新型酰氨烷基-和亚氨烷基-哌嗪的制作方法

专利名称：新型酰氨烷基-和亚氨烷基-哌嗪的制作方法技术领域：本发明涉及新型的1-芳基-4(ω-酰胺基-1-烷基和ω-亚氨基-1-烷基)哌嗪，制备它们的中间产物和方法，含此类哌嗪的药物组合物并涉及所述化合物在治疗学方面的用途。本发明的目的在于提供新型的有效用于治疗诸如精神分裂症及其它精神病、焦虑、抑郁及躁狂-抑郁性精神病的精神障碍病的化合物。丁螺旋酮为一已知物质，近来一直在包括抑郁症的各种中枢神经系统病症被检测。它对5HT1A受体和D2受体都有亲合性。Glennon及其合作者(Glennon RA，Naiman NA，Lyon RA，Titeler MJournal of Medicinal Chemistry，1988，31，1968-1971)记述了某些芳基哌嗪衍生物，这包括结合到以(3H)-8-羟基DPAT标记的5HTlA受体的NAN190[＝1-(2-甲氧苯基)-4-(4-(2-苯二甲酰亚氨基)丁基)哌嗪。在另一报告中，同一组人(Raghuparthi RK，RydelekFitzgerald L，Teitler M，Glennon RAJournal of Medicical Chemistry 1991，34，2633-2638)还记述了一些在5HTlA受体的亲合势，以及在α1受体有某些结合亲合势的5HTlA兴奋剂NAN190的类似物。在相关领域的进一步合成研究也有记载(Glennon RA，Naiman NA，Pierson ME，Smith JD，Ismaiel AM，Titeler M，Lyon RAJournal of Medicinal 1989，32，1921-1926)。本发明发现了通式如下的新化合物 或其可药用的盐。其中R为一氢原子或苯基，m为3-8的整数，R4位于该环的间位或对位，且代表NO2基团或基团NR7R8，其中R7和R8可相同或不同，且各代表一氢原子或一含1-3个碳原子的烷基，R5位于邻位、间位或对位，且代表氢原子，卤原子或CF3，R6位于邻位、间位或对位，且代表卤原子或CF3，W为被任意取代的芳环、杂环或碳环或一任意取代的亚甲基，A为氢原子、羟基、卤原子、CF3、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、苯基、或苯氧基，B为氢原子，或A和B一同构成羰基，n1为0或1，且n2为0或1，它们以外消旋的或旋光体的形式存在，或是非对映体的混合物，条件是1)当W为被任意取代的芳环时，则R、m、R4、R5和R6定义如上，n1为0或1，n2为0或1，A为氢原子、卤原子、CF3、羟基、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、苯基，或苯氧基，且B为氢原子或A与B一同构成羰基，2)当W为碳环或杂环时，则R、m、R4、R5和R6定义如上，n1为0或1，n2为0或1，A和B为氢原子或A与B一同构成羰基，3)当W为一被任意取代的亚甲基时，则R、m、R4、R5和R6定义如上，n1和n2为1或n1为1而n2为0或n1为0而n2为1，A与B一同构成羰基。该化合物及其盐显示出对D2和5HTlA受体的亲合性。这种效应能将定义于上的化合物用于治疗精神紊乱症，如精神分裂症及抑郁症。上面定义的芳环优选为苯基或萘基，且被单取代或双取代的，其中的取代基优选为选自下述物质氢原子、卤原子、羟基、CF3、1-3个碳原子的烷基、或1-3个碳原子的烷氧基。上面定义的杂环优选为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、或吲哚基。上面定义的碳环优选为3-12个碳原子的单环、双环、或多环。在上面定义的碳环上的取代基优选为氢原子或1-3个碳原子的烷基。在上面定义的亚甲基上的取代基优选为氢原子或1-4个碳原子的烷基。上面定义的卤原子优选为氯、溴、或氟原子。优选一组化合物为通式Ⅰa的化合物或其可药用盐 其中R1位于3-中4-位，且代表氢原子、卤原子、CF3、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、NO2、COCH3、或NR2R3，其中R2和R3可相同或不同，且各代表氢原子或1-6个碳原子的烷基，m为3-8的整数，R4位于该环的间位或对位且代表NO2基团或基团NR7R8其中R7和R8可相同或不同，且各代表氢原子或1-3个碳原子的烷基，R5位于该环的邻位、间位或对位，且代表氢原子、卤原子、或CF3，R6位于该环的邻位，间位，或对位且代表卤原子或CF3，W较佳地选自下面基团 当W选自基团ⅰ-之一时，则m优选4-6，R4优选为NH2，R4最佳为间位或对位的NH2，R5优选为氢或卤原子，尤为优选的化合物的R5为氢、氯或溴，R5最佳为间位或对位的氢或氯，R5优选CF3或卤原子，更为优选的化合物的R6为CF3或氯，最佳的R5为间位的CF3或氯。当W为ⅰ-ⅹ时，则R优选为H。当W为ⅰ时，则n1优选为0而n2优选为0或1，n2最佳为0，A优选为邻位的氢、甲氧基、或羟基。当W为ⅱ时，则n1优选为0。当W为ⅲ-ⅶ时，则n1优选为0，A优选为氢原子或有1-3个碳原子的烷基，而B优选为氢原子。当W为ⅷ时，则n1和n2优选为0，且A和B优选构成一羰基。当W为ⅸ时，则n1和n2优选为1，且A和B优选构成一羰基。当W为ⅹ时，则n1和n2优选为0，且A和B优选构成一羰基。最佳的化合物如下 有机酸和无机酸都可被用来形成本发明化合物的非毒性可药用酸的加成盐。例证性的酸为硫酸、硝酸、磷酸、草酸、盐酸、甲酸、氢溴酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、Pamoic、乙烷二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、丙酸、乙醇酸、苹果酸、扁桃酸、葡糖酸、丙酮酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、氨茴酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、4-羟基苯甲酸、烟酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、羟乙烷磺酸、苯磺酸、对一甲苯磺酸、磺胺酸、萘磺酸、抗坏血酸、环己基氨基磺酸、富马酸、马来酸及苯甲酸。采用本领域已知方法可容易地制备这些酸。制备通式Ⅰ的化合物为 其中R为氢原子或苯基，m为3-8的整数，R4位于该环的间位或对位，且代表NO2基团或基团NR7R8，其中R7和R8可相同可不同，且各代表氢原子或有1-3个碳原子的烷基，R5位于邻位、间位或对位且代表氢原子、卤原子或CF3，R6位于邻位、间位或对位且代表卤原子、或CF3，W为被任意取代的芳环、杂环、或碳环、或一任意取代的亚甲基，A为氢原子、羟基、卤原子、CF3、有1-3个碳原子的烷基、有1-3个碳原子的烷氧基、苯基、或苯氧基，B为氢原子，或A与B一同构成一羰基，n1为0或1，而n2为0或1，该化合物呈外消旋体或旋光体，或为非对应体的一种混合物，条件是1)当W为被取代的芳环时，则R、m、R4、R5和R6定义如上，n1为0或1，n2为0或1，A为氢原子、卤原子、CF3、羟基、有1-3个碳原子的烷基、有1-3个碳原子的烷氧基、苯基或苯氧基，且B为氢原子，或A与B构成一羰基，2)当W为碳环或杂环时，则R、m、R4、R5和R6定义如上，n1为0或1，n2为0或1，A和B为氢原子，或A与B构成一羰基，3)当W为一被任意取代的亚甲基时，则R、m、R4、R5和R6定义如上，n1和n2为1或，n1为1而n2为0或，n1为0而n2为1，A与B一同构成一羰基，此化合物可由下面供任选的方法制备。A)在室温或更高温度下，且在有碱(诸如三乙胺、氢氧化钠或碳酸钾)和催化量的卤化钠或卤化钾(如KI)存在下，于一适宜溶剂(诸如乙醇、DMF、乙腈或DMSO)中使通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物长时间反应通式Ⅱ的化合物为 其中R、m、W、A、B、n1及n2定义如上，且X为适宜的离去基团，诸如卤原子、芳基磺酸根或烷基磺酸根;式Ⅲ的化合物为 其中R4、R5和R6定义如上。B)采用适宜的水解法、还原法、电化学法或其它已知的方法转化通式Ⅳ的化合物 其中R、m、R5、R6、W、A、B、n1和n2定义如上，而Y位于间位或对位且代表可转变为基团R14的一个基团，这里的R14位于该环的间位或对位且代表基团NR7R8，其中R7和R8定义如上。可按方法A制备通式Ⅳ的化合物。这样的基团Y可选自易于断裂的酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、苄胺或其它适宜的被保护氨基基团。这类基团可为三氟乙酰氨基、甲酰氨基、叔丁氧基羰基氨基;或N-苄氧基。此外，Y可为诸如硝基、叠氮基、羟基氨基、亚肼基、酰氨基或亚胺基，它是可用已知的还原法将其转变为R14的。C)在有适宜的还原剂(诸如氰基硼氢钠或氢化铝锂)存在下以直接或逐步的方式使通式Ⅴ的化合物与通式Ⅲ的化合物反应。式Ⅴ的化合物为 其中R、m、W、A、B、n1和n2定义如上，且Z为氢、羟基、卤原子、或烷氧基;式Ⅲ的化合物为 其中R4、R5和R6定义如上。D)在室温或高温下于诸如二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸或四氢呋喃等适宜溶剂或净相中使通式Ⅵ的化合物与通式Ⅶ的化合物长时间反应;式Ⅵ的化合物为(此处Ⅶ与原文Ⅵ不符) 其中W、n1、n2和A定义如上，T独立地或与A一同地代表一脂族的、环脂的、芳族的或杂环的酸衍生物，或诸如卤化物、酯、酰亚胺、酐的酸衍生物或其它酸活化基团;式Ⅶ的化合物为 其中m、R4、R5和R6定义如上。E)在适宜的溶剂如氯仿或二噁烷中使通式Ⅷ的化合物与一适宜的卤化试剂如磺酰氯、或溴反应;式Ⅷ的化合物为 其中R、m、R4、W、A、B、n1及n2定义如上，而R5为H、卤原子、或CF3。F)在室温或更高温度和有诸如三乙胺、氢氧化钠、或碳酸钾的碱存在下，于一诸如DMF、乙腈、或DMSO的适当溶剂中使通式Ⅸ的化合物与通式Ⅹ的化合物长时间反应。式Ⅸ的化合物为 其中W、n1和n2定义如上，A和B一同代表羰基，而M代表诸如钠或钾的一种适宜的碱金属;式Ⅹ的化合物为 其中X、R4、R5和R6定义如上。中间产物通式Ⅱ的化合物为 其中R、m、W、A、B、n1、n2和X定义如上，该化合物可在室温或高温下于一诸如二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸、或四氢呋喃的适当溶剂中或净相使通式Ⅵ的化合物与通式Ⅺ的化合物长时间反应。式Ⅵ的化合物为 其中W、n1、n2和A定义如上，且T独立地或与A一同地代表一适当的脂族的、环脂族的、芳族的或杂环的酸衍生物或诸如卤化物、酯、酰亚胺、酐的酸衍生物，或其它活化基团;式Ⅺ的化合物为其中m定义如上;随后使通式Ⅻ的中间产物 (其中R、m、W、A、B、n1和n2定义如上)与一适当的诸如亚硫酰氯、碳酰氯、草酰氯、或三溴化磷的卤化剂，或与一适当的诸如甲苯磺酰氯或其它芳基磺酰氯或烷基磺酰氯的磺化剂反应。通式Ⅲ1的化合物为 其中R14、R5和R6定义如上，它可按类似于方法B由通式＊的化合物制备。式＊的化合物为 其中Y、R5和R6如上所定义。通式ⅩⅢ的化合物(其中R5和R6定义如上而Y为NO2)的 制备可为使式Ⅳ的化合物(其中R5和R6定义如上，Y为 NO2而U为卤素)与哌嗪或一取代基为诸如苄基或乙氧羰基的易于去除基团的适当地单取代的哌嗪反应;或使通式ⅩⅤ的化合物 (其中R5和R6定义如上且Y为NO2)与通式ⅩⅥ的化合物反应。式ⅩⅥ的化合物为 其中Ⅹ定义如上，且V为氢或诸如苄基或乙氧羰基的易于脱除的基团。通式Ⅹ的化合物 (其中X、m、R4、R5和R6定义如上)可在类似于方法A的适宜的反应条件下，通过使通式ⅩⅤⅡ的化合物(其中X和m定义如上)与通式Ⅲ的化合物 (其中R4、R5和R6定义如上)反应来制备。药物制剂按照本发明，通式Ⅰ的化合物可通常以药物制剂的形式被口服、直肠给用或通过注射给用，该药物制剂含有或呈游离碱或呈可药用非毒性酸加成盐的活性成分，所述的酸加成盐例如为氢氯化物、氢溴化物、乳酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐及与可药用的药剂关的类似物质。药剂形式可为固体、半固体或液体制品。通常，活性物质占药物制剂的重量的0.1-99%，更具体讲，对欲用于注射的制剂而言则占0.5-20%，而对适于口服用药的制剂而言则占0.2-50%。为生产含口服用药剂量单位形式的通式Ⅰ化合物的药物制剂，可将所选用的化合物与固体赋形剂，如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、诸如土豆淀粉、玉米淀粉或支链淀粉之类的淀粉、纤维素衍生物;粘结剂，诸如明胶或聚乙烯基吡咯烷酮和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等等混合，然后压制成片剂。如果片剂需要涂层，可将如上所述制备的药芯涂以可含有如阿拉伯胶、明胶、滑石、二氧化钛等物的浓糖溶液。任选地，该药片可涂以本领域公知的溶于易于挥发的有机溶剂或有机溶剂混合物或溶于水中的聚合物。可向这些涂料中加入着色剂以便区别含有不同活性物质或含不同量活性化合物的药片。制备软胶囊时，这些活性物质可与如植物油或聚乙二醇掺混。硬胶囊可含有使用了上面提及的片剂赋形剂，如蔗糖、山梨糖、甘露糖醇、淀粉，如土豆淀粉、玉米淀粉或支链淀粉、纤维素衍生物或明胶的活性物质颗粒。还可将液体或半固体药物充入硬胶囊。直肠用药的剂量单元可为溶液或悬浮剂，或可制成含有掺合了中性脂肪碱的活性物质的栓剂形式，或含有掺合了植物油或石蜡油的活性物质的直肠用胶囊。口服用药的液体制剂可为糖浆或悬浮剂形式，例如含约0.2%-约20%(重量百分比)的本文所述活性物质，余量为糖及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物的溶液。这类液体制剂可任选地含有着色剂、香味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域公知的其它赋形剂。胃肠外药用溶液可制成浓度优选为约0.5%-约10%(重量百分比)的活性物质的水溶性可药用盐的水溶液，这些溶液还可含有稳定剂和/或缓冲剂且可方便地以各种药剂单位的针剂供给。用于人体治疗的本发明化合物的适宜日剂量为口服用药50-500mg，而经胃肠外用药最多100mg。尤其优选的是给用化学式如下的化合物 实施例实施例1(方法A)1-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-(4-苯二甲酰亚氨基-1-丁基)哌嗪二盐酸化物将3.18g(0.01mol)4-氨基-3-三氟甲基苯基哌嗪、催化量的KI、4.1g(0.03mol)碳酸钾和3.0g(0.01mol)N-(4-溴丁基)苯邻二甲酰亚胺于25ml DMF中的溶液的混合物在100℃搅拌过液。加入500ml水后，用乙醚萃取该混合物。用水洗涤萃取物再用稀盐酸萃取。将水层分离，用NaOH使之成碱性并再用乙醚萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)并在乙醚中用氯化氢酸化。将产出的沉淀物滤出并自乙醇一乙醚中再结晶。产量3.0g(58%)。熔点226-227℃。以类似的方式制备下面化合物(2-12)实施例21-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-(3-苯二甲酰亚氨基-1-丙基)哌嗪二盐酸化物熔点167-169℃。实施例31-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-[5-(3-甲氧基苯二甲酰亚氨基-1-戊基)哌嗪草酸酯熔点114-118℃。实施例41-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-[4-(4-氯代苯二甲酰亚氨基-1-丁基)哌嗪二盐酸化物熔点203-204℃。实施例51-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-(5-苯二甲酰亚氨基-1-戊基)哌嗪二盐酸化物熔点109-113℃。实施例61-(4-氨基-3，5-二氟苯基)-4-(4-苯二甲酰亚氨基-1-丁基)哌嗪熔点116-119℃。实施例71-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-[3-(1，8-萘二甲酰亚氨基)-1-丙基]哌嗪熔点156-158℃。实施例81-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-[4-(3，3-二甲基戊二酰亚氨基)-1-丁基]哌嗪二盐酸化物熔点235-236℃。实施例91-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-[4-(3，3-四亚甲基戊二酰亚氨基)-1-丁基]哌嗪二盐酸化物熔点243-245℃。实施例101-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-[5-(3-苯基戊二酰亚氨基)-1-戊基]哌嗪盐酸化物熔点136-140℃。实施例111-(3-氨基-4-氯苯基)-4-[5-(2-呋喃羧酰氨基)-1-戊基]哌嗪草酸酯熔点165-170℃。实施例121-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-(4-环己烷羧酰氨基-1-丁基)哌嗪熔点127-128℃。实施例13(方法B)1-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-(4-苯二甲酰亚氨基-1-丁基)哌嗪乙酸盐将溶于100ml乙醇和50ml乙酸的实施例38的产物(9.53g，20mmol用pd/c(1.0g)作催化剂氢化5小时。过滤该混合物，蒸发溶剂并将残留物自二异丙醚和乙醇中结晶，产生10.0g标题产物。熔点101-103℃以类似的方式制备以下化合物(实施例14-24)实施例141-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-(6-苯二甲酰亚氨基-1-己基)哌嗪乙酸盐熔点125-127℃实施例151-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-(8-苯二甲酰亚氨基-1-辛基)哌嗪乙酸盐熔点94-96℃实施例161-(3-氨基-4-氯苯基)-4-(4-苯二甲酰亚氨基-1-丁基)哌嗪乙酸盐熔点159-162℃实施例171-(3-氨基-4-氯苯基)-4-(5-苯二甲酰亚氨基-1-戊基)哌嗪乙酸盐熔点149-150℃实施例181-(4-氨基-3-甲基苯基)-4-(4-苯二甲酰亚氨基-1-丁基)哌嗪乙酸盐熔点123-126℃实施例191-(3-氨基-4-氯苯基)-4-[4-(3，3-四亚甲基戊二酰亚氨基)-1-丁基)哌嗪熔点133-136℃实施例201-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-[6-(3-苯氧基苯甲酰氨基)-1-己基)哌嗪乙酸盐熔点128-131℃实施例211-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-(6-环己烷羧酰氨基-1-己基)哌嗪二盐酸化物熔点112-115℃实施例221-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-(4-金刚烷羧酰氨基-1-丁基)哌嗪二盐酸化物熔点123-125℃实施例231-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-(4-金刚烷乙酰氨基-1-丁基)哌嗪熔点115-116℃实施例241-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-(6-金刚烷羧酰氨基-1-己基)哌嗪1H NMR(CDCl3)d 7.00(s，1H)，6.96(dd，1H)，6.70(d，1H)，5.57(bs，1H)，3.26(bs，2H)，3.24(m，2H)，3.08(m，4H)，2.61(m，4H)，2.39(m，2H)，2.04(bs，3H)，1.84(bs，6H)，1.71(bs，6H)，1.52(m，4H)，1.34(m，4H).实施例25(方法B)1-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-4-(4-苯二甲酰亚氨基-1-丁基)哌嗪二盐酸化物伴随搅拌向1-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)-4-(4-苯二甲酰亚氨基-1-丁基)哌嗪(7.8g，0.01mol)于200ml乙醇和60ml水中的混合液分批加入11.2g连二亚硫酸钠并在100℃加热。回流加热该混合物1小时并蒸发乙醇。用NaOH使残留水溶液呈碱性并用乙醚萃取。用水洗涤萃取物、干燥并将乙醚蒸发。将生成的油溶于100ml无水乙醚并通过加入在乙醚中氯化氢使该二氢氯化物沉淀。该盐自乙醇/乙醚中再结晶得2.3g(44%)目的化合物。熔点243-244℃。实施例26(方法B)1-(4-二乙基氨基-3-三氟甲基苯基)-4-(4-苯二甲酰亚氨基-1-丁基)哌嗪将溶于5ml乙酸中的得自实施例13的产物(1.0g，2mmol)加到硼氢化钠(304mg，8mmol)与20ml甲苯的混合物中。将该混合物在80℃加热6小时，冷却并加到50ml水和50ml乙醚中再用2M NaOH使之呈碱性。将有机相干燥并蒸发。使残留物自己烷中再结晶，产出440mg目的产物。熔点70-71℃。实施例27(方法B)1-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-(4-苯二甲酰亚氨基-1-丁基)哌嗪将溶于2ml乙醇和0.2ml2M盐酸的4-(4-乙酰氨基-3-三氟甲基苯基)-1-(4-苯二甲酰亚氨基-1-丁基)哌嗪(4.9mg，0.01mmol)在80℃加热5小时，去除溶剂后，气体色谱法表明该残留物与实施例1的产物相同。实施例28(方法C)4-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-1-(4-苯二甲酰亚氨基-1-丁基)哌嗪在20分钟内向4-苯二甲酰亚氨基-1-丁醛(0.713g，3.25mmol)和N-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)哌嗪(0.804g，3.25mmol)于CHCl3(10ml)中的回流溶液一滴滴地加入10ml甲酸于CHCl3中的98%溶液。回流加热该溶液2小时。去除溶剂并将残留物用色谱法提纯，薄层色谱法和气体色谱法表明该残留物与实施例1的产物相同。实施例29(方法D)1-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-(4-苯二甲酰亚氨基-1-丁基)哌嗪将4-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-1-(4-氨基丁基)哌嗪(32mg，0.1mmol)和邻苯二甲酸酐(30mg，0.2mmol)溶于1ml乙酸的溶液于75℃搅拌3小时。去除溶剂，且气体色谱法和薄层色谱法表明该残留物与实施例1中的产物相同。实施例30(方法D)1-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-[4-(5-溴-2，3-二甲氧基苯甲酰氨基)-1-丁基]哌嗪二草酸盐将实施例1的产物(3.3g，6.4mmol)溶于60ml乙醇，用2MNaOH使之呈碱性并将该碱与水合肼(2.0ml)在75℃加热3.5小时。冷却后，将溶液用27ml 2M HCl酸化，然后蒸发。将残留物溶于75ml H2O和75ml乙醚中。使水相呈碱性并用氯仿萃取。蒸发溶剂产生粗级1-(4-氨基丁基)-4-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)哌嗪。将5-溴-2，3-二甲氧基苯甲酸(0.52g，2.0mmol)于10ml甲苯中的溶液、亚硫酰氯(2ml，23mmol)和几滴DMF在60℃加热3小时。蒸发溶剂并将残留物溶于15ml二氯甲烷且再蒸发。将残留物酰基氯溶于15ml二氯甲烷并伴随冷却加入得自前述的粗级胺(0.51g，1.6mmol)和三乙胺(0.45g，3.2mmol)于10ml二氯甲烷中的溶液。搅拌过夜后蒸发溶液并使残留物在稀HCl和乙醚中分配。用水萃取有机相并使合并的水相呈碱性再用氯仿重复萃取。干燥(Na2SO4)并蒸发得到0.57g呈油状产物。将该碱溶于丙酮并用草酸处理得0.95g标题产物。熔点174-175℃。以类似的方式制备下列化合物(实施例31-34)实施例311-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-(4-苯甲酰氨基)-1-丁基)哌嗪熔点117-120℃。实施例321-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-[5-(5-溴-2，3-二甲氧基苯甲酰氨基)-1-戊基]哌嗪二草酸盐熔点151-154℃。实施例331-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-[4-(2-降冰片烷羧酰氨基)-1-丁基]哌嗪盐酸化物熔点77-80℃。实施例34(R，内向)-1-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-4-[4-(2-降冰片烷羧酰氨基)-1-丁基]哌嗪盐酸化物熔点142-146℃。实施例35(方法E)1-(4-氨基-5-溴-3-三氟甲基苯基)-4-(4-苯二甲酰亚氨基-1-丁基)哌嗪草酸盐将实施例13的产物(1.0g，2mmol)溶于20ml二噁烷和5ml甲醇。加入溶于3ml二噁烷中的溴(350mg，2.2mmol)并将该混合物于室温下搅拌5小时，蒸发溶剂，用2M NaOH水溶液使残留物呈碱性并用二氯甲烷萃取之。去除溶剂并使残留物溶于二异丙醚并用溶于乙醇的草酸获得沉淀的标题化合物。熔点172-175℃。实施例36(中间产物，化合物Ⅱ)N-(5-溴戊基)-3-甲氧基苯邻二甲酰亚胺将3-甲氧基邻苯二甲酸酐(3.0g，16.8mmol)和5-氨基-1-戊醇(1.7g，16.8mmol)混合并用2小时加热至120℃，冷却后加入三溴化磷(3.5g，13mmol)并将该混合物用2小时热至110℃再倒入冰内，用乙酸乙酯萃取，并将有机相分离、干燥再蒸发溶液。残留物自乙酯/己烷中再结晶。熔点65-67℃。实施例37(中间产物，化合物Ⅱ)N-(5-甲苯磺酰基氧戊基)-5-溴-2，3-二甲氧基苯甲酰胺将5-溴-2，3-二甲氧基苯甲酸(1.56g，6.0mmol)于25ml甲苯中的溶液、亚硫酰二氯(6ml，70mmol)和几滴DMF在60℃加热3小时。蒸发溶剂，且将残留物溶于20ml二氯甲烷并再次蒸发。将残留的酰基氯溶于20ml二氯甲烷并在-35℃加到5-氨基戊醇(1.8g，18mmol)和三乙胺(4ml，28mmol)于30ml二氯甲烷的溶液中，且在4小时内使温度升至0℃。用稀盐酸洗涤该溶液、分离有机相并去除溶剂，产出2.2g粗油。将该油溶于20ml二氯甲烷，加入三乙胺(4ml，28mmol)和甲苯磺酰氯(1.33g，7mmol)，并将该混合物于室温下搅拌过夜。加入乙醚(100ml)并用碳酸钠溶液和水洗涤该有机相。干燥后，蒸发有机溶剂产生2.7g(5.5mmol)油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)d 7.9(bs，1H)，7.81(d，1H)，7.77(d，2H)，7.34(d，2H)，7.13(d，1H)，4.03(t，2H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.42(q，2H)，2.44(s，3H)，1.73-1.40(m，6H).实施例38(中间产物，化合物Ⅳ)1-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-4-(苯二甲酰亚氨基-1-丁基)哌嗪将得自实施例39的化合物(8.5g，30mmol)、4-溴丁基苯邻二甲酰亚胺(11.1g，40mmol)、碳酸钾(5.0g，36mmol)和催化量的碘化钾在80ml DMF中用6小时温热至90℃。将该混合物倒入500ml水中并用二氯甲烷萃取。干燥有机相，蒸发溶剂并将残留物用乙醇/二异丙醚研制产出黄色晶状产物。熔点152-154℃。实施例39(中间产物，化合物ⅩⅢ)1-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)哌嗪将22.4g(0.1mol)4-硝基-3-三氟甲基-1-氯苯、50.0g(0.58mol)无水哌嗪和催化量的KI于80ml1-丙醇中的混合物在100℃下搅拌加热过夜。冷却后，伴随搅拌加入11冰水。滤出产生的沉淀物，用水洗涤并干燥。产量26.6g(94%)。熔点81-83℃。实施例40(中间产物，化合物ⅩⅢ)4-氨基-2，6-二氯苯基哌嗪用披铂碳作催化剂在正常温度及压力下于8小时内将溶于100ml甲醇和10ml 2M HCl的2，6-二氯-4-硝基苯胺(10.4g，50mmol)氢化。滤出催化剂并去除溶剂。将残留物溶于乙醚并使之呈碱性以产出5.1g(29mmol)灰色晶状粉末。将此产物随着加热至100℃，在有3×1g碳酸钠(30mmol)的n-丁醇中使之与双-(2-氯乙基)胺盐酸化物(5.4g，30mmol)反应26小时。蒸发溶剂，将残留物溶于乙醚中并使之呈碱性以产出3.4g(48%)呈油状的产物。1H NMR(CDCL3)d 6.82(s，2H)，4.10(s，2H)，3.02(m，8H)，1.82(s，1H).药物制剂下面的实例示意说明欲用于本发明方法中的适宜的药物组合物。生产下面组合物以用于制备片剂。组合物1实施例1的化合物 50g乳糖 85g土豆淀粉 40g聚乙烯基吡咯烷酮 5g微晶纤维素 18g硬脂酸镁 2g组合物2实施例1的化合物 100g乳糖 90g土豆淀粉 50g聚乙烯基吡咯烷酮 5g微晶纤维素 23g硬脂酸镁 2g可从上面的组合物分别制成1000片含50mg及100mg活性物质的片剂。若需要，可将所得的片剂用如羟丙基甲基纤维素于一有机溶剂中的溶液或用水涂膜。药理通常认为，结合于多巴胺D2受体且在这些受体中为结抗物的药物作为抑制精神病(例如精神分裂症)的药物在临床上是有效的。人们还认为由于减少锥体束外副作用的影响和提高该物质对精神病的功效可使作为兴奋剂时5-羟色胺(5HTlA)受体的亲合力成为有效性能。由于这些物质具有某种D2和5HTlA的结合比，这些物质便在减少的副作用影响和改进的功效的同时会保持抑制精神病的效能。表1示意说明了数种化合物在多巴胺(D2)和5-羟色胺(5HTlA)受体的结合亲合性(Ki值，nM)和D2/5HTlA比。下面记述了药理学方法。D2受体结合的测定组织制备将大鼠断头并在冰上分割出纹状体，用Branson B30声波器将该组织在0℃下于20ml0.05M pH7.7的tris-HCl缓冲剂中均化。将均浆在4℃下于Sorvall RC-5B制冷超速离心器(Refrigerated Superspeed Centrifuge)中以48000g离心分离10分钟。将沉积片再悬浮并再离心分离。将最终的沉积片于培养缓冲剂(含0.1%抗坏血酸、120mMNaCl、5mM KCl、2mM、CaCl2、1mM MgCl2和10μM巴吉林的pH7.6的0.05Mtris-HCl)中再悬浮，至最终浓度为2.5mg湿重/0.5ml。将均浆在37℃预培养10分钟。受体结合测定在室温下将不同浓度的试验化合物、放射配体(1nM3H-Raclopride)和均浆培养60分钟。通过添加1μM(+)-Butaclamol来测定非特异性结合。使用细胞收集装置，通过经玻璃纤维纸(Whatman GF/B)快速过滤并随后以冷的培养缓冲液洗涤来中止此培养。在Packard 2200CA液体闪烁计数器中测量该滤器的放射性。用LIGAND程序以非线性回归法分析数据并将其表达为Ki值。5-HTlA受体结合测定组织制备解剖每只鼠的大脑皮层+海马并用Ultra-Turrax(Janke & Kunkel，Staufen，FRG)将其于15ml pH7.5的含4.0mMCaCl2和5.7mM抗坏血酸的50mM冰冷tris-HCl缓冲液中均化10秒。在以17000rpm离心分离12.5分钟(39800xg，于带有急冷的JA-17转子的Beckman离心机中(Beckman Palo Alto CA，USA))后，将沉积片再悬浮于相同的缓冲液中并重复进行均化和离心分离处理。向每一沉积片加入5ml冰冷的0.32M蔗糖并均化5秒。使这些样品于-70℃下保持冷冻。使用时用该缓冲剂将其稀释至8mg组织/ml并均化10秒。将该组织均浆在37℃下培养10分钟，然后加以10μM巴吉林，随后再培养10分钟。按照Peroutka，J.Neurochem.47，529-540(1986)所述进行结合测定。在50mM的含4.0mMCaCl2和5.7mM抗坏血酸的pH7.5的tris-HCl缓冲液中的该培养混合物(2ml)含3H-8-OH-DPAT(0.25-8nM)，5mg/ml组织均浆。分析六种不同浓度的3H-8-OH-DPAT。添加组织均浆而开始结合实验，随后在37℃培养10分钟。用Brandel Cell Harvester(Gaithersburgh，MD，USA)经Whatman GF/B玻璃滤器过滤该培养混合物。用5ml冰冷的pH7.5的50mMtris-HCl缓冲液洗涤该滤器两次，并在Beckman LS3801闪烁记数器中用5ml Ultima GoldTM(Packard)记数。向该反应混合物添加10μM 5-HT来测量非特异性结合。用非线性最小二乘法计算机分析处理该结合数据(Munson and Rodbard，Anal，Biochem.107，220-239，1980)。数据以Ki值(nM)表达。 权利要求1.一种通式Ⅰ的化合物， 或其可药用的盐，其中R为氢原子或苯基，m为3-8的整数，R4位于该环的间位或对位，且代表NO2基团或基团NR7R8，其中R7和R8可相同或不同，且各代表氢原子或有1-3个碳原子的烷基，R5位于邻位、间位或对位，且代表氢原子，卤原子或CF3，R6位于邻位、间位或对位，且代表卤原子或CF3，W为被任意取代的芳环、杂环、碳环或一被任意取代的亚甲基，A为氢原子、羟基、卤原子、CF3、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、苯基、或苯氧基，B为氢原子，或A与B一同构成羰基，n1为0或1，且n2为0或1，该物质呈外消旋体或旋光体形式，或为非对映体的混合物，条件是1)当W为被任意取代的芳环时，则R、m、R4、R5和R6定义如上，n1为0或1，n2为0或1，A为氢原子、卤原子、CF3、羟基、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、苯基，或苯氧基，且B为氢原子或A与B一同构成羰基，2)当W为碳环或杂环时，则R、m、R4、R5和R6定义如上，n1为0或1，n2为0或1，A和B为氢原子或A与B一同构成羰基，3)当W为一被任意取代的亚甲基时，则R、m、R4、R5和R6定义如上，n1和n2为1或n1为1而n2为0或1n1为0而n2为1，A与B一同构成羰基。2.根据权利要求1的化合物，其化学式为3.一种制备按权利要求1中的通式Ⅰ定义的化合物的方法，其特征在于A)使通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物反应，通式Ⅱ的化合物为 其中R、m、W、A、B、n1和n2按权利要求1中的定义，且X为一离去基团;通式Ⅲ的化合物为 其中R4、R5和R6按权利要求1中的定义，或B)转化通式Ⅳ的化合物 其中R、m、R5、R6、W、A、B、n1和n2是按权利要求1中的定义，且Y位于间位或对位，并代表一可转变为基团R14的基团，此处R14位于该环的间位或对位且代表按权利要求1中定义的基团NR7R8，或C)使通式Ⅴ的化合物与通式Ⅲ的化合物反应，通式Ⅴ的化合物为 其中R、m、W、A、B、n1和n2按权利要求1中的定义，且Z为氢、羟基、卤原子、或烷氧基通式Ⅲ的为 其中R4、R5和R6如权利要求1中的定义，或D)使通式Ⅵ的化合物与通式Ⅶ的化合物反应，式Ⅶ的化合物为 其中W、n1、n2和A如权利要求1中的定义，且T独自地或与A一同地代表一适宜的脂族的、环脂族的、芳族的或杂环的酸的衍生物或酸衍生物;式Ⅶ的化合物为 其中m、R4、R5和R6如权利要求1中的定义，或E)使通式Ⅷ的化合物与一适当的卤化试剂反应，式Ⅷ的化合物为 其中R、m、R4、W、A、B、n1和n2如权利要求1中的定义，且R5为H、卤原子、或CF3，或F)使通式Ⅸ化合物与通式Ⅹ的化合物反应，式Ⅸ的化合物为 其中W、n1和n2如权利要求1中的定义，A和B一同代表一羰基，且M代表碱金属;式Ⅹ的化合物为 其中X、R4、R5和R6如权利要求1中的定义，此外，若需要，将用A)-F)之中的任意方法所获得的化合物转化为其可药用的盐。4.一种如权利要求3的方法，其特征在于制备权利要求2的化合物。5.一种通式Ⅱ的化合物， R为氢原子或苯基，m为3-8的整数，W为被任意取代的芳环、杂环、碳环、或一被任意取代的亚甲基，A为氢原子、羟基、卤原子、CF3、有1-3个碳原子的烷基、有1-3个碳原子的烷氧基、苯基、或苯氧基，B为氢原子，或A与B一同构成羰基，n1为0或1，且n2为0或1，该化合物为外消旋或旋光体形式，或为一种非对映体的混合物，条件是1)当W为被任意取代的芳环时，则R和m如前所定义，n1为0或1，n2为0或1，A为氢原子、卤原子、CF3、羟基、有1-3个碳原子的烷基、有1-3个碳原子的烷氧基、苯基、或苯氧基、且B为氢原子或A与B一同构成羰基，2)当W为碳环或一杂环时，则R和m定义如前，n1为0或1，n2为0或1，A和B为氢原子或A与B一同构成羰基，3)当W为一被任意取代的亚甲基时，则R和m定义如上，n1和n2为1或n1为1且n2为0或n1为0且n2为1，A和B一同构成羰基。6.化学式Ⅲ1的化合物， 其中R14位于该环的间位或对位，且代表基团NR7R8，其中R7和R8可相同或不同，且各代表氢原子或有1-3个碳原子的烷基，R5位于邻位、间位或对位，且代表氢原子、卤原子、或CF3，R6位于邻位、间位或对位，且代表卤原子或CF3。7.一种含有权利要求1-2中之任一化合物作为活性成分的药物制剂。8.一种权利要求7的呈剂量单位形式的药物制剂。9.一种权利要求8-9的含有结合了可药用载体的活性成分的药物制剂。10.一种权利要求1-2之任一项的，用作治疗上的活性物质的化合物。11.权利要求1-2之任一项的化合物对制备有抗精神紊乱效果的药物的用途。12.一种治疗包括人的哺乳动物的精神紊乱的方法，其特征在于向需要这种治疗的主体给用有效量的权利要求1-2之中的任一种化合物。13.包括在权利要求1-12中的所要求保护的化合物及用来制备它们的方法和中间产物、含所述化合物的药用组合物以及该组合物在治疗精神紊乱方面的用途。全文摘要通式I的化合物制备这些化合物的方法和中间产物，含有这些化合物的药物制剂及其在治疗精神紊乱方面的用途。文档编号C07D295/16GK1099752SQ93118820公开日1995年3月8日 申请日期1993年8月31日 优先权日1992年4月9日发明者S·本特森, L·弗罗瓦尔, D·杰克森, B·R·托尔夫, C·阿克森, G·哈尔内莫, S·罗斯, B·乌尔夫, L·张 申请人:阿斯特拉公司