取代的苯并吡喃衍生物的制备方法

专利名称：取代的苯并吡喃衍生物的制备方法技术领域：本发明涉及某些取代的苯并吡喃化合物的新的制备方法，涉及可用在该方法中的中间体以及这些中间体的制备方法。取代的苯并吡喃化合物为本领域所公知。例如EP0173516-A公开了一类取代的苯并吡喃化合物，这些化合物据称具有白三烯(leukotriene)拮抗剂活性，可用于医疗中以治疗例如由白三烯和5-α-还原酶所引起的疾病。本发明涉及某些EP0173516-A中所述的苯并吡喃化合物的新的制备方法，特别是提供制备这些化合物的有效途径，其中，所用的反应步骤比迄今所报道的要少得多。减少了制备最终产品所需的反应步骤的方法通常比涉及许多反应的方法效率高得多且成本低得多。因此，本发明的第一个目的是提供式(Ⅰ)化合物及其盐、溶剂化物或水合物的制备方法，它包括将式(Ⅱ)化合物或其盐、水合物或溶剂化物环化，然后可以制成它们的盐、溶剂化物或水合物;所述式(Ⅰ)化合物的结构如下 式中R1是C1-20烷基，C2-20链烯基，C2-20链炔基，或者是下式基团 各基团可以被一个或两个分别选自C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20链炔基的取代基取代，所述取代基中至多5个碳原子可任意为下述原子或基团置换氧原子、硫原子、卤原子、氮原子、苯环、噻吩环、萘环、4-7个碳原子的碳环、羰基基团、羰氧基(carbonyloxy)基团、羟基基团、羧基基团、叠氮基基团和/或硝基基团，R2是羟基或C1-6烷基，R3是氢、卤素、羟基、硝基、通式-COOR4基团(式中R4代表氢或C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，A是单键或者是亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，2-亚乙烯基、1，3-亚乙烯基、1，4-亚丁烯基、亚丁间二烯基或亚乙炔基基团，这些基团可以被一个、两个或叁个C1-10烷基和/或苯基基团取代，和X是氧或硫;所述式(Ⅱ)化合物的结构如下 式中R1、R2、R3、A和X的定义同式(Ⅰ)。R1宜为C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20链炔基或者下式基团 各基团可以被分别选自C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20链炔基的一个或两个取代基所取代，所述取代基中至多5个碳原子可任意为下述原子或基团置换氧原子、硫原子、卤原子、氮原子、苯环、噻吩环、萘环、4-7个碳原子的碳环、羰基基团、羰氧基基团、羟基基团、羧基基团、叠氮基基团和/或硝基基团。优选的R1是被分别选自C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20链炔基的一个或两个取代基取代的或未取代的式(ⅰ)基团，所述取代基中至多5个碳原子可任意为下述原子或基团置换氧原子、硫原子、卤原子、氮原子、苯环、噻吩环、萘环、4-7个碳原子的碳环、羰基基团、羰氧基基团、羟基基团、羧基基团、叠氮基基团和/或硝基基团。更优选的R1是在环的对位被选自以上的取代基单取代的式(ⅰ)基团，尤其是R1是下式基团 R2宜为氢或C1-6烷基;最好是氢。R3宜为氢、卤素、羟基、硝基、通式-COOR4基团(式中R4代表氢或C1-6烷基)或者C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基。R3最好是氢。A宜为单键或者亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、1，4-亚丁烯基、亚丁间二烯基或亚乙炔基基团，这些基团可以被一个、两个或叁个C1-10烷基和/或苯基基团取代。A最好是个单键。式(Ⅱ)化合物的环化宜在酸存在下进行。例如环化可以在硫酸存在下在甲醇或乙酸溶剂介质中进行。该反应最好在盐酸存在下在甲醇/四氢呋喃溶剂混合物中进行。其它可用的酸/溶剂条件对本领域技术人员将是显而易见的，例如包括酸象氢溴酸或氢碘酸，高氯酸或对甲苯磺酸，以及路易斯酸如三氯化铝，在适宜的溶剂如水、C1-4链烷醇象乙醇或甲醇和不饱和的碳环烃象苯或甲苯中。应当注意的是，尽管为方便起见而将式(Ⅱ)表示成“二酮”形式，但式(Ⅱ)化合物也可以“酮-烯醇”式和“环状羟基苯并二氢吡喃-4-酮”形式(ⅡB)存在 式(Ⅱ)将包括式(Ⅱ)化合物的所有的互变异构形式。因此，在优选的实施例中，提供式(ⅠA)化合物或其盐、溶剂化物或水合物的制备方法，它包括将式(ⅡA)化合物或其盐、溶剂化物或水合物环化，然后可以制成它们的盐、溶剂化物或水合物。所述式(ⅠA)和式(ⅡA)化合物的结构如下 环化最好是在盐酸存在下在甲醇/四氢呋喃溶剂中进行。鉴于式(Ⅱ)化合物，式(ⅡA)化合物当然可以存在相应的酮-烯醇式和环状苯并二氢吡喃-4-酮形式，它们均被包括在式(ⅡA)内。式(Ⅱ)化合物(且特别是式(ⅡA)化合物)是新的并且构成本发明的另一方面。式(Ⅱ)化合物可以通过式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物或其盐反应来制备;所述式(Ⅲ)化合物的结构如下 式中R1、R2、R3、A和X的定义同式(Ⅰ);所述式(Ⅳ)化合物的结构如下 式中Z是活化的离去基团。活化的离去基团Z宜包括例如式N(R5)(OR5)的活化的酰胺，式中R5是C1-6烷基;卤素基团;式R6O、R6S或R6SO2O基团，式中R6是C1-6烷基，可被取代的苯基或可被取代的苯基C1-6烷基;或者是下式基团 式中R7是C1-6烷基、可被取代的苯基或可被取代的苯基C1-6烷基，以及每个X基团分别是氧或硫。Z最好是R6O。R6宜为C1-6烷基、可被取代的苯基或可被取代的苯基C1-6烷基。优选的R6是C1-6烷基，例如甲基、乙基、异丁基或叔丁基;最优选乙基。反应宜在有机溶剂中并在碱存在下进行;所述有机溶剂包括例如二甲基甲酰胺，醚类溶剂如四氢呋喃，甲苯或苯，己烷或C1-6链烷醇如甲醇或乙醇;所述碱包括例如碱金属醇盐如叔丁醇钾、甲醇钠或甲醇钾，氢化物如氢化钠，或氨化物碱如氨基钾或氨基钠。反应最好在四氢呋喃溶剂中并在甲醇钠碱存在的条件下进行。式(Ⅱ)化合物的制备方法是新的且构成本发明的又一个方面。尤其是，该方法被优先选用于制备式(ⅡA)化合物，所述制备通过在甲醇钠存在下下式(ⅢA)化合物在四氢呋喃溶剂中与下式(ⅣA)化合物或其盐反应来完成 式(Ⅲ)和式(Ⅳ)化合物用下述标准技术由市售原料来制备。例如式(Ⅲ)化合物的制备见EP0173516-A。例如式中Z是R6O的式(Ⅳ)化合物可用已知方法由叠氮化钠和合适的氰基甲酸烷基酯如氰基甲酸乙酯来制备，或者由四唑-5-羧酸二钠盐(可买到)与合适的卤代甲酸的烷基酯、芳基酯或芳基烷基酯如氯代甲酸乙酯或氯代甲酸异丁酯反应来制备。由相应的四唑-5-羧酸二钠盐制备式(Ⅳ)化合物是新的，它仍又是本发明的一个方面。应该注意的是，式(Ⅳ)化合物可以被制得，然后在与合适的式(Ⅲ)化合物反应前被分离;或者可以被“就地”制备并不经分离再与式(Ⅲ)化合物反应。本发明具体来讲可用于制备式(ⅠA)化合物，即由化合物(ⅢA)和化合物(ⅣA)开始，生成式(ⅡA)中间体，它经在本文所述的条件下环化后生成所需的产物。式(Ⅱ)化合物可以在环化成式(Ⅰ)化合物之前被从反应混合物中分离，或者，如实施例中所述，式(Ⅲ)化合物和式(Ⅳ)化合物之间的反应继之以所生成的式(Ⅱ)化合物的环化可以“一步”完成，即不需分离所生成的中间体。下列实施例用来举例说明本发明。温度均为摄氏温度(℃)。实施例1.1H-四唑-5-羧酸甲酯的制备在氮气条件下，将三氟乙酸(24.47g，0.21M)搅拌下用0.5小时滴加至8-12℃叠氮化钠(12.59g，0.19M)的2，6-二甲基吡啶(100ml)悬浮液中。搅拌7分钟后一次加入氰基甲酸乙酯(20.4g，0.20M)。将混合物加热并于75℃搅拌6小时，然后冷却，于20℃搅拌16小时。冷却至10℃后，将混合物加至冰(250g)和11M的盐酸(100ml)中，将温度维持在20℃以下。用乙酸乙酯(1×250，1×200，2×100ml)提取产物，并将合并的提取液用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，将油状产物(38.22g)溶于所加的乙醚(50ml)和己烷(25ml)中，于4℃静置2-3天，生成1H-四唑-5-羧酸乙酯结晶，将其滤出，用冷乙醚洗涤，并凉干，共14.12g(收率为52.6%)，m.p.88-93℃。NMR(270MHz，CDCl3溶液)δ13.6-13.8(s，1H);4.6-4.5(q，2H);1.5-1.4(t，3H)。处理调整当规模较大时(83.4g叠氮化钠)，对反应进行不同的处理，以防释出叠氮酸。于75℃和20℃搅拌后，在20-30℃温度下用10分钟加入亚硝酸钠(63g)的水(300ml)溶液。将混合物于20-25℃搅拌20分钟后加入冷的水(1.51)和11M的盐酸(690ml)的混合物，将温度保持在25-30℃。然后用乙酸乙酯提取产物并按上述方法结晶。2.1H-四唑-5-羧酸异丁酯的制备在氮气气氛和5℃的温度下，将氯甲酸异丁酯(13.6g，13ml，0.1mol)用15分钟搅拌下滴加至四唑-5-羧酸二钠盐(15.8g，0.1mol)的二甲基甲酰胺(100ml)悬浮液中。将混合物于5-10℃搅拌2小时，然后于20℃搅拌2小时。将混合物加至水(500ml)中并用乙酸乙酯(2×200ml)提取。然后用浓盐酸将水相酸化至pH1并再用乙酸乙酯(2×200ml)提取。将后一次的提取液用水(2×200ml)洗涤，硫酸镁干燥后蒸发，得标题化合物，呈胶状(8.6g，50.5%)。1HNMR(CDCl3)δ0.95(d，6H，CH3)，2.08(tq，1H，CH)，4.25(d，2H，CH2)。3.4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯的制备在温和的氮气流及室温条件下，将4-羟基苯甲酸甲酯(13.4Kg，88mol)的DMF(52l)溶液滴加至NaOMe(4.8kg，89mol)和DMF(50l)的混合物中。将反应混合物于60-70℃搅拌下加热1小时后冷至室温。将4-苯基丁基溴化物(16.92kg，79.4mol)的DMF(5l)溶液滴加至混合物中。将得到的混合物于60-70℃并不断搅拌下加热1小时然后冷至室温。加入1NNaOH(110l)后，用乙酸乙酯(50l和80l)提取产物。提取液依次用1N NaOH(110l)和饱和盐水(20l)洗涤，然后真空浓缩至干，得定量收率的标题化合物。4.4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸的制备将3N NaOH(46l)，加至得自实施例3的化合物的MeOH(50l)溶液中。将混合物加热回流1.5小时。当反应结束时，真空蒸除MeOH。将冰水(120l)加至残留物中并用乙醚(301×3)提取中性物质。将合并的醚提取液用2N NaOH(251)洗涤。将水层合并并用浓盐酸(16l)调至pH2-3。沉淀的固体用离心过滤法收集。用水洗涤，在70-80℃及空气流下加热干燥，得标题化合物(17.67kg，65.4mol，以4-羟基苯甲酸酯计，收率为82%)5.3-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-羟基乙酰苯的制备在室温及氮气流的条件下，将催化量的DMF(0.45ml)加至得自实施例4的化合物(18.1g，67mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液中，随后加入亚硫酰氯(6.26ml，85.8mmol)。回流2小时后，将混合物冷至室温并加至温度维持在0-3℃的盐酸3′-氨基-2′-羟基乙酰苯(12g，64mmol)和吡啶(15.5ml，192mmol)的二氯甲烷(90ml)溶液中。将混合物于0-3℃搅拌2小时后倒入2N HCl(200ml)中。分出水层，水层中的产物用二氯甲烷提取二次(150ml和100ml)。将二氯甲烷层合并，依次用水、碳酸氢钠饱和溶液(150ml)和饱和盐水(150ml)洗涤，硫酸镁干燥。将得到的溶液真空浓缩直至有一些结晶沉淀。将乙酸乙酯(150ml)加至残留物中，将溶液真空浓缩直至约有一半的乙酸乙酯被蒸出。将混合物冷至约0℃，滤集沉淀的晶体并真空干燥，得标题化合物(21.6g，53.6mmol，收率为90%)。6.2-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-6-[1，3-二氧代-3-(四唑-5-基)丙基]苯酚在氮气气氛下，将叔丁醇钾(31.36g，0.28mol)搅拌下溶于无水DMF(160ml)中。在室温下，将得自实施例5的羟基乙酰苯化合物(16.12g，0.04mol)加至得到的溶液中，随后加入得自实施例1的5-乙氧基羰基四唑(7.39g，0.052mol，1.3当量)。反应温度升至约45℃。将混合物于40℃(油浴)搅拌3小时，然后冷至30℃并倒入冷的1N HCl(800ml)中。滤出得到的沉淀，用水(500ml)洗涤，然后在鼓风烘箱中于70℃干燥，得标题化合物(19.4g，97%)。用下述任一方法进行纯化。方法1将粗产物(10g)的乙酸乙酯(150ml)浆液于60℃搅拌下加热2小时。冷至室温后，将混合物移至冰箱中并放置2小时。然后滤出产物，用冷的乙酸乙酯(15ml)洗涤并在鼓风烘箱中于70℃干燥，得纯化的产物(8.5g，85%)。方法2将粗产物(5g)的丙酮(50ml)浆液搅拌下加热回流2小时。冷至室温后，将混合物移至冰箱中并放置2小时。然后滤出产物，用冷的丙酮(5-10ml)洗涤并在鼓风烘箱中于70℃干燥，得纯化的产物(4.1g，82%)。7.4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四唑-5-基-4H-1-苯并吡喃半水合物的制备将浓硫酸(0.6ml)搅拌下加至得自实施例6的纯化产物(7.984g，0.016mol)的甲醇(72ml)浆液中。将反应混合物加热至回流并搅拌3小时。让混合物冷至室温，然后移至冰箱中放置2小时。然后将该稠混合物过滤，用冷甲醇(40ml)和水(90ml)洗涤，然后再用冷甲醇(30ml)洗涤。将产物置鼓风烘箱中在70℃的温度下干燥，然后于室温静置24小时，得标题化合物(7.36g，96%)。实施例8和9这两个实施例举例说明由式(Ⅲ)和(Ⅳ)中间体化合物制备化合物(Ⅰ)的“一步”法。8.4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四唑-5-基-4H-1-苯并吡喃半水合物的制备在氮气气氛及25℃的温度下，将得自实施例5的羟基乙酰苯化合物(16g，0.04mol)搅拌下分批加至甲醇钠(15g，0.28mol)的无水THF悬浮液中。然后加入得自实施例1的四唑-5-羧酸乙酯(7.3g，0.05mol)的THF溶液，同时将反应温度维持在约25℃。将反应混合物在回流条件下搅拌约100分钟以确保完全生成实施例6的二酮化合物。将甲醇加至反应混合物中，然后加入浓盐酸(28ml，0.34mol)。随后将反应混合物加热回流约2小时，生成标题化合物，它从溶液中结晶析出。冷至约20℃后，滤出产物并用甲醇洗涤。将分离到的固体用下述方法纯化在甲醇中转化成钠盐，用盐酸再沉淀标题化合物。滤出再沉淀产物，用含水甲醇洗涤，干燥，然后于室温再水合，得标题化合物(18.56g，94%)。9.4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四唑-5-基-4H-1-苯并吡喃半水合物的制备在氮气气氛及25℃的温度下，将得自实施例5的羟基乙酰苯化合物(15.0kg，37.2mol)搅拌下分批加至甲醇钠(14.1kg，261mol)的无水THF悬浮液中。然后加入得自实施例1的四唑-5-羧酸乙酯(6.8kg，47.9mol)的THF溶液，同时将反应温度维持在约25℃。将反应混合物在回流条件下搅拌约100分钟以确保完全生成实施例6的二酮化合物。将甲醇加至反应混合物中，然后加入浓盐酸(31.4kg，314mol)。随后将反应混合物加热回流约2小时，生成标题化合物，它从溶液中结晶析出。冷至约20℃后，滤出产物并用甲醇洗涤。将分离到的固体用下述方法纯化在甲醇中转化成钠盐，用盐酸再沉淀标题化合物。滤出再沉淀产物，用含水甲醇洗涤，干燥，然后于室温再水合，得标题化合物(15.5kg，85%)。权利要求1.式(Ⅰ)化合物及其盐、溶剂化物或水合物的制备方法，它包括将式(Ⅱ)化合物或其盐、水合物或溶剂化物环化，然后可以制成它们的盐、溶剂化物或水合物；所述式(Ⅰ)化合物的结构如下 式中R1是C1-20烷基，C2-20链烯基，C2-20链炔基，或者是下式基团 各基团可以被一个或两个分别选自C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20链炔基的取代基取代，所述取代基中至多5个碳原子可任意为下述原子或基团置换氧原子、硫原子、卤原子、氮原子、苯环、噻吩环、萘环、4-7个碳原子的碳环、羰基基团、羰氧基基团、羟基基团、羧基基团、叠氮基基团和/或硝基基团，R2是羟基或C1-6烷基，R3是氢、卤素、羟基、硝基、通式-COOR4基团(式中R4代表氢或C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，A是单键或者是亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、1，4-亚丁烯基、亚丁间二烯基或亚乙炔基基团，这些基团可以被一个、两个或叁个C1-10烷基和/或苯基基团取代，和X是氧或硫；所述式(Ⅱ)化合物的结构如下 式中R1、R2、R3、A和X的定义同式(Ⅰ)。2.按照权利要求1的方法，其中，R1是下式基团 A是单键，X是氧，R2是氢，R3是氢。3.按照权利要求2的方法，其中，环化反应在盐酸存在的条件下在甲醇/四氢呋喃溶剂中进行。4.下式(Ⅱ)化合物及其盐、水合物或溶剂化合物 式中R1、R2、R3、A和X的定义同式(Ⅰ)。5.2-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-6-[1，3-二氧代-3-(四唑-5-基)丙基]苯酚。6.式(Ⅱ)化合物的制备方法，它包括式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物或其盐反应;所述式(Ⅲ)化合物的结构如下 式中R1、R2、R3、A和X的定义同权利要求1的式(Ⅰ);所述式(Ⅳ)化合物的结构如下 式中Z是活化的离去基团。7.按照权利要求6的方法，其中，式(Ⅲ)化合物中的R1是下式基团 A是单键，X是氧，R2是氢，R3是氢。8.式(ⅠA)化合物或其盐、水合物或溶剂化物的制备方法，它包括将式(ⅢA)化合物与式(ⅣA)化合物或其盐反应，然后使生成的中间体式(ⅡA)化合物或其盐、水合物或溶剂化物环化;所述式(ⅠA)、(ⅢA)、(ⅣA)和(ⅡA)化合物的结构如下9.式(Ⅳ)化合物的制备方法，它包括将四唑-5-羧酸二钠盐与合适的卤代甲酸的烷基、芳基或芳基烷基酯反应;所述式(Ⅳ)化合物的结构如下 式中Z是基团R6O，其中R6是C1-6烷基、可以被取代的苯基或可被取代的苯基C1-6烷基。全文摘要取代的苯并吡喃衍生物的制备方法，它包括相应的开链中间体的最终一步环化。文档编号C07DGK1107153SQ9312053公开日1995年8月23日 申请日期1993年11月26日 优先权日1992年11月27日发明者G·约翰逊, N·史密斯, G·R·吉恩, I·S·曼, V·诺瓦克 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司