H，OCH2)，3.50(m，4H，酰胺CH2)，3.11(t，J＝7.2Hz，2H，苄基)，1.25和1.18(三重峰，J＝7.0Hz，6H，酰胺Me)。元素分析C27H28Cl2N2O2S·1/4H2O理论值C，62.37;H，5.52;N，5.39;实验值C，62.07;H，5.13;N，5.39;MS(ES)515.0(M+H)。实施例5含有本发明化合物的药物制剂可以制成多种形式并带有大量的赋形剂，制备各种制剂的方法可以在标准教科书，例如Remington′sPharmaceutical Scicnces，和类似的出版物和概要中找到。制剂的特殊实施例给出如下软膏亲水性凡士林组分含量(%重量/重量)胆甾醇30.0g十八烷醇30.0g白蜡78.0g活性组分2.0g白凡士林860.0g将十八烷醇、白蜡和白凡士林熔化在一起(例如蒸汽浴)，加入胆甾醇和活性组分，然后开始搅拌，持续到固体消失。移去热源，使混合物凝结并装入金属或塑料管中。乳剂软膏组分含量(%W/W)羟苯甲酸甲酯0.25g对羟苯甲酸丙酯0.15g十二烷基硫酸钠10.0g活性组分5.0g丙二醇120.0g十八烷醇250.0g白凡士林250.0g纯化水适量到1000.0g将十八烷醇和白凡士林在加热期间合并，其它组分溶于水，然后将该溶液加入到温热(大约50～100℃)的醇/凡士林混合物中，并搅拌直到混合物凝结。然后可将它装入管中或其它合适的包装中。实施例6吸入制剂将式Ⅰ的化合物，1～10mg/ml，溶于等渗的盐水中，并由通过被调节空气流操作的喷雾器成烟雾状散开，释放出每次使用的希望剂量。权利要求1.式Ⅰ的化合物或N-氧化物，或药物上可接受的盐 其中A是CH2，Z是S(O)q(其中q是0，1或2)，CH2，CHOH，CO、NRx或O；或者A是C=0，Z是NRx；m是0～5；Rx是氢或低级烷基；R是C1到C20-脂族基，未取代的或取代的五节杂芳基-C1到C10-脂族基-O-，未取代的或取代的苯基-C1到C10-脂族基，其中取代的苯基带有一个或多个选自低级烷氧基，低级烷基，三卤代甲基和卤素的基团，或者R是C1到C20-脂族基-O-，或者R是未取代的或取代的苯基-C1到C10-脂族基-O-，其中取代的苯基带有一个或多个选自低级烷氧基，低级烷基、三卤代甲基和卤素的基团R1是R4，-(C1到C5脂族基)R4，-(C1到C5脂族基)CHO，-(C1到C5脂族基)CH2OR5；R2和R3分别是卤素，低级烷氧基，CF3，CN或低级烷基；R4是四唑-5-基或COOH或其酯或酰胺；R5是H，低级烷基，CH3(CH2)0-6CO或苯基(CH2)0-3CO。2.根据权利要求1的化合物，其中R是C8到C20烷氧基，噻盼基-C1到C10烷氧基，取代的噻唑基-C1到C10烷氧基、;苯基-C1到C10烷氧基或取代的-苯基C1到C10烷氧基;R1是-(C1-C3烷基)R4，或-(C2-C3链烯基)R4。3.根据权利要求2的化合物，其中R是噻吩-2-基乙氧基，噻吩-3-基乙氧基、3-甲基噻唑-2-基乙氧基、取代的苯基-C4～C10烷氧基，特别是取代的-苯基(CH2)2-8-O-基团或CH3(CH2)7-9-O-;m是0、1或2;R1是HO2C-OH＝CH-，或HO2C-CH2CH2-或其盐、酯或酰胺衍生物。4.根据权利要求3的化合物，其中R2和R3都是卤素或者都是甲基。5.根据权利要求4的化合物，其是(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸锂，(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氟苯硫基)甲基]-2-吡啶基)-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二甲基苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二甲氧基苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-(4-氟苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-(4-氟苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氟苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氟苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氟苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-(4-氟苄基氧基)-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-苯基丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[4-苯基乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，3-[3-[4-(4-氟苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2-氯-6-甲基苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，3-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸钠，(E)-3-[3-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[3-苯基丙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-N，N-二乙基3-[3-[2-苯基乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺，(E)-3-[3-[2-苯基乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯氧基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-(噻吩-2-基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-(噻吩-3-基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-(3-甲基噻唑-2-基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，或其游离酸或另外的药物上可接受的盐。6.一种治疗牛皮癣的方法，其包括单独或与适当载体混合施用有效量的权利要求1的式Ⅰ化合物。7.一种组合物，其含有药物上可接受的载体和权利要求1的化合物。8.一种治疗内脏炎症疾病的方法，其包括单独或与适当载体混合施用有效量的权利要求1的式Ⅰ化合物。全文摘要本发明涉及式I化合物，其中的几个基团在说明书中给出了定义。这些化合物是白三烯拮抗物，因此可以用来治疗各种与白三烯有关的疾病。文档编号C07D213/65GK1108247SQ93109519公开日1995年9月13日 申请日期1993年6月30日 优先权日1992年6月30日发明者R·A·戴恩斯 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司