联苯甲腈的制备方法

专利名称：联苯甲腈的制备方法技术领域：本发明涉及一种新方法，更具体地讲，本发明涉及一种制备一些联苯甲腈的新方法，该化合物可用作为例如制备某些已知的咪唑衍生物和某些新的喹啉衍生物的化学中间体，这些衍生物可抑制血管紧张肽Ⅱ(AⅡ)的作用，因此它们可用于治疗疾病如高血压或充血性心衰。本发明还包括一种制备所述新喹啉衍生物的新方法，并且也涉及新的联苯甲腈。在欧洲专利申请公报NO.253310(下文称为EPA253310)中，描述了可用作为AⅡ抑制剂的取代的咪唑衍生物的制备方法。用于制备一些这类化合物的中间体包括具体的联苯甲腈。在EPA253310中描述了一种上述联苯甲腈，即，4′-甲基联苯-2-甲腈的制备方法。这是通过一种多步方法制得的，该多步方法需要形成4′-甲基联苯-2-羧酸，然后逐步将该羧酸基转化为活性官能团。在EPA253310中，起始酸是如下制得的，例如，采用乌尔曼偶联反应得到相应的酯，然后将其水解，或者将通过一个包括几步的方法制得的2-(4′-甲基联苯-2-基)-4，4-二甲基噁唑啉水解来制备。此外，在EPA324377中描述了通过4-甲基苯基氯化锌制备4′-甲基-6-氰基联苯-2-甲腈的方法。我们现在已经发现一种用于制备4′-甲基联苯甲腈的方便和有效的替代方法。按照本发明，提供了一种制备式Ⅰ(列在下文)的联苯甲腈的方法，其中L1和L2彼此独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基和硝基;该方法包括在一种合适的碱存在下以及在一种选自钯(O)、钯(Ⅱ)、镍(O)和镍(Ⅱ)催化剂的催化剂存在下;任选地在游离基引发剂存在下以及任选地在氯化锂存在下，使式Ⅱ(列在下文)的硼化合物与式Ⅲ(列在下文)的化合物反应;式Ⅲ中，L1具有任何上述定义，而Q1和Q2彼此独立地选自羟基、C1-4烷氧基、C1-6烷基和苯基，后者可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素取代;或者Q1与Q2一起形成一个与所述硼原子连接的C1-4亚烷二氧基基团，其中的一个亚甲基可任选地带有1或2个C1-4烷基;或者Q1和Q2与连接于它们的硼原子一起形成一个式Ⅱa的环硼氧烷环，其中L1具有任何上述定义;式Ⅲ中，X1是溴、碘或三氟甲磺酰氧基，而L2具有任何上述定义。将意识到，通用术语例如“烷基”包括直链和支链(若碳数允许的话)烷基。然而，当给出一个具体的基团例如“丁基”时，它具体是指直链基团。还将意识到，式Ⅱ和Ⅱa中所用的字母B是硼的化学符号。L1或L2的合适基团包括例如，烷基甲基和乙基;烷氧基甲氧基和乙氧基;以及卤素氟、氯、溴和碘。Q1或Q2的具体基团当它为烷基时是例如，C1-4烷基如甲基、乙基、丙基或丁基;而当它为烷氧基时是例如，甲氧基或乙氧基。当Q1或Q2为苯基时，在其上的任选取代基的具体基团是例如，烷基甲基或乙基;烷氧基;甲氧基或乙氧基;以及卤素氟、氯、溴或碘。当Q1和Q2一起形成一个其中一个亚甲基可任选地带有1或2个烷基的亚烷二氧基时，Q1和Q2的具体基团是例如，-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-或-OCH2C(CH2)2CH2O-。Q1和Q2的优选基团是例如，它们均为羟基或Q1和Q2与连接它们的硼原子一起形成一个式Ⅱa的环硼氧烷环。X1的优选基团是例如，溴或碘，并且特别是当它在腈基团的邻位时更是如此。L1或L2的优选基团是例如，氢。合适的催化剂包括例如，钯(O)、钯(Ⅱ)、镍(O)和镍(Ⅱ)催化剂(其中所述金属原子与4个下述基团相连，所述基团独立地选自三苯基膦、三苯基亚磷酸盐、卤素和乙酰氧基)和卤化钯(Ⅱ)和卤化镍(Ⅱ)。具体的催化剂包括例如，四(三苯基膦)镍(O)、二(三苯基膦)氯化镍(Ⅱ)、氯化镍(Ⅱ)、二(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)、四(三苯基膦)钯(O)和氯化钯(Ⅱ)，其中后两个是优选的。氯化钯(Ⅱ)是特别优选的。适用于该反应的碱是例如，碱金属醇盐如甲醇钠或乙醇钠、碱金属氢氧化物如氢氧化钠或钾、碱金属碳酸盐如碳酸钠或钾、或有机碱如三(C1-6)烷基胺例如三乙胺。优选的碱是碱金属碳酸盐、三乙胺或它们的混合物。合适的游离基引发剂是例如，偶氮二异丁腈。该方法是通常在一种合适的溶剂或稀释剂的存在下进行，所述溶剂或稀释剂的例子有，烃如甲苯或二甲苯、醚如二噁烷或四氢呋喃、C1-4醇如甲醇、乙醇或丁醇、水或它们的混合物。优选的溶剂是例如，水、甲苯和甲醇的混合物。用于本发明方法的催化剂、碱和溶剂的优选组合是例如，四(三苯基膦)钯(O)、碳酸钠水溶液和甲苯，任选地在甲醇存在下;或者氯化钯(Ⅱ)、碳酸钠水溶液、甲苯和甲醇，任选地在三乙胺存在下，后一个组合是特别优选的。该反应通常在例如50-150℃范围内的温度下进行，而方便的是在或大约所用溶剂或溶剂混合物的回流温度下进行。显而易见，对于制备4′-甲基联苯-2-甲腈，本发明方法的路线显然短于EPA253310中所述的方法。该方法避免了在制备中间体时使用乌尔曼偶联反应，该反应通常需要特别高的温度并且通常用不易得到的碘代苯进行。该方法也避免了需要形成噁唑啉化合物的另一种方法。此外，本发明所需的原料是容易得到的，或者在市场上买到或者用标准的有机化学方法制得。上述定义的式Ⅱ化合物是已知的或者可以如下制得，例如使其中R为C1-6烷基的式B(OR)3的三烷基硼酸酯与用标准方法由式Ⅳ的化合物得到的格利雅试剂或苯基锂化合物反应，式Ⅳ中L1具有任何上述定义的基团，而W为卤素如氯、溴或碘。该反应通常在一种溶剂如四氢呋喃或醚或它们的混合物中并在例如-78～25℃范围内的混度下进行。接着在标准条件下进行酸水解，得到式Ⅱ的硼酸，其中Q1和Q2均为羟基，由该化合物通过用标准的方法脱氢可以制得其中Q1和Q2与连接它们的硼原子一起形成一个式Ⅱa的环硼氧烷环的式Ⅱ化合物。另一种方法是，可以使所述格利雅试剂或苯基锂化合物与式B(Q1)(Q2)Hal的硼烷反应，其中Q1和Q2为上述定义的烷基或可任选取代的苯基，而Hal为卤素如氯、溴或碘。其中Q1与Q2一起形成一个与所述硼原子连接的亚烷二氧基的式Ⅱ化合物可如下制得，方法是使其中Q1和Q2均为羟基的式Ⅱ化合物与一种合适的链烷二醇(例如2，2-二甲基-丙-1，3-二醇)于一种合适的溶剂如环己烷烷中在回流下反应，并共沸除去水。除4′-甲基联苯-2-甲腈和4′-甲基-6-氰基联苯-2-甲腈之外，式Ⅰ的腈类也是新化合物并且作为本发明的另一个特征。在我们的共同未决EPA-412848中描述了一系列式Ⅴ(列在下文)的喹啉衍生物或其无毒盐，但不包括2-〔(3-甲氧羰基喹啉-4-基氧)甲基〕苯甲酸甲酯，式Ⅴ中，R1是氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基或取代的C1-4烷基，后者含有一个或多个氟取代基或带有一个C3-8环烷基、羟基C1-4烷氧基或苯基取代基;R2是氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧羰基、氰基、硝基、苯基或苯基C1-4烷基;R3和R4彼此独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟C1-4烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、C1-4链烷酰氨基、可多达6个碳原子的烷氨基和二烷氨基、二烷氨基-3～8个碳原子烷基、C1-4链烷酰基、氨基甲酰基、可多达7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基和二(N-烷基)氨基甲酰基、羧基、C1-4烷氧羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷磺酰基和取代的C1-4烷基，后者带有氨基、羟基或C1-4烷氧基取代基;或者R3和R4一起形成连接于式Ⅰ的苯部分中相邻的二个碳原子上的C1-4亚烷二氧基;Ra和R5独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基和硝基，A是亚甲基;X是亚苯基，可任选地带有一个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基和硝基的取代基，或者X是相邻的苯基与A部分之间的直键;Z是1H-四唑-5-基、-CONH-(1H-四唑-5-基)或式-COOR6或-CONHSO2R7的基团，其中R6是氢或生理上可接受的醇或酚的无毒性的生物降解残基，而R7是C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基;并且其中任何所述的苯基部分可以是未取代的或带有一个或二个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基的取代基。将意识到，根据取代基性质的不同，式Ⅰ化合物可以具有一个或多个手性中心并且可以拆分成一个或多个外消旋或光学活性形式。此外，在式Ⅰ化合物中，通用术语例如“烷基”包括直链和支链烷基(如果碳数允许的话)。然而，当给定一个具体的基团例如“丙基”时，它具体是指直链基团，而支链基团例如“异丙基”会在所指出的地方具体命名。同样的惯例也适用于其它基团。R1或R2为具体烷基时，是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基或己基;而当它为环烷基时，则为环丙基、环戊基或环己基。R1具体为带有一个或多个氟取代基的烷基时，是氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或五氟乙基;而当它为带有羟基、环烷基、C1-4烷氧基或苯基取代基的烷基时，则为羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基。R2具体为环烷基-烷基时，它是环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基或2-环戊基乙基;当R2为苯基烷基时，它具体为例如苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基;而当R2为烷氧羰基时，则为例如甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基。对于R3、R4、R5或Ra，或对于当X为亚苯基可如上定义存在的任选的取代基来说，合适的基团包括例如烷基甲基和乙基;烷氧基甲氧基和乙氧基;氟烷氧基三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基;卤素氟、氯、溴和碘;链烷酰氨基;甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基;烷氨基甲氨基、乙氨基和丁氨基;二烷氨基二甲氨基、二乙氨基和二丙氨基;二烷氨基-烷基二甲氨基甲基、2-(二甲氨基)乙基、2-(二乙氨基)乙基和3-(二乙氨基)丙基;链烷酰基、甲酰基、乙酰基和丁酰基;N-烷基氨基甲酰基N-甲基和N-乙基氨基甲酰基;二(N-烷基)氨基甲酰基N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基;烷氧羰基甲氧羰基、乙氧羰基和丙氧羰基;烷硫基甲硫基、乙硫基和丁硫基;烷基亚磺酰基甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基;烷基磺酰基甲磺酰基、乙磺酰基和丁磺酰基;带有氨基、羟基或烷氧基取代基的烷基羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、氨甲基、2-氨基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基;以及亚烷基二氧基亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。当R6具体为生理上可接受的醇或酚的无毒性的生物降解残基时，它具体为例如，由C1-6链烷醇如甲醇或乙醇、或苯酚、甘油等得到的残基。R7具体为烷基时，它是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或戊基;而当它为环烷基时是例如，环丁基、环戊基或环己基。存在于一个或多个苯基部分上的可任选的取代的具体基团包括例如卤素氟、氯和溴;烷基甲基和乙基;以及烷氧基甲氧基和乙氧基。对于具有特殊意义的X来说，具体的基团是例如对亚苯基。R6或R5的优选基团是例如氢，而R1的优选基团是例如，甲基、乙基或丙基。在我们的共同未决申请中所述的一组优选的化合物包括下述式Ⅰa(下文所列)的化合物及其无毒盐，其中R1、R2、R3、R4和R5具有任何它们的上述定义，而Z1为羧基、1H-四唑-5-基或苯亚磺酰氨基，后者可任选地含有一个或二个独立地选自下述基团的取代基卤素(如氟、氯或溴)、C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、氰基、硝基和三氟甲基。Z或Z1的优选基团是例如，羧基或1H-四唑-5-基，后者是特别优选的，尤其是当它与基团X邻位连接时更是如此。在任何上述定义中，特别优选的基团组合是其中连接有取代基R1、R2、R3和R4及Ra(如果存在的话)的喹啉部分为任一下列基团2-甲基喹啉、2-乙基喹啉、2-乙基-6-甲氧基喹啉、6，7-二甲氧基-2-乙基喹啉、2-乙基-5，6，7-三甲氧基喹啉、2-乙基-6-羟基喹啉、2-乙基-6-甲硫基喹啉、2-乙基-7-羟甲基喹啉、2-乙基-6-(2-氟乙氧基)喹啉、2-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉、2-乙基-6-甲酰氨基喹啉、2-乙基-6-氟喹啉、2-乙基-6-异丙氧基喹啉或6-氨甲基-2-乙基喹啉;并且其中取代基O.A.X-连接在喹啉环的4-位上。在我们的共同未决申请中所公开的特别优选的化合物是2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉、2-乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基喹啉、2-乙基-7-羟甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉、2-乙基-6-(2-氟乙氧基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉。2-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉和2-乙基-6-异丙氧基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉以及它们的无毒盐。虽然所有的式Ⅰ化合物均可与合适的酸形成盐，但将意识到，其中Z不是酯基团或其中R3或R4为羧基的那些式Ⅰ化合物既可与酸又可与碱形成盐。因此，特别适于这些化合物的无毒盐也包括，例如，与提供生理上可接受的阳离子的碱形成的盐如碱金属(例如钠盐和钾盐)、碱土金属(例如镁盐和钙盐)、铝和铵盐;以及与合适的有机碱如乙醇胺、甲胺、二乙胺或三乙胺形成的盐;与生成生理上可接受的阴离子的酸形成的盐，例如与无机酸如氢卤酸(例如盐酸和氢溴酸)、硫酸和磷酸以及与强有机酸如对甲苯磺酸和甲磺酸形成的盐。在EPA412848中描述了式Ⅴ的化合物，它可用许多本领域公知的制备结构类似的化合物的标准有机化学方法制得。通过实施反应式1中说明的另外的连续步骤(a)-(e)，本发明提供了另一种方法，用于制备其中X是可任选取代的对亚苯基而Z是四唑基的式Ⅴ的喹啉衍生物，即式Ⅵ的化合物。在该式Ⅵ化合物中，以及步骤(a)-(e)中所形成的中间体中，各基团R1、R2、R3、R4、Ra、L1和L2具有任何上述定义。关于步骤(a)-(e)步骤(a)如下进行在一种合适的溶剂例如甲苯或二甲苯存在下，在例如50-150℃范围内的温度下，最好是在所用溶剂的回流温度下使用三(C1-6烷基)锡或三苯基锡叠氮化物进行反应，然后用一种合适的酸例如无机酸如盐酸处理。三(C1-6烷基)锡或三苯基锡叠氮化物可以由相应取代的卤化锡(例如三丁基氯化锡)和碱金属叠氮化物(例如叠氮化钠)在标准条件下于水中制备。步骤(b)在步骤(a)中形成的中间体的四唑环氮原子上连接一个保护基P。例如，若该保护基为三苯甲基，则可使步骤(a)的产物与三苯甲基氯于二氯甲烷中，在碱如三乙胺存在下，在标准条件和例如0～50℃范围内的温度下进行反应。步骤(c)如下进行在游离基引发剂如偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰存在下，在合适的溶剂或稀释剂例如氯化物溶剂如四氯化碳存在下，在例如50～100℃范围内的温度下用卤化剂如N-溴琥珀酰亚胺进行游离基溴化。步骤(d)用步骤(c)的产物将式Ⅷ的化合物烷基化。该反应通常例如在合适的碱存在下，在合适的溶剂或稀释剂中或在极性溶剂中进行，所述碱为例如碱金属醇盐如甲醇钠或乙醇钠、碱金属氢化物如氢化钠或碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，所述溶剂或稀释剂当使用碱金属醇盐时为例如C1-4链烷醇如甲醇或乙醇，所述极性溶剂为例如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。该反应通常在例如40～120℃范围内的温度下进行。步骤(e)可以根据保护基P性质的不同采用许多条件进行。例如，当保护基为三苯甲基时，分解条件包括，例如，酸催化水解，即在无机酸(如盐酸水溶液)中，最好是在溶剂(如含水二噁烷、含水甲醇或含水乙醇或步骤(d)中所用的溶剂)中，在例如0-50℃范围内的温度下，方便的是在或大约在环境温度下进行酸催化的水解反应。将意识到，用于进行步骤(a)-(e)的试剂仅仅是作为实例，预计还会有其它试剂和除三苯甲基外的保护基P，它们在进行这些步骤的有机化学领域中是公知的替代物。式Ⅷ的化合物是已知的，其余的可从其类推用本领域公知的标准有机化学方法(例如在标准的杂环化学著作如由Elderfield编辑的著作中所述的方法)，或用Org.Syn.，Coll.Vol.，Ⅲ，374页和593页中的方法制得。对AⅡ的一种或多种生理学作用的拮抗作用，尤其是对AⅡ与受体(传递其对靶组织的效应)相互作用的拮抗作用，可以用一种或多种下列常规的实验室方法进行评价试验A这个体外方法包括最初在含固定浓度的放射标记的AⅡ和由合适的血管紧张肽靶组织制备的细胞表面膜碎片的缓冲混合物中，以100微摩尔(或更小)的浓度孵育试验化合物。在该试验中，细胞表面膜的来源是公知对AⅡ有反应的豚鼠肾上腺。放射标记的AⅡ与其受体的相互作用(采用此类研究中标准方法，即在快速过滤除去未结合的放射标记物后，以结合到颗粒状膜碎片上的放射标记物进行评价)被同时结合到膜受体部位上的化合物所拮抗，并且通过将在特定试验浓度的试验化合物存在下的结合到受体上的放射性与在不存在试验化合物下测定的对照值进行比较，可方便地测得拮抗程度(试验中观察到的是置换结合于膜上的放射性)。使用该方法，对在10-4M浓度下显示能置换掉至少50%结合于受体上的放射标记AⅡ的化合物在更低的浓度下重复试验以测定它们的效力。为了测定IC50(置换掉50%结合于受体的放射标记AⅡ所需的浓度)，一般选择该试验化合物的浓度应至少能测定出集中于预计近似IC50附近的四个量值级别，接着，根据百分置换率对受试化合物浓度作图即可求出IC50值。一般来说，上述定义的式Ⅲ化合物在试验A中在50微摩尔或更低的浓度下具有显著的抑制作用。试验B该体外试验包括测试该试验化合物对AⅡ诱导的离体兔主动脉收缩作用的拮抗作用，该兔主动脉保持在37℃的生理盐溶液中。为了保证该化合物拮抗AⅡ的专一性，也可在同样的制剂中测定该试验化合物对去甲肾上腺素诱导的收缩的作用。一般来说，上述定义的式Ⅵ化合物在试验B中在最终浓度为50微摩尔或更低下具有显著的抑制作用。试验C该体内试验包括使用未稍麻醉大鼠或意识清醒的大鼠，并事先在麻醉下插入供测量血压变化用的动脉导管。采用口服或肠胃外给药后根据该试验化合物对抗血管紧张肽Ⅱ诱导的加压反应，来评价AⅡ拮抗作用。为了保证该作用的专一性，也可在同样的制剂中测定该试验化合物对加压素诱导的加压反应的作用。式Ⅵ化合物在试验C中，50mg/kg体重或更小的剂量时一般显示出专一的AⅡ拮抗作用，而没有任何明显的毒理学或其它不适当的药理学作用。试验D该体内试验包括在不同种属动物(包括大鼠、狨和狗)体内对AⅡ生物合成的刺激作用，方法是引入低钠含量的食物并按合适的日用剂量服用称为速尿灵的促尿盐排泄药。然后给事先在麻醉条件下插入了供测量血压变化之用的动物脉导管的该动物口服或肠胃外给予试验化合物。一般说来，正如使用50mg/kg体重或更小的剂量血压有明显的降低所证明的，式Ⅲ化合物在试验D中具有AⅡ拮抗作用，而没有任何明显的毒理学或其它不适当的药理学作用。为解释式Ⅵ化合物的血管紧张肽Ⅱ抑制作用，2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉盐酸盐在上述试验A、B和C中给出了下列结果在试验A中IC50平均值为1.7×10-8M;在试验B中PA2平均值为8.95;在试验C中EP50为0.5mg/kg(静脉给药)。本发明的另一个方面提供了一种制备式Ⅶ化合物及其可药用盐的新方法，其中Alk是C3-10烷基;X2选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基和氰基;而L1和L2具有任何上述定义，该方法包括进行在上文提到的反应式1中说明的另一连续步骤(a)、(b)和(c)，然后进行反应式2中说明的其它步骤(f)和(g)。由EPA253310已知这些化合物可作为AⅡ拮抗剂。将意识到，步骤(a)、(b)和(c)可如上所述进行。关于步骤(f)和(g)步骤(f)如下进行，使其中各基团如上所定义的式ⅩⅢ化合物与步骤(c)的产物进行烷基化反应。该反应通常例如在一种合适的碱存在下于一种合适的溶剂或稀释剂如C1-4链烷醇(例如甲醇或乙醇)中或于一种极性溶剂或稀释剂如N，N-二甲基甲酰胺中并在例如0～50℃范围内的温度下进行，所述碱有例如碱金属醇盐如甲醇钠或乙醇钠、或碱金属氢化物如氢化钠。式ⅩⅢ的化合物可以例如用EPA253310中所述的方法制得。步骤(g)可以如上面步骤(e)所述进行。现在将用下列非限制性实施例说明本发明，其中，除非另外指明(ⅰ)通过真空旋转蒸发进行浓缩和蒸发;(ⅱ)在室温，即18-26℃范围内的温度下进行操作;(ⅲ)如果给出产率，仅仅是打算用来帮助读者，但它未必是通过努力改进工艺所能达到的最大值;(ⅳ)1H NMR谱一般用四甲基硅烷(TMS)作为内标于CDCl3中在270MHz下测定，并用相对于TMS的ppm化学位移(δ值)表示，使用常规的主峰名称的缩写s，单峰;m，多重峰;t，三重峰;br，宽峰;d，双重峰;以及(ⅴ)术语“1H-四唑-5-基”表示“1H-1，2，3，4-四唑-5-基”。实施例1将4-甲基苯基硼酸(1.62g;0.012mol)加入2-溴苄腈(1.82g;0.01mol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.35g;3mol 3mol%)和2M碳酸钠水溶液(10ml)于甲苯(20ml)中的溶液中，将该混合物在80℃下加热6小时。使该混合物冷却并加入过氧化氢(30wt%的水溶液;0.5ml)。将该混合物搅拌20分钟，然后用乙醚提取并干燥(MgSO4)提取液。蒸发除去溶剂，所得油状物通过在硅胶上层析进行纯化，用15%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4′-甲基联苯-2-甲腈固体(1.65g)，m.p.44-46℃;NMR(d6-DMSO)2.40(s，3H)，7.30(d，2H)，7.35-7.55(m，4H)，7.60-7.65(m，1H)，7.75(d，1H).实施例2在5℃下将2M碳酸钠溶液(200ml)加入搅拌着的4-甲基苯基硼酸(30g)、2-溴苄腈(36.4g)、氯化钯(Ⅱ)(0.4g)、甲醇(200ml)和甲苯(200ml)的混合物中。温度升至大约20℃，有固体沉淀出来。然后将该反应混合物加热回流2小时。使该反应混合物冷却并加入水(100ml)，然后加入硅藻土(5g)。将该混合物搅拌15分钟，然后通过硅藻土过滤。分出滤液的有机相并用2M碳酸钠溶液然后用水洗涤。然后过滤该有机相并蒸发滤液。所得固体用石油醚(b.p.110-120℃)重结晶，得到与实施例1中所制得的相同的4′-甲基联苯-2-甲腈(产率80%)。实施例3将2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基〕咪唑(A)(1.0g)加入7.5M氯化氢于二噁烷(10ml)和水(1ml)中的溶液中，将该混合物在环境温度下搅拌1小时。蒸发除去挥发性物质，向残留物中加入过量的碳酸钠溶液，并用乙醚(2×10ml)洗涤该混合物。用2M盐酸将水层酸化至pH为3，然后用二氯甲烷提取。将提取液干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残留的白色泡沫体用乙醚研制，过滤收集所得的固体，得到2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基〕咪唑(0.37g)，m.p.179-180℃;NMR(CDCl3)0.9(t，3H)，1.2-1.4(m，2H)，1.5-1.7(m，2H)，2.6(t，2H)，4.5(s，2H)，5.2(s，2H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.35-7.55(m，3H)，7.80-7.90(m，1H).原料(A)如下制得(ⅰ)将4′-甲基联苯-2-甲腈(0.67g)和三丁基锡叠氮化物(9.3g)于甲苯(20ml)中的溶液加热回流48小时。使该反应混合物冷却并通过用氯化氢气体饱和进行酸化，然后在冰浴中冷却。过滤收集悬浮的固体并用甲苯研制，得到5-〔2-(4′-甲基联苯基)-2H-四唑(B)，m.p.149-150℃，产率90%;NMR(CDCl3/d6-DMSO)2.25(s，3H)，6.95(d，2H)，7.10(d，2H)，7.50-7.70(m，4H).(ⅱ)在环境温度下，将三苯甲基氯(18.73g)加入化合物(B)于二氯甲烷(150ml)中的搅拌的溶液中。然后加入三乙胺(10.2ml)，并将该混合物加热回流2.5小时。使该反应混合物冷却，用水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发除去溶剂，得到5-〔2-(4′-甲基联苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(C)(26.7g)，m.p.166-168℃;NMR(CDCl3)2.25(s，3H)，6.90-7.00(m，10H)，7.20-7.45(m，12H)，7.85-7.90(m，1H).(ⅲ)将化合物(C)(0.54g)、N-溴琥珀酰亚胺(0.20g)和偶氮二异丁腈(18mg)于四氯化碳(10ml)中的混合物加热回流3小时。过滤除去不溶物质并浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯，用水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发除去溶剂，残留物用乙醚研制，得到5-〔2-(4′-溴甲基联苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(D)，为白色固体，产率92%，m.p.136-138℃;NMR(CDCl3)4.4(s，2H)，6.85-7.10(m，10H)，7.20-7.45(m，12H)，7.95-8.00(m，1H).(ⅳ)将甲醇钠(0.54g)加入2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑(1.87g)于DMF(25ml)中的搅拌的溶液中，然后将该混合物冷至5℃。在搅拌下加入化合物D并使该反应混合物在环境温度下搅拌72小时。蒸发除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯并用水洗涤。干燥(MgSO4)有机相，蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1 V/V)洗脱。如此得到2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基〕咪唑(A)固体(1.8g)，m.p.89-93℃;NMR(CDCl3)0.85(t，3H)，1.25(sextet，2H)，1.60-1.75(m，2H)，2.50(t，2H)，4.3(s，2H)，5.0(s，2H)，6.75(d，2H)，6.90-7.00(m，6H)，7.10(d，2H)，7.20-7.50(m，12H)，7.90-7.95(m，1H).实施例4使2-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉(A)(890mg)以及氯化氢于二噁烷(10ml)和水(1ml)中的7.5M溶液的混合物静置72小时。蒸发除去挥发性物质，残留物用乙醚(2×50ml)研制。滗去乙醚，所得固体残留物用异丙醇结晶，得到2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉盐酸盐(370mg)，为白色固体，m.p.188-190℃;DMSO)2.92(s，3H)，5.63(s，2H)，7.21(d，2H)，7.56-7.87(m，8H)，8.07(dt，1H)，8.28(dd，1H)，8.32(dd，1H);质谱[-ve FAB，DMSO/NBA]392(M-H)-，158;微量分析C，66.0;H，4.6;N，15.5%;C24H19N5O.HCl.0.5H2O的计算值C，65.7;H，4.8;N，16.0%.原料(A)如下制得将氢化钠(于矿物油中的60%分散体;90mg)加入搅拌着的2-甲基-4-喹诺酮(如Org.Syn.，1955，Coll.Vol.Ⅲ，374页和593页中所述制得的)(340mg)于DMF(10ml)中的溶液中。搅拌该混合物直至停止释放氢气，然后加入5-〔2-(4′-溴甲基联苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(1.2g)于DMF(5ml)中的溶液。将该混合物搅拌16小时。蒸发除去溶剂，残留物在水(20ml)和二氯甲烷(2×10ml)之间分配。有机层用饱和氯化钠溶液(5ml)洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发除去溶剂，所得油状物通过闪层析进行纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶99 V/V)洗脱，得到2-甲基-4-〔2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲氧基〕喹啉(A)(890mg)，为白色固体，m.p.168-170℃(分解);NMR2.7(s，3H)，5.14(s，2H)，6.7(s，1H)，6.9(dd，6H)，7.15-7.55(complexm，17H)，7.65(dt，1H)，7.95(m，2H)，8.1(dd，1H).实施例5使用与实施例4中所述类似的方法，但由2-乙基-4-〔2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲氧基〕喹啉开始，得到2-乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉盐酸盐(A)，产率70%;m.p.178-181℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.48(t，3H)，3.22(q，2H)，5.68(s，2H)，7.23(d，2H)，7.5-7.8(m，7H)，7.83(t，1H)，8.08(t，1H)，8.32(t，2H).采用与实施例4中所述类似的方法但使用2-乙基-4-喹诺酮制得了原料A;采用与对2-甲基-4-喹诺酮所述类似的方法但由苯胺和丙酰乙酸乙酯开始制得了2-乙基-4-喹诺酮。实施例6将4-甲基-3-硝基苯基硼酸(如J.A.C.S.，1932，54，4415中所述制得的)(3.0g)加入2-溴苄腈(2.73g)和四(三苯基膦)钯(O)(0.525g)于2M碳酸钠水溶液(15ml)和甲苯(38ml)的混合物中的溶液中。将该混合物在100℃下加热16小时，然后使其冷却。该混合物用乙酸乙酯提取，提取液用饱和氯化钠溶液洗涤并干燥。蒸发除去溶剂，所得浅棕色固体用乙酸乙酯重结晶，得到4′-甲基-3′-硝基联苯-2-甲腈固体(3.13g)，m.p.155-156℃;NMR(CDCl3)2.68(s，3H)，7.44-7.86(复合峰，m，6H)，8.14(d，1H);微量分析C，70.3;H，4.0;N，11.8%;C14H10N2O2的计算值C，70.6;H，4.2;N，11.8%. 反应式1 注P是保护基，例如，三苯甲基(Tr)反应式权利要求1.一种制备式Ⅰ的联苯甲腈的方法，其中L1和L2彼此独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基和硝基；该方法包括在碱存在下以及在一种选自钯(O)、钯(Ⅱ)、镍(O)和镍(Ⅱ)催化剂存在下；任选地在游离基引发剂存在下以及任选地在氯化锂存在下，使式Ⅱ的硼化合物与式Ⅲ的化合物反应，其中，L1具有任何上述定义，而Q1和Q2彼此独立地选自羟基、C1-4烷氧基、C1-6烷基和苯基，后者可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素任选地取代；或者Q1与Q2一起形成一个与所述硼原子连接的C1-4亚烷二氧基基团，其中的一个亚甲基可任选地带有1或2个C1-4烷基；或者Q1和Q2与连接它们的硼原子一起形成一个式Ⅱa的环硼氧烷环；其中L1具有任何上述定义；其中X1是溴、碘或三氟甲磺酰氧基，而L2具有任何上述定义。2.根据权利要求1的方法，其中，在原料中，L1和L2彼此独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基和硝基;Q1和Q2彼此独立地选自羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基和苯基，后者可被甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或碘任选取代;或者Q1和Q2与连接它们的硼原子一起形成一个式Ⅱa的环硼氧烷环，式Ⅱa中L1具有任何上述定义;并且其中催化剂是钯(O)、钯(Ⅱ)、镍(O)或镍(Ⅱ)催化剂(其中钯或镍原子与4个彼此独立地选自三苯基膦、三苯基亚磷酸盐、卤素和乙酰氧基的基团连接)或者是卤化钯(Ⅱ)或卤化镍(Ⅱ)。3.根据权利要求1或2的方法，其中，在原料中，Q1和Q2均为羟基或者Q1和Q2与连接它们的硼原子一起形成一个式Ⅱa的环硼氧烷环，式中，L1如权利要求1或2中所限定;X1是溴或碘;并且所存在的催化剂选自四(三苯基膦)镍(O)、二(三苯基膦)氯化镍(Ⅱ)、氯化镍(Ⅱ)、二(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)、四(三苯基膦)钯(O)和氯化钯(Ⅱ)。4.根据权利要求1、2或3的方法，其中催化剂是四(三苯基膦)钯(O)或氯化钯(Ⅱ)。5.根据前述权利要求中任何一项的方法，其中碱是碱金属碳酸盐、三乙胺或它们的混合物。6.根据前述权利要求中任何一项的方法，其中溶剂是水、甲苯和甲醇的混合物。7.一种新的式Ⅰ的联苯甲腈，其中L1和L2如权利要求1和2中任何一项所限定的任何基团。8.一种用权利要求1～6中任何一项所限定的方法或显而易见与它们的化学等效方法制备的式Ⅰ的联苯甲腈。9.一种制备式Ⅵ化合物或其无毒盐的方法，其中R1是氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基或取代的C1-4烷基，后者含有一个或多个氟取代基或带有一个C3-4环烷基、羟基、C1-4烷氧基或苯基取代基;R2是氢、C1-8烷基、C1-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧羰基、氰基、硝基、苯基或苯基C1-4烷基;R3和R4彼此独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、C1-4链烷酰氨基、可多达6个碳原子的烷氨基和二烷氨基、二烷氨基-3～8个碳原子烷基、C1-4链烷酰基、氨基甲酰基、可多达7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基和二(N-烷基)氨基甲酰基、羧基、C1-4烷氧羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷磺酰基和取代的C1-4烷基，后者带有氨基、羟基或C1-4烷氧基取代基;或者R3和R4一起形成连接于式Ⅴ的苯部分中相邻的二个碳原子上的C1-4亚烷二氧基;Ra选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基;L1和L2是权利要求1或2中所限定的任何基团;Z是1H-四唑-5-基;并且其中任何所述的苯基部分可以是未取代的或带有一个或两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基的取代基;其特征在于进行下列步骤(ⅰ)在碱存在下以及在选自钯(O)、钯(Ⅱ)、镍(O)和镍(Ⅱ)的催化剂存在下;任选地在游离基引发剂存在下以及任选地在氯代锂存在下，使式Ⅱ的硼化合物与式Ⅲ的化合物反应，其中Q和X1具有权利要求1中的任何定义，得到式Ⅰ的化合物;(ⅱ)在溶剂中，使所述的式Ⅰ化合物与三(C1-6烷基)锡叠氮化物或三苯基锡叠氮化物反应，然后用酸处理，得到式Ⅸ的化合物;(ⅲ)在所述的式Ⅸ化合物的四唑环中引入保护基，得到式Ⅸ的化合物，其中P是保护基;(ⅳ)在游离基引发剂存在下，使所述的式Ⅹ化合物与溴化剂反应，得到式Ⅺ的化合物;(ⅴ)用所述的式Ⅺ化合物将式Ⅷ的化合物烷化，得到式Ⅻ的化合物;(ⅵ)脱除所述式Ⅻ化合物的保护基P，得到所述的式Ⅵ化合物;此后当需要式Ⅵ化合物的无毒盐时，它可通过与提供生理上可接受的离子的适宜酸或碱反应，或通过任何其它常规的成盐方法而制得;并且其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、L1和L2具有任何上述定义。10.一种制备式Ⅶ化合物或其可药用盐的方法，其中Alk是C3-10烷基;X2选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基和氰基;而L1和L2如权利要求1或2中所限定;其特征在于进行权利要求9中限定的步骤(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)和(ⅳ)，得到式Ⅺ的化合物，然后进行下列步骤(a)用所述的式Ⅺ化合物将式ⅩⅢ的化合物烷基化，得到式ⅩⅣ的化合物(b)脱除所述式ⅩⅣ化合物的保护基P，得到所述的式Ⅶ化合物;此后当需要式Ⅶ化合物的可药用盐时，它可通过与提供生理上可接受的离子的适宜酸或碱反应，或通过任何其它常规的成盐方法而制得;并且其中Alk、X2、L1和L2如前文所限定的所有含义。全文摘要本发明提供了一种制备下文限定的式III的联苯甲腈的新方法，该化合物可用于制备某些已知的咪唑衍生物和某些新的喹啉衍生物，这些衍生物具有血管紧张肽II抑制作用。该方法包括钯或镍催化的式II硼化合物与式III腈的反应。其中各基团L文档编号C07B61/00GK1059516SQ9110520公开日1992年3月18日 申请日期1991年7月29日 优先权日1990年8月9日发明者D·A·罗伯特斯, S·T·拉塞尔, J·D·皮塔姆 申请人:帝国化学工业公司