嗜酸性白细胞浸润抑制剂的制作方法

专利名称：嗜酸性白细胞浸润抑制剂的制作方法技术领域：本发明涉及以三环状均三唑并衍生物作为有效成分，对炎症病灶的嗜酸性白细胞浸润具有强抑制作用的嗜酸性白细胞浸润抑制剂。近年来已经查明，在支气管哮喘等变应性疾病的慢性化方面，嗜酸性白细胞起着重要的作用。例如，从哮喘病患者处吸入抗原而引起哮喘病发作数小时后，在其支气管肺胞洗涤液(BALF)中可以发现嗜酸性白细胞有所增加。有人认为，嗜酸性白细胞由于在其颗粒中具有主要碱性蛋白(MBP)和嗜曙红细胞阴离子蛋白(ECP)等组织伤害性的蛋白质以及由于能够产生活性氧，因此对组织的破坏具有很大的关系(最新医学，45卷，第3期，最新医学社)。因此，可以预料，能够抑制嗜酸性白细胞浸润的化合物将会对支气管哮喘等变应性疾病具有治疗效果。人们期待并希望获得一种对支气管哮喘等变应性疾病具有治疗效果的新型并且有用的嗜酸性白细胞浸润抑制剂。本发明的目的是要提供一种作为抗炎症剂、抗变应剂有用的嗜酸性白细胞浸润抑制剂。也就是说，本发明提供了一种以下列式(Ⅰ)表示的三环状均三唑并衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分的嗜酸性白细胞浸润抑制剂，所说式(Ⅰ)为 。本发明的嗜酸性白细胞浸润抑制剂，正如下列实施例所示那样，可以发挥强力的抑制嗜酸性白细胞浸润的效果。因此，使用本发明的嗜酸性白细胞浸润抑制剂可以预防和治疗与嗜酸性白细胞有关的疾病(哮喘、寄生虫病、肿瘤、嗜酸性白细胞引起的白血病、嗜酸性白细胞增多症一类疾病、嗜酸性白细胞引起的肺炎、嗜酸性白细胞引起的胃肠炎等)。如上所述，本发明的嗜酸性白细胞浸润抑制剂是以上述式(Ⅰ)所示三环状均三唑并衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分的制剂。在上述(Ⅰ)各种符号的定义中，卤素表示氟、氯、溴;低级烷基和低级烷氧基中的烷基部分是指碳原子数为1～6的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。其中，作为较好的基团，可以举出甲基、乙基。在A的定义中，碳原子数为1～5的直链或支链的，饱和或不饱和的亚烷基表示亚甲基、亚乙基、亚丙基或由下列各式表示的结构-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-C≡C-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2OCH2CH2-、-(CH2)2O(CH2)2-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH2CH(Me)CH2-。在Z的定义中，由Ar1、Ar2表示的芳基和由R1表示的芳基是指苯基、萘基等碳原子数为6～10的芳基，同时还包含2-吡啶基、3-吡啶基、2-嘧啶基、2-噻吩基、2-呋喃基等芳香族杂环基团。在上述定义的各种基团中所谓取代基的是指相同或不相同的，取代数为1～3，连接到芳香环上的取代基，它们选自碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、卤原子、碳原子数为1～6的卤代烷基、碳原子数为1～6的烷基氨基和硝基。因此，所谓取代的芳基是指4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、5-甲基-2-噻吩基、2，3-二氯苯基、3，4，5-三甲氧基苯基等。所谓稠合芳香环是指萘、喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并异噁唑、苯并噻唑、咪唑并吡啶等。其中，最好是从下列芳香环中选出的一种。 (其中，R6表示取代的或非取代的芳烷基或烷氧基烷基;p代表0或1;R7、R8各自表示氢或低级烷基;R9表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤原子;…表示单键结合或双键结合。另外，在上述定义中所谓取代的或非取代的芳烷基中指苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、2-噻吩基甲基、2-呋喃基甲基等，其中最好是4-氟苄基;所谓烷氧基烷基是指乙氧基乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基等，其中最好是乙氧基乙基;低级烷基、卤原子的定义同上)。所谓由式(Ⅰ)表示的化合物在药理学上允许的盐，可以举出盐酸盐、溴化物、硫酸盐、硼酸盐、磷酸盐等无机盐;醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、对甲苯磺酸盐等有机酸盐;赖氨酸、甘氨酸、苯基丙氨酸等氨基酸的加成盐。在本发明中所用的三环状均三唑并衍生物在具有1个或1个以上的不等的碳原子的情况下，可以存在外消旋体、二立体异构的异构体以及各种光学异构体，所有这些异构体全部可用于本发明中。上述式(Ⅰ)表示的三环状均三唑并衍生物可以按国际专利申请公开WO92/18505或欧洲专利申请公开EP0536419A1中记载的方法来制造。由于使用了在本发明中所用的三环状均三唑并衍生物或其在药理学上允许的盐，因此可以预料，除了变应性疾病和炎症以外，对于被认为与嗜酸性白细胞有关的种种疾病皆具有预防和治疗的效果。因此可以用来作为哮喘、寄生虫病、肿瘤、嗜酸性白细胞引起的白血病、嗜酸性白细胞增多症一类疾病、嗜酸性白细胞引起的肺炎、嗜酸性白细胞引起的胃肠炎等疾病的治疗剂。由式(Ⅰ)表示的化合物及其酸加成盐可以按其原样粉末剂的形式，或者按适当剂型的医药组合物的形式对哺乳动物进行经口的或非经口的方式投药。作为用于经口投药的剂型，具体地可以举出锭剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、乳剂、悬浊剂等。所说的这些剂型本身可按公知的方法来制造，它们含有在制剂领域中通常使用的载体或赋形剂。例如，作为锭剂用的载体、赋形剂，可以举出乳糖、淀粉、蔗糖、硬脂酸镁等。作为非经口投药的剂型，例如可以举出软膏剂、注射剂、湿布剂、涂敷剂、吸入剂、坐剂、经皮吸入剂等。在调制注射剂时，可以采用公知的方法，例如，可以将式(Ⅰ)表示的化合物或其盐溶解于普通注射剂用无菌水性的或油性的液体中，使之悬浊或乳化。可作为注射用水溶液的有生理食用盐水、葡萄糖溶液，可作为油性液体的有芝麻油和大豆油等，它们各自也可以与助溶剂使用。用于肠内投药的坐剂可以按公知的方法来调制，例如，可将式(Ⅰ)表示的化合物或其盐与通常的从药用基剂混合，然后使其成型。至于式(Ⅰ)所表示的化合物或其药理学上允许的盐的有效投药量及投药次数，可根据投药的方式、患者的年龄、体重、应予治疗的症状的性质或病情轻重而有所差别，但通常成人每日可投药0.1～1000mg，优选为1～200mg，可以分为一次或数次投药。另外，上述的各种剂型也可以含有用于其他治疗目的的有效成分，但条件是它们在与式(Ⅰ)所表示的化合物或其盐配合时不会产生不利的相互作用。例如，可以举出甾体类药剂、非甾体类抗炎症剂、酯氧合酶抑制剂、白三烯拮抗剂、支气管扩张剂、凝血噁烷合成抑制剂、凝血噁烷拮抗剂、组胺游离抑制剂、5-羟色胺拮抗剂、腺苷受体拮抗剂、肾上腺素β受体拮抗剂、免疫抑制剂、免疫调节剂等。以下示出在本发明中所用的锭剂的组成例。制剂例锭剂按照常规方法将下列组成制成锭剂。实施例1的化合物20mg乳糖80mg玉米淀粉30mg聚乙烯醇2mg硬脂酸镁1mgタ-ル色素微量以下举出实施例来具体地说明本发明的效果，但是本发明并不受这些实施例的限定。参考例11，2-二氢喹喔啉-3(4H)-硫酮 向52g1，2-二氢-3-羟基喹喔啉、47g五硫化二磷和59g碳酸氢钠中加入280mlジグティム，在60℃下搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，然后往其中加入500ml水，滤出结晶，洗净，获得47g黄绿色结晶状的标题化合物，将其置于苯中重结晶，获得标题化合物。熔点120～123℃IR(KBr)cm-13250，3180，3100，2970，1562，1510，13071HNMR(CDCl3)δ9.75(1H，brs)，7.12-6.64(4H，m)，4.33(2H，s)参考例24，5-二氢-1-甲基[1，2，4]均三唑并[4，3-a]喹喔啉 向62g参考例1的化合物、56g乙酰肼中加入750ml正丁醇，回流加热4小时。减压蒸馏除去溶剂，然后往其中加水，再用二氯甲烷萃取。经水洗和干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将产物置异丙醇中重结晶，获得49g淡褐色针状结晶的标题化合物。熔点173～174℃IR(KBr)cm-13230，1562，1510，1499，14311HNMR(CDCl3)δ7.50-6.82(4H，m)，4.58(2H，d，J＝1.8)，4.18(1H，brs)，2.78(3H，s)MS186(M+)参考例31-(3-氯丙基)-4-(二苯基亚甲基)哌啶 向4.03g4-(二苯基亚甲基)哌啶、6.37g1-溴-3-氯丙烷中加入20ml甲苯、10ml的25%氢氧化钠溶液、0.27g硫酸氢四丁铵，在室温下搅拌10小时。加乙酸乙酯萃取，将有机相水洗和干燥。蒸馏除去溶剂，然后将产品置于环己烷中重结晶，获得3.67g无色结晶状的标题化合物。熔点73～73.5℃IR(KBr)cm-12922，2772，1491，1441，1377，1296，1122，996，760，7021HNMR(CDCl3)δ7.3-7.0(10H，m)，3.60(2H，t，J＝7)，2.6-2.4(6H，m)，2.4-2.3(4H，m)，1.96(2H，五重线J＝7)实施例14，5-二氢-1-甲基-5-[3-[4-(二苯基亚甲基)哌啶-1-基]丙基][1，2，4]均三唑[4，3-a]喹噁啉 将3.53g参考例2的化合物、6.18g参考例3的化合物溶解于50ml的二甲基甲酰胺中，并将其冷却至-20℃。往其中加入20ml(1M)t-BuOK的二甲基甲酰胺溶液后，在室温下搅拌3小时。往其中加入饱和的氯化铵水溶液，滤取析出的沉淀，将此沉淀置于正丁醇中重结晶，获得6.32g无色结晶状的标题化合物。熔点204～205℃元素分析按C31H33N5计计算值C，78.28;H，6.99;N，14.73实测值C，78.14;H，7.10;N，14.65IR(KBr)cm-12892，1508，1429，1348，745，7041HNMR(CDCl3)δ7.45(1H，dd，J＝8.1，1.1)，7.28(4H，t，J＝7.0)，7.21(3H，q，J＝7.3)，7.12(4H，d，J＝7.0)，6.98(1H，d，J＝8.4)，6.90(1H，t，J＝7.9)，4.44(2H，s)，3.41(2H，t，J＝7.3)，2.77(3H，s)，2.53(4H，brs)，2.44(6H，m)，1.90(2H，quint，J＝7.0)MS475(M+)实施例2马来酸4，5-二氢-1-甲基-5-[3-[4-(二苯基亚甲基)哌啶-1-基]丙基][1，2，4]均三唑并[4，3-a]喹噁啉 将20g实施例1的化合物和4.88g马来酸加热溶解于1.5l乙醇中。溶解后将其静置冷却至室温。冷却后，滤取析出的结晶，干燥，获得20.3g白色结晶状的标题化合物。熔点193～195℃元素分析按C31H34N5·C4H404计计算值C，78.28;H，6.99;N，14.72实测值C，78.27;H，7.05;N，14.76IR(KBr)cm-13650，3041，2995，2604，2450，1702，1578，1473，1350，866，756，7001HNMR(CD3OD)δ7.65(1H，dd，J＝7.8，1.0)，7.33-7.30(5H，m)，7.26-7.23(2H，m)，7.14-7.08(5H，m)，7.03(1H，t，J＝7.3)，6.23(2H，s)，4.41(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8)，3.33-3.19(6H，m)，2.75(3H，s)，2.68-2.52(4H，m)，2.15(2H，m)实施例3(d)-酒石酸4，5-二氢-1-甲基-5-[3-[4-(二苯基亚甲基)哌啶-1-基]丙基][1，2，4]均三唑并[4，3-a]喹噁啉·1水合物 与实施例2一样将4.78g实施例1的化合物和2.26g(d)酒石酸在乙醇溶液中加热溶解，获得5.93白色结晶状的标题化合物熔点128～136℃元素分析按C31H34N5·1.5(C4H606)·1.0H20计计算值C，61.83;H，6.17;N，9.74实测值C，61.92;H，6.20;N，9.69IR(KBr)cm-13322，1738，1599，1562，1504，1421，1309，1267，760，7041HNMR(CD30D)δ7.65(1H，dd，J＝7.8，1.0)，7.33-7.30(5H，m)，7.26-7.23(2H，m)，7.14-7.02(5H，m)，4.44(3H，s)，4.42(2H，s)，3.48(2H，t，J＝6.7)，3.33-3.19(6H，m)，3.31(3H，s)，2.65-2.62(4H，m)，2.15(2H，m)实施例4(Ⅰ)-苹果酸4，5-二氢-1-甲基-5-[3-[4-(二苯基亚甲基)哌啶-1-基]丙基][1，2，4]均三唑并[4，3-a]喹噁啉· 1/2 水合物 与实施例2一样将4.45g实施例1的化合物和2.26g(1)-苹果酸2.26g在正丁醇溶剂中加热溶解，获得1.58g白色结晶状的标题化合物。熔点128～135℃元素分析按C31H34N5·1.5(C4H605)·0.5H20计计算值C，64.80;H，6.32;N，10.21实测值C，64.57;H，6.44;N，10.35IR(KBr)cm-13420，1719，1562，1504，1433，1284，1114，752，7061HNMR(CD30D)δ7.65(1H，dd，J＝6.7，1.2)，7.33-7.30(5H，m)，7.26-7.23(2H，m)，7.14-7.01(5H，m)，4.43(2H，s)，3.48(2H，t，J＝7.2)，3.33-3.19(5H，m)，2.76(3H，s)，2.65(3H，t，J＝6.1)，2.18(2H，m)实施例5富马酸4，5-二氢-1-甲基-5-[3-[4-(二苯基亚甲基)哌啶-1-基]丙基][1，2，4]均三唑并[4，3-a]喹噁啉 与实施例2一样将0.50g实施例1的化合物和0.35g富马酸在乙醇溶剂中加热溶解，获得0.4·1g白色结晶状的标题化合物。元素分析按C31H34N5·2(C4H404)计计算值C，66.16;H，5.84;N，9.89实测值C，66.11;H，5.86;N，9.82IR(KBr)cm-13641，3022，1731，1574，1350，821，740，7051HNMR(CD30D)δ7.67(1H，dd，J＝7.8，1.0)，7.34-7.30(5H，m)，7.26-7.23(2H，m)，7.15-7.09(5H，m)，7.04(1H，t，J＝7.6)，6.71(4H，s)，4.42(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8)，3.31-3.17(6H，m)，2.76(3H，s)，2.62(4H，t，J＝6.0)，2.15(2H，m)实施例6磷酸4，5-二氢-1-甲基-5-[3-[4-(二苯基亚甲基)哌啶-1-基]丙基][1，2，4]均三唑并[4，3-a]喹噁啉 与实施例2一样将0.45g实施例1的化合物和0.41g磷酸于乙醇溶剂中加热溶解，获得0.41g白色结晶状的标题化合物。熔点133～137℃元素分析按C31H33N5·H3P04计计算值C，64.91;H，6.32;N，12.21;P，5.40实测值C，62.63;H，6.80;N，11.78;P，5.09IR(KBr)cm-13633，3051，2821，1731，1522，1322，821，741，7011HNMR(CD30D)δ7.65(1H，dd，J＝7.9，1.2)，7.34-7.30(5H，m)，7.25-7.22(2H，m)，7.14-7.11(5H，m)，7.03(1H，t，J＝1.2)，4.43(2H，s)，3.48(2H，t，J＝6.8)，3.41-3.22(6H，m)，2.76(3H，s)，2.66(4H，t，J＝6.1)，2.17(2H，m)实施例7嗜酸性白细胞浸润抑制作用从日本的SLC购入一种4周龄的Hartley系雄性豚鼠，经过1星期预备饲育后即使其开始发生过敏反应。向豚鼠的腹腔内按100mg/Kg的比例投入环磷酰胺，过24小时后，在2周内分2次向豚鼠的腹腔内注射1ml含有10μg白蛋白(OVA)和5×109个失活百日咳菌体的明矾悬浊液，以此使豚鼠发生过敏反应。在最终过敏反应后经过2周，进行吸入抗原的实验。也就是说，将每2只发生过敏反应的豚鼠装入一个塑料制的密封箱中，然后用超声波喷雾器(ォムロンNE-UIIB)向箱体内喷入0.5%OVA生理食盐水溶液的气溶胶10分钟。在此过程中，当观察到豚鼠由于过敏性中毒休克而引起的呼吸困难以及明显发绀的情况下立即中止吸入抗原。在这样以抗原引起症状24小时后，向豚鼠的腹腔内注入过剩量的戊基巴比妥而使其麻醉致死。然后用60ml含有0.5%牛血清白蛋白(BSA)的磷酸缓冲生理食盐水(不含Ca+2、Mg2+PBS(-))进行肺洗涤。将回收的肺洗涤离心，然后将所获细胞再悬浮于PBS(-)中，用血球计算板计算细胞总数。另外，取一部分悬浊液用梅-格二-吉姆萨氏液染色，计算嗜酸性白细胞的存在比并算出肺洗涤液中的嗜酸性白细胞的数量。被检验的药物是以0.5%羧甲基纤维素钠(CMC)悬浊液或5%阿拉伯树胶悬浊液的形式在抗原引起症状前的1小时前经口投药。结果示于表1。 (＊P＜0.05)实施例8嗜酸性白细球浸润抑制作用按照与实施例7一样的方法来评价实施例2的化合物对嗜酸性白细胞浸润的抑制作用。其结果正如表2所示那样，它具有与马来酸盐同样的抑制作用。 (＊P＜0.05)工业上利用的可能性由于使用了在本发明中所用的三环状均三唑并衍生物或其在药理学上允许的盐，因此可以预料，除子变应性疾病和炎症以外，对于被认为与嗜酸性白细胞有关的种种疾病皆具有预防和治疗的效果。因此，可以用来作为哮喘、寄生虫病、肿瘤、嗜酸性白细胞引起的白血病、嗜酸性白细胞磁多症一类疾病、嗜酸性白细胞引起的肺炎、嗜酸性白细胞引起的胃肠类等疾病的治疗剂。权利要求1.一种以下列式(Ⅰ)表示的三环状均三唑并衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分的嗜酸性白细胞浸润抑制剂，所说式(Ⅰ)为[式中，R1表示氢、低级烷基、碳原子数为3～5的环烷基、或者取代或非取代的芳基；R2、R3各自表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤原子；W表示C=O、CR4R5(R4、R5各自表示氢、低级烷基)；A表示碳原子数为1～5的饱和或不饱和的直链或支链的亚烷基(但可以含有杂原子)。l表示0～2；n表示1～3；表示单键结合或双键结合；Y表示N或C；Z表示C(B)Ar1Ar2(B表示氢、羟基或甲氧基；Ar1、Ar2各自代氢、取代或非取代的芳基)、CAr1Ar2(Ar1、Ar2的定义同上)、O-CHAr1Ar2(Ar1、Ar2的定义同上)或稠合芳香环]。2.如权利要求1记载的嗜酸性白细胞浸润抑制剂，其特征在于，在上述式(Ⅰ)中的A选自下列物组亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、CH2-C≡C-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2OCH2CH2-、--(CH2)2O(CH2)2-、-CH2CH(OH)CH2-和-CH2CH(Me)CH2。3.如权利要求1记载的嗜酸性白细胞浸润抑制剂，其特征在于，在上述式(Ⅰ)中的Ar1和Ar2是碳原子数为6～10的芳基;或者是选自吡啶基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基的芳香族杂环(上述的芳基及芳香族杂环可以被1～3个从碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、卤原子、碳原子数为1～6的卤代烷基、碳原子数为1～6的烷氨基或硝基中选出的取代基所取代)。4.如权利要求1记载的嗜酸性白细胞浸润抑制剂，其特征在于，上述式(Ⅰ)中的Z是选自下列物组的芳香族环状基团(其中，R6表示取代的或非取代的芳烷基或烷氧基烷基;p代表0或1;R7、R8各自表示氢或低级烷基;R9表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤原子;…表示单键结合或双键结合)。全文摘要公开了一种以三环状均三唑并衍生物作为有效成分，对炎症病灶的嗜酸性白细胞浸润具有强抑制作用的嗜酸性白细胞浸润抑制剂。本发明的嗜酸性白细胞浸润抑制剂是以通式(Ⅰ)所表示的三环状均三唑并衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分，如所说式(Ⅰ)。文档编号C07D487/04GK1095594SQ9312051公开日1994年11月30日 申请日期1993年10月20日 优先权日1992年10月20日发明者柴山胜弘, 平山直树, 加藤彻哉, 松本修 申请人:东丽株式会社