取代的哌嗪的制作方法

专利名称：取代的哌嗪的制作方法技术领域：本发明涉及取代的哌嗪、其制备方法和它们作为抗逆转录病毒剂的应用。WO 92/024 87-A(JP 3002-144A)公开中揭示了具有CNS作用的乙二胺衍生物。另外，具有心血管和脑血管作用的二芳基烷基取代的烷基胺在EP0229623中有描述。若R5＝H，则该公开的定义范围部分地包括本发明化合物。本发明涉及通式(I)的取代的哌嗪及其盐 其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，并代表氢、硝基、卤素、羧基、羟基、甲酰基、分别具有最多8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、三氟甲基、苯基，或代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，它可任意被羟基或被保护的羟基所取代，或代表式-NR10R11或-CO-A的基团，其中R10和R11可相同或不同，并代表氢、苯基、苄基、氨基保护基或具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，或R10和R11与氮原子一起形成5至7元饱和杂环，A代表上述-NR10R11基团或下式基团 其中R10和R11具有上述含义，R12代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，R13代表具有3～8个碳原子的环烷基或具有6～10个碳原子的芳基或氢，或代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述的烷基可任意被甲硫基、羟基、巯基、胍基或式-NR15R16或R17-OC-的基团所取代，其中R15和R16分别代表氢、具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，及R17代表羟基、苄氧基、具有最多6个碳原子的烷氧基或上述-NR15R16基团，其中R15和R16具有上述含义，或者所述的烷基任意被具有3-8个碳原子的环烷基或被具有6-10个碳原子的芳基所取代，该环烷基或芳基部分可被羟基、卤素、硝基、具有最多8个碳原子的烷氧基或-NR15R16基团所取代，其中R15和R16具有上述含义，或者所述烷基任意被5至6元含氮杂环或吲哚基所取代，其中相应的-NH官能基可任意被具有最多6个碳原子的烷基或氨基保护基保护，并且a代表数字0或1，R14代表羟基或具有最多8个碳原子的直链或支链烷氧基；或者R2和R3或R3和R4一起形成包括式中苯基双键在内的部分不饱和的5至7元碳环；R5代表氢或具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，或代表式-CO2R18基团，其中R18代表氢、具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或羟基保护基；或者R5代表式-CO-B基团，其中B具有上述A的含义，并可与其相同或不同；或者R1和R5以及氧和苯环一起形成5至6元不饱和杂环；R6和R7可相同或不同，并代表氢、羧基或具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基或苯基所取代，或代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷氧羰基；R8和R9可相同或不同，并代表卤素、氰基、硝基、叠氮基或羟基。取代哌嗪的生理上可接受的盐可以是本发明物质与无机酸，羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是下述的盐，例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸形成的盐。可以提及的盐是与常规碱形成的盐，例如碱金属盐(如钠或钾盐)、碱土金属盐(如钙或镁盐)或铵盐，这些铵盐是由氨或有机胺如二乙胺、三乙胺、乙基二丙基胺、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺、1-二苯羟甲胺或甲基哌啶衍生得到的。本发明化合物可以以立体异构体的形式存在，它们既可以是像和镜像体(对映体)，也可以不是像和镜像体(非对映体)。本发明既涉及单一的对映体和非对映体，也涉及外消旋体和非对映体混合物。如非对映体一样，外消旋体可用已知方法拆分成单一的立体异构体(参考E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compound，McGraw Hill，1962]。 本发明内容中的氨基保护基是肽化学中所用的常规氨基保护基。它们优选地包括苄氧羰基、叔丁氧羰基和烯丙氧羰基。羟基保护基通常代表三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、乙酰基或四氢吡喃基。优选三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基和乙酰基。优选的通式(I)化合物是下述的化合物及其盐其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，并代表氢、硝基、氟、氯、溴、羧基、羟基、甲酰基、分别具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、三氟甲基、苯基，或代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基或被保护羟基所取代，或代表式-NR10R11或-CO-A的基团，其中R10和R11可相同或不同，并代表氢、苯基、苄氧羰基、、丁基、叔丁氧羰基(BOC)、乙酰基、苄基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，或R10和R11与该氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环，A代表上述-NR10R11基或下式基团 其中R10和R11具有上述含义，R12代表氢、甲基或乙基，R13代表环戊基、环己基、苯基或氢、或代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基可任意被甲硫基、羟基、巯基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-所取代，或所述烷基可被环己基、萘基或苯基所取代，所述取代基部分又可被氟、羟基、硝基或具有最多4个碳原子的烷氧基所取代，或所述烷基被吲哚基、咪唑基、吡啶基、三唑基或吡唑基所取代，其中相应的-NH官能团可任意被具有最多4个碳原子的烷基或氨基保护基所保护，R14代表羟基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基，a代表数字0或1；或者R2和R3或R3和R4一起分别形成包括该苯基双键的环己烯基；R5代表氢或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，或代表式-CO2R18基，其中R18代表氢、具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，乙酰基或苄基；或者R5代表式-CO-B基团，其中B具有上述A的含义，并与其相同或不同；或者 R1和R5与氧原子和该苯环一起形成苯并二氢吡喃环；R6和R7可相同或不同，并代表氢、羧基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基或苯基取代，或代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基；R8和R9可相同或不同，并代表氟、氯、氰基、硝基、叠氮基或羟基。通式(I)特别优选的化合物是下述化合物及其盐其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，并代表氢、硝基、氟、氯、溴、羧基、羟基、甲酰基、分别具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、三氟甲基、苯基，或代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基所取代，或代表式-NR10R11或-CO-A的基团，其中R10和R11可相同或不同，并代表氢、苯基、苄基、苄氧羰基、丁基、叔丁氧羰基(BOC)、乙酰基或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，或R10和R11与氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环，A代表上述式-NR10R11基团或下式基团 其中 R10和R11具有上述含义，R12代表氢、甲基或乙基，R13代表环戊基、环己基、苯基或氢、或代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基可任意被甲硫基、羟基、巯基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-所取代，或该烷基被环己基、萘基或苯基取代，所述取代基部分又可被氟、硝基或具有最多4个碳原子的烷氧基取代，或该烷基被吲哚基、咪唑基、吡啶基、三唑基或吡唑基所取代，其中相应的-NH官能团可任意地被具有最多4个碳原子的烷基或氨基保护基保护，R14代表羟基或具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基，a代表数字0或1；或者R2和R3或R3和R4一起分别形成包括苯基双键在内的环己烯环；R5代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，或代表式-CO2R18基，其中R18代表氢、具有最多4个碳原子的直链或支链烷基、乙酰基或苄基；或R5代表式-CO-B基团，其中B具有上述A的含义，并可与其相同或不同；或者R1和R5与氧原子和苯环一起形成苯并二氢吡喃环；R6和R7可相同或不同，并代表氢、羧基或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基或苯基取代，或代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧羰基；R8和R9可相同或不同，并代表氟、氯、氰基、硝基或羟基。另外，还发现了本发明通式(I)化合物的制备方法，其特征在于[A]首先，在碱和/或辅助剂存在下，于惰性溶剂中，使通式(II)化合物，必要时可事先将羧基活化，与通式(III)化合物反应，将其转变成通式(IV)化合物， 其中R1，R2，R3，R4和R5具有上述定义 其中R6，R7，R8和R9具有上述含义 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9具有上述含义；第二步，按常规方法将该羰基还原；或者[B]在惰性溶剂中，必要时在碱和/或辅助剂的存在下，先将通式(V)化合物与通式(VI)化合物反应，转化为通式(VII)化合物， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有上述含义 其中R8和R9具有上述含义 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9具有上述含义；然后将该羰基进行还原；或者[C]将通式(VIII)化合物 其中R6，R7，R8和R9具有上述含义，如[A]中所述，首先与通式(II)化合物反应，转化成通式[IX]化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9具有上述含义；然后将该羰基还原；或者[D]将通式(X)化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有上述含义，和L代表氨基保护基，优选苄基，在除去氨基保护基之后，首先在惰性溶剂中，如果合适在碱和/或辅助剂的存在下与通式(VI)化合物进行反应，然后如[A]中所述进行该羰基的还原；并且在制备游离羧酸时，将各个酯用酸或碱水解或皂化；并且在存在有氨基酸基团时，可按肽化学中的常规方法将其制备，例如通过羧酸官能团的活化，相应羧酸和/或氨基酸官能团的保护和去保护以及缩合来制备；并且在存在有取代基R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9时，它们可按已知方法，如通过还原、烷基化或皂化而将它们改变。本发明的这些方法可通过下列反应式的实例加以说明。 合适的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规的惰性溶剂。它们优选包括有机溶剂例如醚类，如乙醚、乙二醇-甲醚或乙二醇二甲醚、二噁烷或四氢呋喃；或烃类如苯、甲苯、二甲苯、环己烷或矿物油成分；或卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；或二甲亚砜，二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺，乙酸乙酯，吡啶，三乙胺或甲基吡啶。也可用所述溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或四氢呋喃。可用于本发明方法的碱通常是无机或有机碱。它们优选包括碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钡，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钙或碳酸铯，或碱金属或碱土金属的烷氧化物或氨化物如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾、或二异丙基氨化锂(LDA)，或有机胺(三烷基(C1-C6)胺)如三乙胺，或杂环如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基吡啶或吗啉。作为碱，也可以使用碱金属(如钠)或其氢化物(如氢化钠)。优选碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾或碳酸铯。通常，在各种情况中相对于1摩尔式(III)、(V)和(VIII)化合物使用0.05至10摩尔碱，优选1至2摩尔量的碱。本发明方法通常在-100℃至+100℃，优选0℃至80℃的温度范围内进行。本发明方法通常在常压下进行。然而，也可以在加压或减压(如0.5至5巴的范围内)下进行。所用的辅助剂优选缩合剂，它可以是碱，特别是当羧基以活化的形式的酐存在时。这里优选常规的缩合剂如碳化二亚胺类如N，N′-二乙基、N，N′-二异丙基和N，N′-二环己基碳化二亚胺，N-(3-二甲氨基异丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸化物，N-环己基-N′-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺N-甲对甲苯磺酸盐；或羰基化合物类如羰基二咪唑；或1，2-噁唑鎓化合物类如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐；或酰氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉；或丙烷膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或苯并三唑氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐或1-羟基苯并三唑。此外，可以使用如碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱如三烷基胺，如三乙胺，乙基二异丙基胺，N-乙基吗啉，N-甲基哌啶或N-甲基吗啉。优选N-甲基吗啉。在每种情况中相对于1摩尔通式(III)，(VI)和(VIII)化合物使用1.0至3.0摩尔，优选1.0至1.2摩尔量的辅助剂。反应可以在-30℃至100℃，优选0℃至30℃的温度范围内在常压下进行。皂化的合适溶剂是水或用于皂化的常规有机溶剂。它们优选包括醇类 如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或醚类如四氢呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺或二甲亚砜。特别优选使用的是醇类如甲醇乙醇、丙醇或异丙醇。也可以使用所述溶剂的混合物。皂化通常在0℃至+100℃，优选+20℃至+80℃的温度范围内进行。通常，皂化在常压下进行。然而，也可以在减压或加压(如0.5至5巴)下进行。当进行皂化时，相对于1摩尔酯通常使用1至3摩尔，优选1至1.5摩尔量的碱。特别优选使用等摩尔量的反应物。叔丁酯的水解通常用酸如盐酸或三氟乙酸在上述溶剂和/或水其中之一或其混合物的存在下，优选使用二噁烷，四氢呋喃或二氯甲烷来进行。肽偶合的合适溶剂是在反应条件下不发生变化的常规溶剂。它们优选包括有机溶剂如醇类如甲醇、乙醇或正丙醇，醚类如乙醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二甲醚、二噁烷或四氢呋喃，或烃类如苯、甲苯、二甲苯、环己烷或矿物油成分，或卤代烃类如二氯甲烷、二氯乙烷(DCE)、氯仿或四氯化碳，或二甲亚砜，二甲基甲酰胺，六甲基磺酰胺，乙酸乙酯，吡啶，三乙胺或甲基吡啶。可以使用所述溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷，二氯乙烷，二甲基甲酰胺或正丙醇。作为肽偶合的辅助剂，优选使用缩合剂，它也可以是碱，特别是当羧基以活化形式的酸酐存在时。最好此反应使用常规缩合剂如碳化二亚胺类，如N，N′-二乙基、N，N′-二丙基、N，N′-二异丙基、或N，N′-二环己基碳化二亚胺，N-(3-二甲氨基异丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸化物；或羰基化合物类如羰基二咪唑；或1，2-噁唑鎓化合物类如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓变氯酸盐；或酰氨基化合物类如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉；或丙烷膦酸酐或氯甲酸异丁酯；或苯并三唑氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐；或1-羟基苯并三唑。并且，作为碱，最好应用碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸氢钾；或有机碱如三烷基胺如三乙胺，N-乙基吗啉，N-甲基哌啶或二异丙基乙基胺。特别优选二环己基碳化二亚胺N-甲基吗啉和1-羰基苯并三唑。反应通常在-20℃至+80℃，优选0℃至+60℃的温度范围内进行。通常，反应在常压下进行。然而，也可以在减压或升压(如0.5至5巴)下进行。氨基保护基的去除可按常规方法用酸如盐酸或三氟乙酸来进行。氨基保护基的去除可以按已知方法在酸性或碱性条件下进行，或通过使用例如Pd/C在有机溶剂如醚类(如四氢呋喃或二噁烷)或醇类(如甲醇、乙醇或异丙醇)中进行催化氢化还原来进行。氢化通常在0℃至80℃，优选0℃至40℃的温度范围内进行。通常，氢化在2至8巴，优选3至5巴的加压下进行。特别是当为酰氨基保护基时，可在上述的一种醚中使用氢化物如氢化铝俚或氢化钠在室温及常压下将其除去。硝基化合物(R1，R2，R3和/或R4)还原成相应的氨基化合物的反应可通过常规方法，但优选在氯化铵/Fe/H2O系统中在2-甲氧基乙醇中于+10℃至+150℃，优选+80℃至+130℃的温度范围内常压下进行。氨基的烷基化使用磺酸酯或取代或未取代的(C1-C8)二烷基磺酸酯或二芳基磺酸酯，优选使用碘甲烷或硫酸二甲酯，或使用甲醛/硼氢化钠在上述一种醚(优选四氢呋喃)中于酸的存在下进行。烷基化通常在上述一种溶剂(优选在二甲基甲酰胺)中在0℃至+70℃(优选0℃至+30℃)的温度范围内于常压下进行。通式(IV)和(VII)化合物及所产生的具有羰基的中间体中的羰基的还原通常使用还原剂(如氢化铝锂、硼烷的四氢呋喃溶液及硼烷-二甲基硫化物在四氢呋喃中的混合物)在0℃至+70℃，(优选+20℃至+65℃)的温度范围内于常压下进行，随后用酸处理。优选硼烷的四氢呋喃溶液。用于各个步骤的合适的酸通常为质子传递(protic)酸，如盐酸或硫酸。优选使用硫酸。在每种情况下相对于1摩尔反应物通常使用1摩尔至20摩尔，优选1摩尔至5摩尔量的酸。通式(II)化合物有些是已知的，有些是新化合物并能通过下法制备例如，将通式(XI)化合物 (其中R1，R2，R3和R4具有上述含义)，首先与通式(XII)化合物 (其中R5具有上述含义X代表卤素，优选溴，及T代表C1-C4烷基)，在上述一种溶剂及碱中，优选在丙酮和碳酸钾中进行反应；然后如上所述将酯皂化。该反应通常在+20℃至+100℃，优选+20℃至70℃的温度范围内于常压下进行。通式(XI)和(XII)化合物是已知化合物。通式(III)化合物是已知化合物。通式(IV)化合物是新的并可通过如上所述的方法未制备。通式(V)化合物有些是已知的，有些是新化合物并能通过下法制备例如将通式(II)化合物首先与通式(XIII)化合物按方法[A]所述进行反应， (其中R6，R7和X具有上述含义)，然后如上所述，将羰基还原。通式(XIII)化合物是已知化合物。通式(VI)化合物是已知的，通式(VII)化合物大多数是新化合物并可按上面所述方法制备。通式(VIII)化合物有些是已知的，有些是新化合物并可通过下法制备例如将通式(XIII)化合物与4，4-二(取代的4-苯基)丁酸在一种上述取代的溶剂，碱及辅助剂(优选在四氢呋喃/二环己基碳化二亚胺/羟基苯并三唑系统)中于0℃至+30℃(优选室温)的温度下在常压下进行反应，然后用甲酸铵/Pd/C于乙醇/水中在+20℃至+100℃(优选+30℃至+50℃)的温度下脱去苄基。通式(X)化合物大多数是新的并可通过例如通式(II)化合物与通式(XIII)化合物在羟基苯并三唑/二环己基碳化二亚胺/四氢呋喃系统中，于室温及常压下进行反应来制备。这里所述的抑制剂是HIV蛋白酶抑制剂并且其本身可用于酶抑制剂适合的所有目的。如，它可用于论断中以提高酶活性测定的精确性和选择性；在亲和色谱法中，它们可用作亲和标记；在研究中它们可用于评价反应机理和酶反应的专一性。此外，令人惊异地发现通式(I)化合物具有极强的抗逆转录病毒作用。该作用可通过HIV-特异性蛋白酶试验来证实。下述实例的结果由下列参考文献中所述的HIV试验系统来测得[参考Hansen，J.，Billich，S.，Schulze，T.，Sukrow，S.andMllinr，K.(1988)，EMBO Journal，Vol，7，No.6，pp.1785-1791]将纯化的HIV蛋白酶与合成肽一起培养，该合成肽模拟Gag前体蛋白质中的裂解部位并是体内HIV蛋白酶的裂解部位。所得的合成肽裂解产物用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)分析。所示的IC50值是指在上述试验条件下导致蛋白酶活性抑制50％的物质浓度。表1实施例号在240μg/ml IC50(μM)下的抑制％3 76 -1077 4.81391 0.481499 1.11592 0.41659 -1786 0.52281 -2697 1.02778 -3081 -3267 -3356 -3499 0.173761 -3977 1.04084 -4195 2.14499 26本发明化合物是在人及兽医领域治疗和预防逆转录病毒引起的疾病的有用活性化合物。人体医学中可提及的适应症是例如1)治疗和预防人体逆转录病毒感染。2)用于治疗或预防由HIVI(人体免疫缺陷病毒；以前叫做HTLVIII/LAV)和HIVII引起的疾病(AIDS)以及与其有关的病理阶段如ARC(AIDS-相关的综合征)和LAS(淋巴结综合症)和由该病毒引起的免疫缺陷和脑病。3)用于治疗或预防HTLV-I或HTLV-II感染。4)用于治疗或预防AIDS携带者状态(AIDS转移者状态)。可提及的兽医学中的适应症是例如由下列病毒引起的感染a)maedi-visna(绵羊和山羊)b)进行性肺炎病毒(PPV)(绵羊和山羊)c)羊关节炎脑炎病毒(绵羊和山羊)d)zwoegersiekte病毒(绵羊)e)感染性贫血病毒(马)f)猫白血病病毒引起的感染g)猫免疫缺陷病毒(FIV)引起的感染h)猿免疫缺陷病毒(SZV)引起的感染在人体医学适应症中上述条目2、3和4是优选的。本发明包括药物制剂及这些制剂的生产方法。该药物制剂除了非毒性的、惰性的、药物上合适的赋形剂外，还包含一种或多种式(I)化合物，或者由一种或多种式(I)的活性化合物组成。式(I)的活性化合物应该以占整个混合物重量的0.1％至99.5％的浓度，优选0.5％至95％而存在于上述的药物制剂中。除了式(I)化合物，上述药物制剂也可以含有其他药物活性化合物。上述药物制剂以一种常规方式按已知方法来制备，如通过将一种或多种活性化合物与一种或多种赋形剂混合来制备。通常，乙经证明在人和兽医领域以每24小时0.5～500mg，优选1～100mg/kg体重的总量服用一种或多种本发明化合物，必要时以多个单剂量的形式服用可取得理想的结果。每个单剂量含有1～80mg，特别是1～30mg/kg体重的一种或多种活性化合物。然而，有时需要偏离所述剂量，这主要取决于受试者的种类和体重、疾病的性质和程度、制剂的类型和给药方式、以及给药的周期的间隔。起始化合物实施例I2，6-二氟苯氧基乙酸 将4g(30.8mmol)2，6-二氟苯酚，4.3g(30.8mmol)碳酸钾和4.7ml(42.3mmol)溴乙酸乙酯在50ml丙酮中加热回流18h。然后抽滤出固体并将滤液用200ml乙醚稀释并用稀盐酸洗涤三次。然后将有机干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到6.46g粗品，将其溶解在800ml乙醇中并用120ml 1N氢氧化钠溶液处理。将混合物在RT下搅拌1h，然后真空浓缩至100ml，用6N HCl酸化至pH1并用二氯甲烷萃取5次。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。为了纯化，将残余物用饱和NaHCO3溶液处理并用乙醚洗涤两次。然后将水相再次酸化并进一步重复上述方法。浓缩后，得到4.4g(93％)羧酸。实施例II1-[4，4-二(4-苯氧基)丁基]-4-[(2，6-二氟苯氧乙酰基]哌嗪 将2.5g(13.3mmol)实施例I得到的酸，1.81g(13.3mmol)羟基苯并三唑，3.03g(14.7mmol)二环己基碳化二亚胺和4.4g(13.3mmol)1-[4，4-二-(4-苯氧基)丁基]哌嗪在100ml四氢呋喃中在RT下搅拌36h。然后抽滤出固体，将滤液浓缩，将残余物用乙酸乙酯溶解并将溶液用水洗涤3次。然后将有机相干燥(MgSO4)并浓缩，并将残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脱。产量4.58g(68.5％)Rf(CH2Cl2/CH3OH 50∶1)＝0.27实施例III2，4-二氟苯氧丙二酸二乙酯 在冰冷却下将63.6g(0.49mol)2，4-二氟苯酚加到38.1g(0.54mol)乙醇钠的750ml乙醇溶液中。RT下1h后，加入99.6g(0.51mol)氯丙二酸二乙酯的250ml乙醇溶液并将混合物在RT下搅拌18h。然后用1N HCl调至pH7并过滤，并浓缩滤液。将残余物在硅胶上层析并用二氯甲烷洗脱。产量47g(34％)实施例IV(R/S)-2，4-二氟苯氧基丙二酸单乙酯 将在700ml THF中的39.5g(0.14mol)实施例III得到的二酯在0℃下用150ml 1N NaOH处理。0℃下3h后，用1N HCl将混合物调至pH2并浓缩至约100ml。将其用乙酸乙酯萃取3次并将萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷/乙醇(5∶2)洗脱。产量17.1g(48％)。实施例V(S)-1-[4，4-二(4-氟苯基)丁酰基]-2-甲基哌嗪 将(S)-1-苄基-3-甲基哌嗪与4，4-二(4-氟苯基)-丁酸进行反应得到实施例II所述酰胺。50℃下将在2.9ml乙醇和0.6ml水中的556mg(1.24mmol)该化合物与195mg(3.1mmol)甲酸铵和195mg钯-活性炭(10％)搅拌30分钟。然后过滤混合物，并将滤液浓缩并将残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脱剂。产量389mg(88％)Rf(二氯甲烷/甲醇9∶1)＝0.27制备实施例实施例11-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]哌嗪 将4.06g(8.1mmol)实施例II得到的酰胺在100ml无水四氢呋喃(THF)中用32.6ml(32.6mmol)1M硼烷THF溶液处理。将混合物在室温下放置过夜，然后将其引入100ml5N HCl中并在60℃下加热20分钟。冷却后，将其用浓氢氧化钠溶液调至pH11并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩，将残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯/丙酮(20∶1)作洗脱剂。产量3.7g，油Rf(乙酸/丙酮10∶1)＝0.52将油状产物溶解在50ml乙醚中并用饱和盐酸醚液10ml处理，抽滤出得到的固体(标题化合物的二盐酸化物)，用乙醚洗涤并干燥。产量3.5g实施例21-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-(2-氨基苯氧基)乙基]哌嗪 如实施例1所述，将2-硝基苯酚转化成1-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-(2-硝基苯氧基)乙基]哌嗪。将在8ml 2-甲氧基乙醇中的1g(2.02mmol)该物质(游离碱)与646mg(12.1mmol)氯化铵和2ml水加热回流并分批用646mg铁屑处理(约15分钟)。将混合物加热回流3h并冷却，通过kieselguhr抽滤出固体并用热甲醇洗涤，并将滤液真空浓缩。将残余物层析，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)作洗脱剂。产量828mg(88％)Rf(二氯甲烷/甲醇20∶1)＝0.27如实施例1所述将其一部分转化为三盐酸化物。实施例31-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-(2-N，N-二甲氨基苯氧基)乙基]哌嗪 将在1.8ml四氢呋喃中的121mg(0.26mmol)实施例2得到的苯胺用69mg(1.82mmol)硼氢化钠处理并冷至0℃。然后加入195μl 3M硫酸和110μl(1.56mmol)35％甲醛的水溶液，并将混合物用2N氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩，然后将残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脱。产量53mg(41％)实施例41-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-(2-乙酰氨基苯氧基)乙基]哌嗪 0℃下将在3.2ml二氯甲烷中的415mg(0.89mmol)实施例2得到的苯胺用222μl三乙胺和114μl乙酰氯处理。10分钟后，将混合物用饱和NaCl溶液处理并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩并将残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脱。产量401mg(88.5％)Rf(二氯甲烷/甲醇20∶1)＝0.56实施例51-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-(N-甲基乙酰基氨基苯氧基)乙基]哌嗪 -20℃下将在5.8ml二甲基甲酰胺中的389mg(0.77mmol)实施例4得到的N-乙酰苯胺用30mg(1.0mmol)80％ NaH悬浮液和275mg(1.0mmol)碘甲烷处理。10分钟后，将混合物用水稀释并用乙醚萃取3次，将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱。产量124mg(31％)实施例61-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-(2-N，N-乙基·甲基氨基苯氧基)乙基]哌嗪 RT下将在1.5ml乙醚中的103mg(0.2mmol)实施例5得到的化合物与15mg(0.4mmol)氢化铝锂搅拌1h。然后加入水，将混合物用硫酸酸化并用乙酸乙酯洗涤，将水相用2N氢氧化钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩，将残余物层析，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)作洗脱剂。产量63mg(63％)实施例71-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-(4-氯-2-羧基苯氧基)乙基]哌嗪 如实施例1所述，以5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯为原料制得1-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-(4-氯-2-甲氧羰基苯氧基)乙基]哌嗪。室温下，将8.3g(15.3mmol)该化合物在100ml甲醇和15ml水中在1.1g(20mmol)氢氧化钾的存在下搅拌18h。然后将混合物浓缩，将残余物分配在乙酸乙酯和水中，并将混合物用6N盐酸调至pH2。分出有机相，干燥(MgSO4)并浓缩至50ml。用乙醚处理后，得到一固体，将其抽滤出来并干燥。产量6.5g(80％)Rf(二氯甲烷/乙醇(5∶1))＝0.13实施例81-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-[4-氯-2-(N-((1S)-1-叔丁氧羰基-2-甲基丙基)氨基羰基)苯氧基]乙基]哌嗪 按实施例II的方法将529mg(1mmol)实施例7得到的酸与174mg(1mmol)L-缬氨酸叔丁酯偶合。通过硅胶层析进行纯化，用二氯甲烷/乙醇(30∶1)作洗脱剂。产量630mg(92％)Rf(二氯甲烷/乙醇20∶1)＝0.45实施例91-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-[4-氯-2-N-((1S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基羰基)苯氧基]乙基]哌嗪 0℃下将在1ml二氯甲烷中的360mg(0.53mmol)实施例8得到的酯加到1ml三氟乙酸中。将混合物在RT下放置18h并浓缩，并将残余物干燥。然后将后者溶解在二氯甲烷中并将溶液用乙醚/石油醚处理。将混合物放置，滗析出溶剂并将残余物干燥。产量310mg(94％)实施例101-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[(R/S)-2-(2，4-二氟苯氧基)丙基]哌嗪 通过将2，4-二氟苯酚与(R/S)-2-溴丙酸乙酯按实施例I的方法偶合，并按类似于实施例1将得到的酯进一步转化，制得标题化合物。Rf(乙酸/丙酮10∶1)＝0.56实施例111-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[(R/S)-2-(2，4-二氟苯氧基)-2-乙氧羰基乙基]哌嗪 将实施例IV得到的羧酸按实施例II所述反应得到酰胺。冰冷却下将在200ml四氢呋喃(THF)中的32.2g(61mmol)酰胺用135ml 2M硼烷/二甲基硫的THF溶液处理，并将混合物在RT下保持8h。然后在冰冷却下用70ml 15％浓度的盐酸处理，加热至50℃共20分钟并用氢氧化钠溶液调至pH10。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷/乙醇(20∶1)作洗脱剂。产量19.5g(57％)Rf(二氯甲烷/乙醇15∶1)＝0.6实施例121-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[(2R/S)-2-(2，4-二氟苯氧基)-2-(N-(1S)-1-叔丁氧羰基-2-甲基丙基)氨基羰基)乙基]哌嗪 如实施例7和8所述，将实施例11得到的酯皂化并将酸与(L)-缬氨酸叔丁酯反应得到酰胺。Rf(二氯甲烷/乙醇15∶1)＝0.52(第一种非对映体)0.38(第二种非对映体)。实施例13(S)-1-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-2-甲基-4-[2-(2，4-二氟苯氧基)乙基]哌嗪 类似于实施例II，将按实施例V得到的哌嗪与2，4-二氟苯氧乙酸(由2，4-二氟苯酚和溴乙酸叔丁酯按类似于实施例I制得)偶合得到酐，然后，按类似于实施例1方法，用在四氢呋喃中的10eq硼烷将该中间体中的两个酰胺基团还原。产量85％(两步总和)Rf(二氯甲烷/乙醇9∶1)＝0.51实施例14(S)-4-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-2-甲基-1-[2-(2，4-二氟苯氧基)乙基]哌嗪 类似于实施例II，将2，4-二氟苯氧乙酸(由2，4-二氟苯基和溴乙酸叔丁酯按类似于实施例I方法制备)和(S)-1-苄基-3-甲基哌嗪(见实施例V)反应得到酰胺。然后如实施例V中所示除去苄基，与4，4-二(4-氟苯基)丁酸形成酰胺(见实施例V)，最后如实施例13所示将两个酰胺基团还原。MS(FAB)m/e＝501(M++H)Rf(二氯甲烷/甲醇9∶1)＝0.61按类似于实施例4的方法制得了表1、2和3中所示的化合物表1 实施例号R1R2R3R4Rf*)15 H F H -F 0,53/I16 H H -CH3-CH30,59/I17 H Cl H -CH30,57/I18 H H H -NO20,29/III19 H H H -OH 0,18/III20 H H Cl -Cl 0,32/III21 H -CHO H -OCH30,4/IV22 H -CH3H -OCH30,57/I23 -C6H5-NO2H H 0,16/III24 H H H -C6H50,19/III25 H H H -F 0,53/I表2 实施例号 R1R2Rf*)26 H H 0.62/I表3 实施例号 R2R3R4Rf*)27 H H OCH30.53/II28 H H H 0.57/II按类似于实施例2-6的方法制得了表4中所示的化合物 表4 实施例号R1R2R3R4Rf*)29H H -NH2H 0,49/V30-CH3H -N(CH3)2H 0,83/V31H -Cl H NH20,32/V32-CH3H -NH2H 0,53/V33H -CO2CH3H 0,30/VI34H -CH2OH H 0,30/VI按类似于实施例7-9的方法制得了表5中所示的化合物 表5 实施例号 R1R2R3R4Rf*)35 H H H -CONH20,27/V36 H -Cl H -CONHCH2Ph 0,36/V按类似于实施例10的方法制得了表6中所示的化合物表6 实施例号R2R3R4R5Rf*)37H -CH3-CH3-CH30,59/I38H -CF3H -CH30,59/I39-Cl H-CH3-CH30,63/I40-CF3HH -CH30,60/I41H -(CH2)4- -CH30,66/I按类似于实施例11和12的方法制得了表7中所示的化合物 表7 实施例号R1R2R3R4R5Rf*)42H -FH -F-CONHCH2Ph 0,20/II按类似于实施例13的方法制得了表8中所示的化合物表8 实施例号 R1R2R3R4R5R7Rf*)43 H -FH -FH (R)-CH2OH 0,47/II按类似于实施例14的方法制得了表9中所示的化合物 表9 实施例号R2R3R4R1R5R6Rf*)44 H H OCH3-(CH2)2- (S)-CH30,57/II45 -FH -FH H (R)-CH2OH0,45/II46 -FH -FH H (S)-CH2-C6H50,72 /II*)在溶剂混合物中的Rf值I＝乙酸乙酯/丙酮 10∶1II＝二氯甲烷/甲醇9∶1III＝二氯甲烷/甲醇 50∶1IV＝乙酸乙酯/丙酮1∶1V＝二氯甲烷/甲醇 20∶1VI＝丙酮权利要求1.通式(I)的取代哌嗪及其盐 其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，并代表氢、硝基、卤素、羧基、羟基、甲酰基、分别具有最多8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、三氟甲基、苯基，或代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，它可任意被羟基或被保护的羟基所取代，或代表式-NR10R11或-CO-A的基团，其中R10和R11可相同或不同，并代表氢、苯基、苄基、氨基保护基或具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，或R10和R11与氮原子一起形成5至7元饱和杂环，A代表上述-NR10R11基团或下式基团 其中R10和R11具有上述含义，R12代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，R13代表具有3～8个碳原子的环烷基或具有6～10个碳原子的芳基或氢，或代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述的烷基可任意被甲硫基、羟基、巯基、胍基或式-NR15R16或R17-OC-的基团所取代，其中R15和R16分别代表氢、具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，及R17代表羟基、苄氧基、具有最多6个碳原子的烷氧基或上述-NR15R16基团，其中R15和R16具有上述含义，或者所述的烷基任意被具有3-8个碳原子的环烷基或被具有6-10个碳原子的芳基所取代，该环烷基或芳基部分可被羟基、卤素、硝基、具有最多8个碳原子的烷氧基或-NR15R16基团所取代，其中R15和R16具有上述含义，或者所述烷基任意被5至6元含氮杂环或吲哚基所取代，其中相应的-NH官能基可任意被具有最多6个碳原子的烷基或氨基保护基保护，并且a代表数字0或1，R14代表羟基或具有最多8个碳原子的直链或支链烷氧基；或者R2和R3或R3和R4一起形成包括式中苯基双键在内的部分不饱和的5至7元碳环；R5代表氢或具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，或代表式-CO2R18基团，其中R18代表氢、具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或羟基保护基；或者R5代表式-CO-B基团，其中B具有上述A的含义，并可与其相同或不同；或者R1和R5以及氧和苯环一起形成5至6元不饱和杂环；R6和R7可相同或不同，并代表氢、羧基或具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基或苯基所取代，或代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷氧羰基；R8和R9可相同或不同，并代表卤素、氰基、硝基、叠氮基或羟基。2.根据权利要求1的通式(I)化合物及其盐其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，并代表氢、硝基、氟、氯、溴、羧基、羟基、甲酰基、分别具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、三氟甲基、苯基，或代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基或被保护羟基所取代，或代表式-NR10R11或-CO-A的基团，其中R10和R11可相同或不同，并代表氢、苯基、苄氧羰基、、丁基、叔丁氧羰基(BOC)、乙酰基、苄基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，或R10和R11与该氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环，A代表上述式-NR10R11基团或下式基团 其中R10和R11具有上述含义，R12代表氢、甲基或乙基，R13代表环戊基、环己基、苯基或氢、或代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基可任意被甲硫基、羟基、巯基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-所取代，或所述烷基可被环己基、萘基或苯基所取代，所述取代基部分又可被氟、羟基、硝基或具有最多4个碳原子的烷氧基所取代，或所述烷基被吲哚基、咪唑基、吡啶基、三唑基或吡唑基所取代，其中相应的-NH官能团可任意被具有最多4个碳原子的烷基或氨基保护基所保护，R14代表羟基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基，a代表数字0或1；或者R2和R3或R3和R4一起分别形成包括该苯基双键的环己烯基；R5代表氢或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，或代表式-CO2R18基，其中R18代表氢、具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，乙酰基或苄基；或者R5代表式-CO-B基围，其中B具有上述A的含义，并与其相同或不同；或者R1和R5与氧原子和该苯环一起形成苯并二氢吡喃环；R6和R7可相同或不同，并代表氢、羧基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基或苯基取代，或代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基；R8和R9可相同或不同，并代表氟、氯、氰基、硝基、叠氮基或羟基。3.根据权利要求1的通式(I)化合物及其盐其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，并代表氢、硝基、氟、氯、溴、羧基、羟基、甲酰基、分别具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、三氟甲基、苯基，或代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基所取代，或代表式-NR10R11或-CO-A的基团，其中R10和R11可相同或不同，并代表氢、苯基、苄基、苄氧羰基、丁基、叔丁氧羰基(BOC)、乙酰基、或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，或R10和R11与氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环，A代表上述-NR10R11基或下式基团 其中R10和R11具有上述含义，R12代表氢、甲基或乙基，R13代表环戊基、环己基、苯基或氢、或代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基可任意被甲硫基、羟基、巯基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-所取代，或该烷基被环己基、萘基或苯基取代，所述取代基部分又可被氟、硝基或具有最多4个碳原子的烷氧基取代，或该烷基被吲哚基、咪唑基、吡啶基、三唑基或吡唑基所取代，其中相应的-NH官能团可任意地被具有最多4个碳原子的烷基或氨基保护基保护，R14代表羟基或具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基，a代表数字0或1；或者R2和R3或R3和R4一起分别形成包括苯基双键在内的环己烯环；R5代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，或代表式-CO2R18基，其中R18代表氢、具有最多4个碳原子的直链或支链烷基、乙酰基或苄基；或R5代表式-CO-B基团，其中B具有上述A的含义，并可与其相同或不同；或者R1和R5与氧原子和苯环一起形成苯并二氢吡喃环；R6和R7可相同或不同，并代表氢、羧基或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基或苯基取代，或代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧羰基；R8和R9可相同或不同，并代表氟、氯、氰基、硝基或羟基。4.制备权利要求1通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]首先将通式(II)化合物 (其中R1，R2，R3，R4和R5具有上述含义)，必要时将羧酸官能团事先活化，在惰性溶剂中，在碱和/或辅助剂的存在下，与通式(III)化合物反应，转化成通式(IV)化合物 (其中R6，R7，R8和R9具有权利要求1中所给含义)， (其中R1，R2，R3，R4，R5、R6，R7，R8和R9具有权利要求1中所给含义)；第二步，按常规方法将该羰基还原。5.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于将通式(V)化合物 (其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有权利要求1中所给含义)，首先与通式(IV)化合物 (其中R8和R9具有权利要求1中所给含义)，在惰性溶剂中，必要时在碱和/或辅助剂的存在下进行反应，转化成通式(VII)化合物 (其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9具有权利要求1中所给含义)；然后将该羰基还原。6.制备权利要求1式(I)化合物的方法，其特征在于将通式(VIII)化合物 (其中R6、R7、R8和R9具有权利要求1中所给含义)首先按[A]中所述方法与通式(II)化合物进行反应，转化成通式(IX)化合物 (其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9具有上述含义)然后将该羰基还原。7.制备权利要求1式(I)化合物的方法，其特征在于在除去氨基保护基后，将通式(X)化合物 (其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有权利要求1给出的含义，L代表氨基保护基，优选苄基)，首先与通式(VI)化合物在惰性溶剂中，必要时在碱和/或辅助剂的存在下，进行反应，然后按权利要求4所述方法进行该羰基的还原；和在制备游离羧酸的情况下，将各个酯用酸或碱水解或皂化；和在有氨基酸基团存在的情况下，按肽化学中的那些常规方法将其制备，如通过羧酸官能团的活化、相应羧酸和/或氨基酸官能团的保护或去保护以及缩合来制备；和在有取代基R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9存在的情况下，按已知方法如通过还原、烷基化或皂化将它们改变。8.含有一种或多种权利要求1化合物的药物。9.权利要求1化合物用于药物的生产。全文摘要本发明涉及通式(I)的取代哌嗪，它们的制备方法及它们作为抗逆病毒剂的应用。其中各取代基具有说明书中所示含义。文档编号C07D295/092GK1097745SQ9410491公开日1995年1月25日 申请日期1994年5月6日 优先权日1993年5月6日发明者H·怀尔德, W·宾德, D·哈比希, S·拉达茨, W·勒本, P·R·赛德尔, J·汉森, A·佩森斯 申请人:拜尔公司