联苯衍生物的制备方法

专利名称：联苯衍生物的制备方法技术领域：本发明涉及一类特定联苯衍生物和它们的制备方法。在有效成分如有关治疗心脏循环疾病的药剂的制备中，联苯是制备工艺中的重要中间体，例如，EP-A503，162描述了降压制剂的制备，其中含有作为活性物质的、血管紧张肽Ⅱ受体拮抗物型的化合物，该化合物就是一种具有特殊取代的联苯系统。已有多种制备取代联苯衍生物的制备工艺公开，例如，苯基硼酸衍生物可与芳基卤化物偶合，其中使用过渡金属催化剂如钯。类似的反应已在下述文献中公开R.B.Miller et al.在Organometallics 1984，3，1261或A.Zu uki et al.在Synthetic.Commun.11(7)，513(1981)中。本发明涉及下述通式(Ⅰ)联苯衍生物的制备方法， 其中X＝ 必要时被保护的甲酰基，尤其是-CHO或-CH(OR1)OR2，R1，R2＝ 相互独立的(C1-C6)烷基，或R1和R2共同形成一个亚烷基-(CH2)n-，其中n＝2、3、4或5，及R＝ 一个基团，它在合成反应条件下是惰性的。在本发明的方法中，从已知的、必要时是保护的甲酰基苯卤化物如溴化物或碘化物出发，通过Grignard反应制得式(Ⅱ)的硼酸衍生物(见如H.Feulner et al.，Chemische Berichte，123(1990)1841-1843)， 其中，式(Ⅱ)中基团X为一个CHO-基或一个相应的被保护基例如一个醛缩醇基。然后通过与式(Ⅲ)取代的苯基化合物偶合，式(Ⅱ)化合物被转化成式(Ⅰ)联苯化合物， (Ⅲ)可由已知方法制得，式(Ⅲ)化合物中合适的卤素基团(Hal)优选为溴基和碘基，尤其优选溴基，R如上定义。可代替式(Ⅱ)硼酸衍生物的有相应的硼酸酯，例如它可由相应的溴基甲基苯硼酸衍生物制备。式(Ⅱ)和(Ⅲ)两种苯基衍生物结合成相应的联苯化合物的反应可采用一种催化剂，优选一种钯催化剂进行。反应条件可根据不同原料的反应性能而改变，优选采用的温度范围为20-150℃，压力为1-5巴，使用苯或甲苯与烷醇尤其是乙醇的混合物作溶剂。式(Ⅰ)化合物中的取代基R可为在两个苯环结合所用反应条件下不发生变化的所有基团。尤其适宜作为R的是如下基团R＝-F、-Cl、-NO2、-(CH2)m-COOR3、-(CH2)m-CONHR3、-(CH2)m-CN、-SO2NH-COOR3、-SO2NH-CO-NHR3、-SO2NH-SO2-R3、-NHSO2R3、 -三苯甲基、-PO3R3、-NH-SO2-CF3或-SO2NR4，其中R3为氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基或C1-6-烷基-C3-6-环烷基，R4为一个＝C-N(CH3)2基团，m为0、1、2、3或4。为代替两个苯环系统经一种硼酸衍生物的结合，也可用卤代锌苯衍生物、甲基锡苯衍生物或Grignard化合物来制备式(Ⅰ)联苯衍生物。被保护的甲酰基和Grignard试剂可按常规方法制备。本发明还及式(Ⅰ)化合物，其中下述化合物是优选的，其中的R为SO2NHCOOR3、SO2NHCONHR3、SO2NHSO2R3或SO2NR4，且其中R为SO2NHCONHR3和SO2NR4是特别优选的;还涉及式(Ⅲ)化合物，其中的下述化合物是优选的，其中R为SO2NH-COOR3、SO2NH-CO-NHR3或SO2NH-SO2R3，且其中R为SO2NHCONHR3是特别优选的。本发明将通过下列实施例详细解释。实施例14-甲酰基-2′-N，N-二甲基氨基甲酰基-联苯磺酰胺的制备方法 1a)4-溴苯甲醛-二乙基乙缩醛向溶于65ml(1.1mol)无水乙醇中的2.7g硝酸铵中加入100g(0.54mol)熔化的4-溴苯甲醛和90ml(0.54mol)原蚁酸三乙酯。室温下18个小时后，过滤并用派啶调节至碱性(-pH10)。通过减压蒸馏得到标题化合物。产率90%沸点(在0.05Torr下)＝110-115℃。1b)4-甲酰基苯基硼酸氩气氛下，3.65g镁屑用15ml无水THF淹盖，并用0.5ml 1，2-二溴乙烷处理。混合加热引起剧烈反应。在反应平息后，用一个移液管移出溶剂，再用40ml无水THF处理，并加入由32g 1a)产物溶于30ml无水THF形成的溶液的三分之一。反应中使用Red-Al且加热启动。1a)产物的剩余部分在35分钟内滴入。滴加完毕后，再回流沸腾1小时。将该Grignard产物滴加到一个冷却到-68℃物、在氩气氛下由33.5ml硼酸三丁酯溶于50mlTHF形成的溶液中。30分钟后，除去冷却。混合物在室温下搅拌1小时。浓缩，将蜜色油溶解于100ml乙醚中并加入80ml冰冷却的H2SO4(1M)。分出醚相，再用50ml乙醚萃取二次，浓缩并加入30%(6N)KOH直至出现碱性(pH 14)反应。再加入70ml水，并在高真空度、35-40℃下共沸除去丁醇。再用50ml H2O重复上述过程。剩余物用1M H2SO4调酸(pH 1)并沸腾30分钟。过滤得到浅黄色固体物质标题化合物。Smp＝255-260℃1c)4-甲酰基-2′-N，N-二甲基氨基甲酰基联苯基磺酰胺向溶于100ml甲苯中的7g(0.024mol)2-溴-N，N-二甲基氨基甲酰基苯磺酰胺和0.7g三苯基膦(0.1当量)中趁热加入于30ml H2O中的5.7g碳酸钠(2当量)。该混合物用氩气充分吹扫，并在60℃、对流的氩气流中加入0.3g醋酸钯(0.05当量)。10分钟后，在氩气对流气中，向深棕色反应溶液中加入4g溶于70ml醇中的1b化合物(1.1当量)。然后将反应混合物加热到沸点并回流沸腾3.5小时。冷却后，减压蒸除溶剂。用150ml醋酸乙酯溶解剩余物，用饱和碳酸钠溶液洗涤5次。有机相用硫酸镁干燥，并置于一层硅藻土上过滤。减压除去溶剂后，得到8g棕色、部分结晶的标题化合物粗品，它可经在约30ml醋酸乙酯中沸腾而提纯。产率83%Rf＝0.4(E/H 2/1);MS(M+1)＝317;Smp.161℃。类似地，从相应的起始化合物出发，可制得实施例2-6化合物。它们的结构和物理性数据列于表1中。表 1 实施例7和8叙述了通式(Ⅲ)中间产物的制备。实施例72-溴苯-正丙基磺酰脲的制备3.5g(15mmol)2-溴苯磺酰胺和4.1gK2CO3置于40ml二甲氧基丙烷中回流沸腾1小时。注射加入3ml异氰酸正丙酯，此后在用12小时冷却至0℃后，用5% NaHSO4溶液调节pH值至5-6，并用醋酸乙酯萃取两次。合并的有机相经MgSO4干燥后浓缩。从醋酸乙酯中重结晶后得到标题化合物。Rf＝0.5(E/H 2/1)，MS(M+1)＝321实施例82-碘苯-正丙基磺酰脲的制备方法8a)2-碘苯磺酰胺于25ml浓H2SO4(98%)中的3.5g 2-氨基苯磺酰胺在60℃下加热至成为清亮溶液，随后加入2g冰，以使之冷却到0℃。仔细滴加1.45gNaNO2(溶于4ml水中)，以不使温度超过5-6℃。然后在5-6℃下搅拌该反应混合物3小时。滴加完3.75g碘化钾(溶于25ml水中)后，得到的红色混合物再搅拌18小时。加入50ml水后，滤出出现的沉淀物，并用水洗涤多次。得到的固体物质溶于醋酸乙酯，用0.2N硫代硫酸钠溶液洗涤一次、用水洗涤二次，并蒸除溶剂。得到4g一种浅黄色物质(产率62%)。Smp.197-198℃，IR(液体石蜡)3360，3255，1562cm-1;MS(M+)283。8b)2-碘苯-正丙基磺酰脲向一个搅拌下的2-碘苯磺酰胺溶液(4g溶于40ml丙酮)中一次加入3.92g固体K2CO3，并在氮气氛下回流沸腾。向该加热的反应混合物中滴加异氰酸正丙酯，随后回流沸腾2小时，冷却至室温，并浓缩至干燥。加入200ml水后，用2N HCl将该冷却的反应混合物调至pH＝4，并过滤。从丙酮/异丙醚中重结晶出沉淀物。标题化合物产量为4.1g。Smp.211-212℃，IR(液体石蜡)3406，3368，1715，1565，1539cm-1;MS(M+)368实施例1、2、3、5、8a和8b的标题化合物的1H-NMR数据汇总于表2中。表2实施例 1(DMSO-d6)d＝2，68(s，3H);d＝2，72(s，3H);d＝7，2(s，1H);d＝7，25至7，35(m，1H);d＝7，45至7，75(m，4H);d＝7，95(d，J＝8Hz，1H);d＝8，05至8，15(m，2H);d＝10，1(s，1H).实施例 2(CDCl3)d＝1，0(t，J＝7Hz，3H);d＝4，1(q，J＝7Hz，2H);d＝7，3至7，6(m，5H);d＝7，85至8，0(m，3H);d＝10，1(s，1H).实施例 3(CDCl3)d＝7，2至7，8(m，6H);7，95至8，05(m，2H);d＝10，1(s，1H).实施例 5.(DMSO-d6)d＝1，0(t，J＝7Hz，3H);d＝1，3(dq，J＝7Hz，2H);d＝2，85(dd，J＝7Hz，J＝9，5Hz，2H);d＝6，1(t，J＝7Hz，1H);d＝7，1至7，4(m，1H);d＝7，4至7，8(m，4H);d＝7，9至8，1(m，3H);d＝9，9(s，1H);d＝10，1(s，1H).实施例 8a.(CDCl3)5，17(s，1，NH2);7，23至7，52(td芳烃 2H);8，08至8，20(dd，芳烃 2H)实施例 8b(CDCl3)0，82(t，J＝7，5CH3，3H);1，45(m，CH2，2H;3，14(m，CH2，2H);6，39(t，CONH，1H);7，29(dt，J＝1，5 芳烃，;7，54(td，J＝8，15芳烃);8，13(m，芳烃)7，59(s，SO2NH，1H).缩写E 醋酸乙酯H 正庚烷Red-Al 二氢化双(2-甲氧基乙氧)铝酸钠THF 四氢呋喃Trityl 三苯基甲基权利要求1.式(Ⅰ)化合物的制备方法其中X是必要时被保护的甲酰基，R是一个在合成反应条件下呈惰性的基团，包括使一种式(Ⅱ)化合物其中X如上定义，与一种式(Ⅲ)所示取代的卤代苯化合物反应其中，取代基Hal是一个卤素基团，R的意义同上。2.按照权利要求1的方法，在其式(Ⅰ)中的取代基具有下述意义X -CHO或-CH(OR1)OR2R1和R2相互独立地为C1-6-烷基，或R1和R2共同形成一个亚烷基-(CH2)n-，其中n为2、3、4或5，R -F、-Cl、-NO2、-(CH2)m-COOR3、-(CH2)m-CONHR3、-(CH2)m-CN、-SO2NH-COOR3、-SO2NH-CO-NHR3、-SO2NH-SO2-R3、-NHSO2R3、-三苯甲基、-PO3R3、-NH-SO2-CF3或-SO2NR4，其中R3为氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基或C1-6-烷基-C3-6-环烷基，R4为一个＝C-N(CH3)2基团，m为0、1、2、3或4。3.按照权利要求1的方法，其中使用过渡金属催化剂钯进行式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应。4.一种式(Ⅰ)化合物其中的取代基具有如下意义X -CHO或-CH(OR1)OR2，其中R1和R2 相互独立地为C1-6-烷基，或R1和R2共同为一个亚烷基-(CH2)n-，其中n为2、3、4或5，以及R -F、-Cl、-NO2、-(CH2)m-COOR3、-(CH2)m-CONHR3、-(CH2)m-CN、-SO2NH-COOR3、-SO2NH-CO-NHR3、-SO2NH-SO2-R3、-NHSO2R3、-三苯甲基、-PO3R3、-NH-SO2-CF3或-SO2NR4，其中R3为氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基或C1-6烷基-C3-6-环烷基，R4为一个＝C-N(CH3)2基团，m为0、1、2、3或4。5.按照权利要求4的化合物，在其式(Ⅰ)中，R为SO2-NR4或SO2NHCONHR3，其中R1为氢或C1-6-烷基且R4为一个式＝C-N(CH3)2基团。6.按权利要求1-4之一制备的化合物的应用，用作合成有效成分的中间体。7.按权利要求4或5之一的化合物的应用，用作合成血管紧张肽Ⅱ受体拮抗物的中间体。8.式(Ⅲ)化合物其中取代基有下列意义Hal为溴或碘离子，R为-SO2NH-COOR3、-SO2NH-CO-NHR3、-SO2NH-SO2-R3，其中R3为氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基或C1-6-烷基-C3-6-环烷基。9.按权利要求8的化合物，在其式(Ⅲ)化合物中，R为SO2NH-CO-NHR3，其中R3为C1-6-烷基。全文摘要本发明涉及制备式(I)化合物的方法，包括使式(II)化合物与一种式(III)所示取代的卤代苯化合物反应，其中各基团和符号的意义见说明书。文档编号C07C67/30GK1096511SQ9410016公开日1994年12月21日 申请日期1994年1月4日 优先权日1993年1月6日发明者A·瓦格纳, N·巴纳格, J·苯迪, C·格里福尔 申请人:赫彻斯特股份公司