取代的四氢异喹啉衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物的制作方法

专利名称：取代的四氢异喹啉衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物的制作方法技术领域：本发明涉及2-脒基取代的四氢异喹啉衍生物，它们的合成方法，含有它们的药物组合物。背景技术： 肿瘤是危害人类生命的疾病之一。肿瘤在接受化学治疗药物后会产生一种自我保护机制---耐药性，肿瘤耐药性已成为肿瘤化疗失败的重要原因之一，特别是实体瘤，化疗药物到达肿瘤组织十分困难，耐药性产生后肿瘤细胞会不断将已到达靶组织的化疗药物排出细胞外，为抵消耐药性提高化疗药的效果必须提高用药量，这无疑会增加化疗药物对正常组织的伤害，因此如何克服肿瘤的耐药性已成为当今肿瘤治疗药物研究的热点领域之一。肿瘤耐药性可分为原药耐药(PDR)和多药耐药(MDR)两大类，PDR只对诱导药物产生耐药性，而对其它药物不产生耐药性，MDR则是指肿瘤细胞一经对某种化疗药物产生耐药性，同时对其它结构上无关，作用机理亦各异的药物也产生耐药性的现象，大部分化疗药物除抗代谢物诱导产生PDR，都易诱导产生MDR。目前临床研究的MDR逆转剂以钙拮抗剂为主，其中代表药物为维拉帕米，这类逆转剂有确切的逆转疗效，但存在着作用专一性不强，逆转活性低，并伴随着严重的心血管副作用。因此寻求逆转肿瘤多药耐药性活性强，副作用低的药物成为该研究方向最关键的技术难点。发明内容本发明的目的在于提供一种新型的肿瘤多药耐药性逆转剂，其心血管副作用较小、安全性更高，用于提高抗肿瘤药的疗效。本发明的目的还在于提供一种合成新型肿瘤多药耐药性逆转剂的制备方法。本发明的另一个目的在于提供一种含有肿瘤多药耐药性逆转剂的药物制剂。本研究组在80年代以中药有效成份粉防己碱等天然四氢异喹啉化合物为先导物进行结构简化。在以后的研究中，通过改造寻求新型钙拮抗剂的过程中，发现N-氰脒基取代的苄基四氢异喹啉化合物具有很强的逆转MDR活性，有些化合物逆转MDR活性远强于临床常用逆转剂维拉帕米，且无心血管副作用。详细发明内容如下本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐 其中R1代表 R2代表-NH(CH2)nCH3n＝1-9；n＝1-2 或 R3代表-H，6，7-(OCH3)2，6，7-OCH2O-R4代表-H，-OCH3，3，4-(OCH3)2，-OH，-NH2，卤素。优选的化合物为6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-正戊基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(代号为I1a)；6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-苯乙基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1b)；6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-(3’，4’-二甲氧基)苯乙基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1c)；6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-环己基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1d)；6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-哌啶基N-氰基脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1e)；6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-正辛基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1f)；6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-正丁基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1g)；6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-正戊基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I2a)；6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-苯乙基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I2b)；6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-(3’，4’-二甲氧基)苯乙基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I2c)；6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-环己基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I2d)；6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-正丁基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I2e)；6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-正辛基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I2f)； 6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(N-正戊基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I3a)；6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(N-正辛基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I3b)；6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(苯乙基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I3c)；6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(N-(3’，4’-二甲氧基)苯乙基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I3d)；6，7-二甲氧基-1-(α-萘氧甲基)-2-(N-正戊基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I4a)；6，7-二甲氧基-1-(α-萘氧甲基)-2-(N-正辛基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I4b)；6，7-亚甲二氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-正丁基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I5a)；部分化合物的结构式为 R2I1a-NHC5H11-n I1f-NHC8H17-nI1g-NHC4H9-nV1-SCH3 R2I2a-NHC5H11-n I2e-NHC8H17-nI2f-NHC4H9-nV2-SCH3 R2I3a-NHC5H11-nI3b-NHC8H17-n V3-SCH3 I4a-NHC5H11-nI4b-NHC8H17-nV4-SCH3 R2I5a-NHC4H9-nV5-SCH3 根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、苯磺酸。通式I化合物制备方法，方法如下取代苯乙胺与取代乙酸在150-220℃，优选180-200℃温度下脱水，生成相应酰胺(通式II化合物)，II在三氯氧磷作用下环合，生成取代的3，4-二氢异喹啉(通式III化合物)，III用四氢硼钾还原成相应的1，2，3，4-四氢异喹啉(通式IV化合物)，IV与荒酸二甲酯反应生成中间体V，V与胺反应生成目的物I。或者将荒酸二甲酯先与取代的胺反应，获得中间体VI，再与通式IV化合物反应，得目的物I。其中通式IV化合物的制备为参考文献方法获得(黄文龙，宋学勤，彭司勋.取代四氢异喹啉衍生物的合成及其生物活性.药学学报，1990；25(11)815-823)。具体反应步骤为 另一种制备方法为 以下是本发明部分化合物的药理学试验数据1、体外逆转肿瘤细胞MDR活性试验(1)化合物对耐阿霉素人白血病细胞的逆转作用维拉帕米(Verapamil)为阳性对照品。K562为人白血病细胞，K562/ADR耐阿霉素的人白血病细胞，K562/ADR细胞是由敏感的K562细胞接触浓度递增ADR的诱导而成。两细胞株均培养于1640培养液中，内含10％小牛血清，青霉素100IU/ml和链霉素100μg/ml，置于37℃含5％CO2的孵箱中培养。本实验以MTT法进行，以对数生长期细胞，2×10-4孔细胞，接种于96孔板上，体积为0.16ml，培养24h后，分别加入20μl不同浓度的受试药物和ADR，同时设立受试药物对照组和生理盐水对照组，药物作用48h，结束前4h加入1mg/孔MTT溶液，离心倾去培养液，加入DMSO0.15ml，待完全溶解显色后，用酶联仪以570nm波长进行测定，分别计算抑制细胞生长达50％时的浓度，以IC50值表示，逆转倍数以IC50(ADR)/IC50(ADR+逆转剂)表示。分别测定了13个化合物在10μM浓度下，对耐药阿霉素的白血病细胞抗药性的逆转活性如表1，结果表明，化合物均具有逆转活性，3个化合物的逆转活性甚至超过阳性对照品维拉帕米(Verapamil)，其中，I3c的逆转倍数为249，远强于逆转倍数为44.1的Verapamil。实验结果见表1表1.加入逆转剂(10μM)降低K562/ADR对阿霉素IC50(nM)的作用 (2)化合物对耐阿霉素人乳腺癌细胞的逆转作用维拉帕米(Verapamil)为阳性对照品。MCF-7为人乳腺癌细胞，MCF-7/ADR耐阿霉素的人乳腺癌细胞，MCF-7/ADR细胞是由敏感的MCF-7细胞接触浓度递增ADR的诱导而成。两细胞株均培养于DMEM培养液中，内含10％小牛血清，青霉素100IU/ml和链霉素100μg/ml，置于37℃含5％CO2的孵箱中培养。本实验以MTT法进行，以对数生长期细胞，0.8×10-4孔细胞，接种于96孔板上，体积为0.18ml，培养24h后，分别加入20μl不同浓度的受试药物和ADR，同时设立受试药物对照组和生理盐水对照组，药物作用72h，结束前4h加入1mg/孔MTT溶液，离心倾去培养液，加入DMSO 0.15ml，待完全溶解显色后，用酶联仪以540nm波长进行测定，分别计算抑制细胞生长达50％时的ADR浓度，以IC50值表示，逆转倍数以IC50(ADR)/IC50(ADR+逆转剂)表示。分别测定了7个化合物在10μM浓度下，对耐药阿霉素的人乳腺癌细胞抗药性的逆转活性，结果见表2，表明化合物均具有逆转活性，化合物I1f的逆转倍数为30.3，强于逆转倍数为10.0的维拉帕米。表2.加入逆转剂(10μM)降低MCF-7或MCF-7/ADR对阿霉素IC50(nM)的作用 2、化合物I1f对肝癌细胞多药耐药的影响取人肝癌细胞多药耐药药株SMMC-7721/ADM细胞于含20％小牛血清及0.1μg/mlADM的RPMI-1640培养液中，置于37℃、50％CO2孵箱中培养。SMMC-7721/ADM细胞由敏感的SMMC-7721细胞接触浓度递增的ADM诱导而成。ADM的终浓度为1.5μg/ml，实验前使用无药物的新鲜培养液进行传代，以第二代细胞做实验，取对数生长期SMMC-7721/ADM细胞。接种于96孔平底培养板中，加入不同浓度的受试药，37℃、5％CO2孵箱中培养1小时。然后于SMMC-7721/ADM细胞中加入阿霉素，柔红霉素(浓度均为1.5μg/ml)。细胞浓度为1×106/ml，每孔液体总量200μl。置于37℃、5％CO2孵箱中培养72小时，实验终止前1小时，每孔加入MTT(浓度为5mg/ml)20μl，培养结束后，每孔加入二甲亚砜150μl，终止反应，振荡10分钟，用酶标仪检测DD值(λ＝570nm)。细胞存活率＝药敏组DD值/对照组DD值×100％。实验结果见表3。表3I1f对肝癌细胞多药耐药性的影响试验药物浓度(μg/ml) 细胞存活率(％)2.0 1005.06210.0 5020.0 403.化合物I1f体外血管收缩抑制试验雄性SD大鼠，体重250-350g，击昏后迅速开胸，取出主动脉条，放于O2饱和的Kreb’s液中，除去血管周围的结组织，剪成4-5mm的螺环，下端固定于有Kreb’s液的10ml浴槽上，上端连接张力换向器，通O2，前负荷1gm，每15min换液一次，平衡1h后开始试验。1.低钾诱导的血管抑制试验加入1mmol刺激主动脉环收缩，当动脉环收缩到最大幅度并稳定后，加入样品，通过测量收缩曲线高度变化，计算出相应化合物对低钾引起的血管收缩抑制率。2.高钾诱导血管收缩抑制试验加入80mmol KCl，当动脉环收缩到最大幅度后，洗脱，再稳定20min，先加入受试样品，10min后再加80mmol KCl重复操作，比较给药前后收缩幅度的变化，计算出相应的化合物对高钾引起的血管收缩抑制率(表3)。表3维拉帕米和I1F对KCl诱导的兔主动脉条收缩的抑制率(％)样品浓度 20mmol KCl 80mmol KCl维拉帕米10-6mol/L36.3 46.3I1f10-6mol/L 0 04.化合物I1f体内抗心律失常试验大鼠(雌雄各半)，用1.2g/kg乌拉坦ip麻醉后，分别从股静脉给以受试样品(生理盐水溶液)，2min后用LDB-M电子蠕动泵由股静脉恒速注入硝酸乌头碱溶液(1μg/0.2ml/min)，并由心电示波器监视心电变化，并记录出现室早(VP)、室速(VT)、室颤(VF)时硝酸乌头碱的用量。结果见表4。表4I1f和维拉帕米对乌头碱诱导心率失常作用化合物 剂量产生心律失常的乌头碱剂量(μg/kg)(mg/kg) VPVT VF空白对照 20.2 28.9 37.0I1f2 22.4 26.7 31.5维拉帕米 2 30.3 44.0 55.05.化合物I1f急性毒性试验取小鼠12只，体重18-22g，雌雄各半，按体重随机均分为3组，小鼠尾静脉注射给药，最高剂量组 200mg/kg(0.2ml/20g)，中剂量 100mg(0.1ml/20g)低剂量组50mg/kg(0.05ml/20g)，剂量比为1∶0.5。其后观察7天，未见死亡和中毒症出现。在高剂量组继续给药，累积剂量达500mg/kg仍未见死亡和中毒症状出现。以上药理学数据显示，本发明通式(I)化合物具有较强的逆转肿瘤多药耐药性的作用，并且不会引起血管收缩、心律失常等副作用。本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。可按照本领域中熟知的方法进行制备。以上活性剂的剂量将因配方而异。一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克体重每24小时给药的式(I)化合物的总量为约0.01-100mg，优选总量约0.1-50mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间或间隔。以下通过实施例对本发明作进一步描述。实施例26，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-3，4-二氢异喹啉(II1)的制备N-(3，4-二甲氧基)苯乙胺-(3，4-二甲氧基)苯乙酰胺(II1)24.4g(0.0213mol)溶于无水甲苯40ml，POCl330ml(0.3266mol)，混匀，通氮气，搅拌，于140℃回流2.5h，反应液为红棕色，有大量气体生成，冷却，冰浴下向反应液缓慢倒入清水分解POCl3，加乙酸乙酯40ml，振摇，分取水层，用浓氨水调至pH8～9，氯仿提取，饱和食盐水洗至中心，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂，得红棕色糖浆物粗品22.8g(97.8％)，直接用于下步反应。6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-3，4-二氢异喹啉(III2)的制备N-(3，4-二甲氧基)苯乙基-α-苯乙酰胺(II2)28.9g(0.0828mol)，无水甲苯50ml和POCl329ml(0.3157mol)混匀，按III1制备方法，得红棕色糖浆物粗品27g(98％)。6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-3，4-二氢异喹啉(III3)的制备N-(3，4-二甲氧基)苯乙基-苯氧乙酰胺(II3)9.0g(0.0286mol)，无水甲苯30ml和POCl37.2ml(0.0784mol)混合，按III1制备处理，得红棕色糖浆物6.5g(76％)。6，7-二甲氧基-1-(α-萘氧甲基)-3，4-二氢异喹啉(III4)的制备N-(3，4-二甲氧基)苯乙基-α-萘氧乙酰胺(II4)10g(0.0273mol)，无水甲苯30ml和POCl310ml(0.109mol)混合，按III1制备处理，得浅黄色固体10.5g(76％)。实施例36，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉(IV1)的制备6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-3，4-二氢异喹啉(III1)30.7g(0.090mol)悬浮于甲醇60ml中，滴加二乙胺0.4ml，室温下分次加入KBH49g(0.167mol)，继续搅拌22h，慢慢倒入1000ml冰盐水，析出黄色糖浆物，倾去水层，氯仿溶解，饱和食盐水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂，得红棕色油状物14g(64％)。6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(IV2)的制备6，7-二甲氧基-1-α-萘甲基-3，4-二氢异喹啉(III2)26g(0.0781mol)悬浮于甲醇110ml中，按IV1制备方法，得橙黄色油状物15g(57％)。6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(IV3)的制备6，7-二甲氧基-苯氧甲基-3，4-二氢异喹啉(III3)6g(0.0202mol)悬浮于甲醇100ml中，滴加二乙胺0.5ml，室温下分别加入KBH410g(0.185mol)，按IV1制备方法，后处理，得红棕色油状物4.0g(67％)。6，7-二甲氧基-1-(α-萘氧甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(IV4)的制备6，7-二甲氧基-1-(α-萘氧甲基)-3，4-二氢异喹啉(III4)11g(0.030mol)悬浮于甲醇80ml中，按IV1制备方法后处理，得棕色油状物9g(82％)。实施例46，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(S-甲基-N-氰基)异硫代酰胺基-1，2，3，4-四氢异喹啉(V1)的制备6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉(IV1)12.5g(0.036mol)溶于无水苯150ml中，加入荒酸二甲酯5.39g(0.036mol)，100℃回流反应50h，减压蒸去溶剂，残余物用氯仿溶解，依次用3％盐酸，饱和食盐水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂，得红棕色油状物，乙醇重结晶，得淡黄色固体3.8g(25％)，苯-甲醇重结晶，得白色晶体，mp160-161℃。IR(cm-1)2940(CH)，2840，2180(C≡N)，1610，1HNMR(CDCl3)δ2.71-3.14(m，4H，2ArCH2)，3.68(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，SCH3)，3.86(s，9H，3OCH3)，4.05(m，2H，C3-H)，5.65(t，1H，C1-H)，6.23(s，1H，C8-H)，6.62-6.79(m，4H，aromatic)；MS(SCI，m/z)442(M+1，base peak).6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(S-甲基-N-氰基)异硫代酰胺基-1，2，3，4-四氢异喹啉(V2)的制备6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(IV2)12.5g(0.037mol)溶于无水苯50ml中，加入荒酸二甲酯5.39g(0.036ml)，100℃回流反应30h，减压蒸去溶剂，残余物用氯仿溶解，依次用3％盐酸，饱和食盐水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂，得浅棕色油状物，乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体4.4g(25％)，mp147-148℃。IR(cm-1)3080，2920(CH)，2180(C≡N)，1610，15201HNMR(CDCl3)δ2.71-2.93(m，4H，2ArCH2)，3.14(s，3H，OCH3)，3.70(s，3H，SCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，4.06(m，2H，C3-H)，5.94(t，1H，C1-H)，6.81(s，1H，C8-H)，7.36-8.35(m，7H，aromatic)；MS(SCI，m/z)432(M+1，base peak).6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(S-甲基-N-氰基)异硫代酰胺基-1，2，3，4-四氢异喹啉(V3)的制备6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基2-(S-甲基-N-氰基)异硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉粗品4.0g(0.013mol)溶于无水苯50ml中，加入荒酸二甲酯2.1g(0.014ml)，100℃回流反应50h，减压蒸去溶剂，残余物用氯仿溶解，依次用3％盐酸，饱和食盐水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂，得浅色油状物，柱层析分离(氯仿∶甲醇＝16∶1)，得白色固体3.6g(0％)，mp133-135℃。6，7-二甲氧基-1-(α-萘氧甲基)-2-(S-甲基-N-氰基)异硫代酰胺基-1，2，3，4-四氢异喹啉)(V4)的制备6，7-二甲氧基-1-(α-萘氧甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉9.0g(0.025mol)溶于无水苯100ml中，加入荒酸二甲酯4.2g(0.028ml)，100℃回流反应50h，减压蒸去溶剂，残余物用氯仿溶解，依次用3％盐酸，饱和食盐水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂，得浅色油状物，柱层析分离(氯仿∶甲醇＝18∶1)，得白色固体2.0g(17％)，mp129-131℃。实施例56，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-正戊基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1a)的制备将化合物(V1)0.5g(0.0012mol)溶于无水苯12ml，加入正戊胺1.5g(0.012ml)，100℃回流反应14h，减压蒸去溶剂，得白色固体0.40g(69％)，mp144～146℃。IR(cm-1)3385(NH)，2996，2933，2835(CH)，2162(C≡N)，1610，1563，1516，(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ0.82-1.61(m，9H，(CH2)3CH3)，2.68-3.75(m，6H，2Ar-CH2，NHCH2)，3.87-3.94(s，12H，4OCH3)，4.10(m，2H，C3-H)，4.92(t，1H，C1-H)，6.40(s，1H，C8-H)，6.20-7.20(s，4H，aromatic)；MS(SCI，m/z)515(M+1，base peak). 实施例66，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-苯乙基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1b)的制备参照实施例5中I1a的制备方法，由化合物V1和苯乙胺制得I1b，丙酮-石油醚重结晶，得白色固体，收率48.6％，mp154～156℃。IR(cm-1)3377(NH)，3000，2936，2836(CH)，2164(C≡N)，1610，1564，1516，(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ2.68-3.75(m，8H，3ArCH2，NHCH2)，3.77(s，3H，C7-OCH3)，3.87(s，9H，3OCH3)，4.10(m，1H，C3-H)，4.95(t，1H，C1-H)，6.38(s，1H，C8-H)，6.20-7.20(s，10H，aromatic)；MS(SCI，m/z)515(M+1，base peak). 实施例76，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-(3’，4’-二甲氧基)苯乙基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1c)参照实施例5中I1a的制备方法，由化合物V1和3，4-二甲氧基苯乙胺制得I1c，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，丙酮-石油醚重结晶，得白色固体，收率29.0％，mp154～156℃。IR(cm-1)3374(NH)，2965，2935(CH)，2161(C≡N)，1606，1565，1516，(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ2.60-3.60(m，8H，3ArCH2，NHCH2)，3.72-3.90(s，18H，6OCH3)，4.14(m，1H，C3-H)，4.78(t，1H，C1-H)，6.24-6.80(s，8H，aromatic)；MS(SCI，m/z)575(M+1，base peak). 实施例86，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-环己基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1d)参照I1a的制备方法，由化合物V1和环己胺制得I1d，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2.5)，丙酮-石油醚重结晶，得白色固体，收率38％，mp168～170℃。IR(cm-1)3364(NH)，2995，2933(CH)，2166(C≡N)，1599，1570，1519，(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ1.10-1.80(m，10H，5CH2)，2.12-3.34(m，5H，2ArCH2，NHCH)，3.78-3.95(s，12H，4OCH3)，4.34(m，2H，C3-H)，4.44(t，1H，C1-H)，5.14(m，1H，C1-H)，6.28-7.30(s，5H，aromatic)；MS(SCI，m/z)493(M+1，base peak). 实施例96，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-哌啶基-N-氰基脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1e)参照I1a的制备方法，由化合物V1和哌啶制得I1e，石油醚-丙酮重结晶，得白色固体，收率51％，mp171～173℃。IR(cm-1)3364(NH)，2995，2932(CH)，2165(C≡N)，1600，1570，1519，(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ1.22-1.78(m，10H，5CH2)，2.05-3.35(m，4H，2ArCH2)，3.78-3.95(s，12H，4OCH3)，4.32(m，2H，C3-H)，4.39(t，1H，C1-H)，5.10(m，1H，C1-H)，6.68-7.35(s，5H，aromatic)；MS(SCI，m/z)507(M+1，base peak). 实施例106，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-正辛基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1f)参照I1a的制备方法，由化合物V1制得I1f，乙醚-乙醇重结晶，得白色固体，收率34％，mp117～118℃。IR(cm-1)3380(NH)，3000，2920，2860(CH)，2162(C≡N)，1610，1570，1520，(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ0.88-1.62(m，15H，(CH2)6CH3)，2.77-3.66(m，6H，2Ar-CH2，NHCH2)，3.78(s，3H，OCH3)，3.86(s，9H，3OCH3)，4.07(m，2H，C3-H)，4.95(t，1H，C1-H)，6.40(s，1H，C8-H)，6.62，6.69(each s，2H，C5-H，C2，-H)，6.84(d，2H，aromatic)；MS(SCI，m/z)523(M+1，base peak). 实施例116，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-正丁基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1g)参照I1a的制备方法，由化合物V1和正丁胺制得I1g，乙醚-乙醇重结晶，得白色固体，收率56％，mp169～170℃。IR(cm-1)3380(NH)，2960，2940(CH)，2160(C≡N)，1570，1520，(aromatic). 1HNMR(CDCl3)δ0.88-1.34(m，7H，(CH2)2CH3)，2.77-3.64(m，6H，2Ar-CH2，NHCH2)，3.78(s，3H，OCH3)，3.87(s，9H，3OCH3)，4.05(m，2H，C3-H)，4.93(t，1H，C1-H)，6.41(s，1H，C8-H)，6.62，6.72(each s，2H，C5-H，C2-H)，6.84(d，2H，aromatic)；MS(SCI，m/z)523(M+1，basepeak). 实施例126，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-正戊基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I2a)将化合物(V2)0.5g(0.0012mol)溶于无水苯12ml中，加入正戊胺1.5g(0.012ml)，100℃回流反应14h，减压蒸去溶剂，乙醚-乙醇重结晶，得白色固体0.4g(71％)，mp153-154℃。IR(cm-1)3287(NH)，2932，2866(CH)，2166(C≡N)，1610，1560，1516，(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ0.70-1.20(m，9H，(CH2)3CH3)，2.77-3.66(m，6H，2ArCH2，NHCH2)，3.70(s，3H，C7-OCH3)，3.86(s，3H，C6-OCH3)，4.16(m，1H，C3-H)，5.12(t，1H，C1-H)，6.41(s，1H，C8-H)，6.62(s，1H，C5-H)，7.18-8.22(s，7H，aromatic)；MS(SCI，m/z)471(M+1，base peak). 实施例136，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-苯乙基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I2b)参照I2a的制备方法，由化合物V2和苯乙胺制得I2b，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，丙酮-乙醚重结晶，得白色固体，收率33％，mp136-138℃。IR(cm-1)3298(NH)，3001，2953，2866(CH)，2161(C≡N)，1610，1571，1511，(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ2.24-3.60(m，8H，3ArCH2，NHCH2)，3.62(s，3H，C7-OCH3)，3.82(s，3H，C6-OCH3)，3.94(m，1H，C3-H)，4.96(t，1H，C1-H)6.18-8.18(s，14H，aromatic)；MS(SCI，m/z)505(M+1，base peak). 实施例146，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-(3’，4’-二甲氧基)苯乙基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I2c)参照I2a的制备方法，由化合物V2和3，4-二甲氧基苯乙胺制得I2c，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2.5)，加入石油醚，研磨，得淡黄色粉末状固体，收率21％，mp112-114℃。IR(cm-1)3378(NH)，3000，2936，2836(CH)，2164(C≡N)，1609，1563，1516，(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ2.26-3.56(m，8H，3ArCH2，NHCH2)，3.60-3.92(s，12H，4OCH3)，3.94(m，2H，C3-H)，5.02(t，1H，C1-H)6.12-8.17(s，12H，aromatic)；MS(SCI，m/z)565(M+1，base peak). 实施例156，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-环己基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I2d)参照I2a的制备方法，由化合物V2和环己胺制得I2d，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2.5)，丙酮-石油醚重结晶，得白色固体，收率35％，mp151～153℃。IR(cm-1)3328(NH)，3008，2965，2836(CH)，2165(C≡N)，1599，1549，1518，(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ0.85-1.64(m，10H，5CH2)，2.76-3.56(m，5H，2ArCH2，NHCH1)，3.86-3.93(s，6H，2OCH3)，4.08(m，2H，C3-H)，5.07(t，1H，C1-H)6.48-8.24(s，9H，aromatic)；MS(SCI，m/z)483(M+1，base peak). 实施例166，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-正丁基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I2e)参照I2a的制备方法，由化合物V2和正丁胺制得I2e，丙酮重结晶，得白色固体，收率47％，mp212～214℃。IR(cm-1)3280(NH)，3120，2960，2920(CH)，2160(C≡N)，1580，1550，1510，(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ0.75-0.93(m，7H，(CH2)2CH3)，2.60-3.20，3.50-3.63(m，6H，2ArCH2，NHCH2)，3.70(s，3H，C7-OCH3)，3.86(s，3H，C6-OCH3)，4.08(m，2H，NCH2)，5.13(t，1H，C1-H)，6.37(s，1H，C8-H)，6.64(s，1H，C5-H)，7.13-8.25(m，7H，aromatic)；MS(SCI，m/z)475(M+1，base peak). 实施例176，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-正辛基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I2f)参照I2a的制备方法，由化合物V2和正辛胺制得I2f乙醚重结晶，得白色固体，收率58％，mp108-110℃。IR(cm-1)3240(NH)，2920，2850(CH)，2160(C≡N)，1570，1520，(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ0.89-1.19(m，15H，(CH2)6CH3)，2.8-3.63(m，6H，2ArCH2，NHCH2)，3.69(s，3H，C7-OCH3)，3.87(s，3H，C6-OCH3)，4.05(m，2H，C3-H)，5.10(t，1H，C1-H)，6.36(s，1H，C8-H)，6.64(s，1H，C5-H)，7.13-8.27(s，7H，aromatic)；MS(SCI，m/z)513(M+1，base peak). 实施例186，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(N-正戊基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I3a)将化合物(V3)0.5g(0.0013mol)溶于无水苯12ml，加入正戊胺1.1g(0.0135mmol)，100℃回流反应14h，减压蒸去溶剂，乙醚-乙醇重结晶，得白色固体0.31g(54％)，mp112～114℃。IR(cm-1)3284(NH)，2999，2931，2860(CH)，2163(C≡N)，1610，1572，1520，(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ0.88-1.62(m，9H，(CH2)3CH3)，2.77-3.64(m，6H，ArCH2，2C3-H，NHCH2)，3.86(s，6H，2OCH3)，4.30(S，2H，Ar-OCH2)，4.40(m，1H，C3-H)，5.16(m，1H，C1-H)，641-7.40(s，7H，aromatic)；MS(SCI，m/z)437(M+1，base peak). 实施例196，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(N-正辛基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I3b)参照I3a的制备方法，由化合物V3和正辛胺制得I3b，乙醚-乙醇重结晶，得白色固体，收率48％，mp108～109℃。IR(cm-1)3280(NH)，2999，2926，2853(CH)，2164(C≡N)，1610，1573，1521，(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ0.80-1.70(s，15H，(CH2)6CH3)，2.73-3.65(m，4H，ArCH2，NHCH2)，3.87(s，6H，2OCH3)，4.28(m，2H，Ar-OCH2)，4.98(t，1H，C1-H)，6.41(s，1H，C8-H)，6.59-6.80(s，6H，aromatic)；MS(SCI，m/z)479(M+1，base peak). 实施例206，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(苯乙基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I3c)参照I3a的制备方法，由化合物V3和苯乙胺制得I3c，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)，乙醚-乙醇重结晶，得白色固体，收率41％，mp108～110℃。IR(cm-1)3369(NH)，2998，2932，2835(CH)，2167(C≡N)，1599，1566，1519，(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ2.80-3.80(m，6H，2ArCH2，NHCH2)，3.90(s，6H，2OCH3)，4.12(m，2H，CH2-OAr)，4.24(m，2H，C3-H)，4.80(t，1H，C1-H)，6.22-7.22(s，12H，aromatic)；MS(SCI，m/z)471(M+1，base peak). 实施例216，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(N-(3’，4’-二甲氧基)苯乙基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I3d)参照I3a的制备方法，由化合物V3和3，4-二甲氧基苯乙胺制得I3d，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)，研磨，得浅黄色粉末，苯-石油醚重结晶，得白色固体，收率21％，mp159～160℃。IR(cm-1)3329(NH)，3000，2936，2836(CH)，2165(C≡N)，1599，1584，1549，1518(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ2.70-3.80(m，6H，2ArCH2，NHCH2)，3.90(s，12H，4OCH3)，4.12(s，2H，CH2-OAr)，4.25(m，1H，C3-H)，4.70(t，1H，C1-H)，6.30-7.30(s，10H，aromatic)；MS(SCI，m/z)531(M+1，base peak). 实施例226，7-二甲氧基-1-(α-萘氧甲基)-2-(N-正戊基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I4a)将化合物V40.5g(0.0011mol)溶于无水苯12ml，加入正戊胺1.0g(0.012mmol)，100℃回流反应22h，减压蒸去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2.5)，得白色固体0.22g(42％)，mp124～126℃。IR(cm-1)3288(NH)，3000，2870(CH)，2162(C≡N)，1610，1570，1520，(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ0.80-1.70(m，9H，(CH2)3CH3)，2.75-3.80(m，4H，ArCH2，NHCH2)，3.87(s，6H，2OCH3)，4.30(m，H，C3-H)，4.42(s，2H，CH2-OAr)，5.20(t，1H，C1-H)，6.65-8.10(s，9H，aromatic)；MS(SCI，m/z)487(M+1，base peak). 实施例236，7-二甲氧基-1-(α-萘氧甲基)-2-(N-正辛基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I4b)参照I4a的制备方法，由化合物V4和正辛胺制得I4b，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2.5)，得白色固体，收率36％，mp122～124℃。IR(cm-1)3296(NH)，3000，2930(CH)，2160(C≡N)，1611，1572，1541，1519(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ0.80-1.70(m，15H，(CH2)6CH3)，2.73-3.65(m，4H，ArCH2，NHCH2)，3.87(s，6H，2OCH3)，4.18(m，H，C3-H)，4.22(s，2H，CH2-OAr)，5.30(t，1H，C1-H)，6.69-8.08(s，9H，aromatic)；MS(SCI，m/z)529(M+1，base peak). 实施例246，7-亚甲二氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-正丁基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I5a)参照I4a的制备方法，由化合物V5和正丁胺制得I5a，乙酸乙酯重结晶，得白色固体，收率47％，mp141～143℃。IR(cm-1)3260(NH)，2960，2920(CH)，2160(C≡N)，1570，1540，1500，(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ0.82-1.12(m，7H，(CH2)2CH3)，2.54，2.83，3.58(m，6H，2Ar-CH2，NHCH2)，3.67，3.94(m，2H，C3-H)，5.57(t，1H，C1-H)，5.94(t，2H，OCH2O)，6.49(s，1H，C8-H)，6.75(s，1H，C5-H)，7.24-8.41(M，7H，aromatic)；MS(SCI，m/z)441(M+1，base peak). 实施例256，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-正辛基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1f)正辛胺12.9g，荒酸二甲酯14.6g，溶于无水乙醇60ml，室温搅拌2小时，逐渐析出大量白色固体，过滤，得19.8g化合物VI1。取1g VI1，6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉1.5g，甲苯25ml，搅拌回流反应20小时，蒸溜去除大部分溶剂，过滤，乙醚-乙醇重结晶，得白色固体1.2g，mp117～118℃。IR(cm-1)3380(NH)，3000，2920，2860(CH)，2162(C≡N)，1610，1570，1520，(aromatic).1HNMR(CDCl3)δ0.88-1.62(m，15H，(CH2)6CH3)，2.77-3.66(m，6H，2Ar-CH2，NHCH2)，3.78(s，3H，OCH3)，3.86(s，9H，3OCH3)，4.07(m，2H，C3-H)，4.95(t，1H，C1-H)，6.40(s，1H，C8-H)，6.62，6.69(each s，2H，C5-H，C2，-H)，6.84(d，2H，aromatic)；MS(SCI，m/z)523(M+1，base peak). 实施例26含活性剂I1f的片剂每片含(mg)I1f50mg乳糖100mg玉米淀粉40mg硬脂酸镁1.5mg乙醇适量按常规方法将原辅料混合，制粒，干燥，压片。权利要求1.下述通式(I)化合物及其药用盐 其中R1代表 R2代表-NH(CH2)nCH3n＝1-9， n＝1-2 或 R3代表-H，6，7-(OCH3)2，6，7-OCH2O-R4代表-H，-OCH3，3，4-(OCH3)2，-OH，-NH2，卤素。2.权利要求1的化合物，可以是下列任一化合物及其药用盐6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-正戊基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-苯乙基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-(3’，4’-二甲氧基)苯乙基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-环己基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-哌啶基-N-氰基脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-正辛基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-正丁基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-正戊基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-苯乙基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-(3’，4’-二甲氧基)苯乙基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-环己基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-正丁基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-正辛基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(N-正戊基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(N-正辛基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(苯乙基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-(N-(3’，4’-二甲氧基)苯乙基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-(α-萘氧甲基)-2-(N-正戊基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-(α-萘氧甲基)-2-(N-正辛基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-亚甲二氧基-1-(α-萘甲基)-2-(N-正丁基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-正辛基-N’-氰基)脒基-1，2，3，4-四氢异喹啉。3.权利要求1或2的化合物的制备方法，由以下方法制备得到4.权利要求1或2的化合物的制备方法，由以下方法制备得到5.药物组合物，其中含有治疗有效量的式(I)化合物或其盐及药学上可接受的载体。全文摘要本发明涉及通式(I)化合物及其盐，这类化合物有较好的逆转肿瘤多药耐药性(MDR)作用，活性高于维拉帕米，并无一般钙拮抗剂样的心血管副作用，本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂。文档编号C07D217/00GK1445217SQ0311326公开日2003年10月1日 申请日期2003年4月22日 优先权日2003年4月22日发明者黄文龙, 张惠斌, 周金培, 何立文, 胡振, 李运曼 申请人:中国药科大学