7-氧杂二环庚烷羧酸前列腺素同系物中间体及其制法的制作方法

专利名称：7-氧杂二环庚烷羧酸前列腺素同系物中间体及其制法的制作方法技术领域：本发明涉及可用于制备抗血栓形成和抗血管痉挛的最终产物的新的7-氧杂二环庚烷羧酸前列腺素同系物中间体，及其制备方法。美国专利第5，100，889号(Misra等人)公开了7-氧杂二环庚基取代的杂环酰胺前列腺素同系物，它们是凝血噁烷A2(TXA2)受体拮抗剂或凝血噁烷A2受体拮抗剂/凝血噁烷合成酶抑制剂，可用于治疗例如血栓形成疾病和/或血管痉挛疾病。这类化合物具有良好的作用持续时间。公开于Misra等人的专利中的化合物实例具有式Ⅰ结构，并包括其所有的立体异构体 其中m为1、2或3;n为0、1、2、3或4;R1为氢、低级烷基、芳烷基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基，或下列各式的酰胺基团 其中t为1-12，而Ra为低级烷基、芳基、环烷基，或(环烷基)烷基;R2为氢、低级烷基、芳基或芳烷基;或者R1和R2与它们所连接的氮原子可一起形成5-8元环。Misra等人还公开了这些化合物可通过下述方法制备 通过用t-C4H9Li或n-C4H9Li处理使溴苯基烷基B进行金属转移作用，或者通过用Mg处理使B进行格利雅反应，然后使之与全氢化苯并吡喃-3-醇衍生物或全氢化苯并呋喃-1-醇衍生物C缩合，形成结构Z的缩合的7-氧杂二环庚醇化合物 然后将该缩合化合物进行氢解，形成下式醇D， 其中Pro为thexyl二甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，将上述醇乙酰化，并将如此形成的乙酸酯的甲硅烷基保护基团除去，形成下式的乙酸酯 将其用保护化合物处理，并通过用含水的氢氧化物或过量的甲基锂处理除去乙酸酯，形成下式的醇 (其中Pro为叔丁基二苯基甲硅烷基)。将该被保护的醇进行Jones氧化反应，形成下式的酸 然后用如此形成的羧酸中间体制备最终产物。在一更优选的方法中，Misra等人公开了保护醇Z的醇官能团，形成下式被保护的醇 将该被保护的醇进行Jones氧化反应和酯化反应形成下式的酯 将该酯进行氢解，随后通过酯基转移作用除去乙酸酯保护基，得到下式的醇 将该醇进行Jones氧化反应，形成羧酸中间体Ⅱ。 在另一方法中，当n为1时，上述羧酸中间体Ⅱ的制备如下进行通过用乙酐处理化合物D′并除去保护基团，形成下式的乙酸酯醇 将其进行Dess-Martin氧化反应形成下式的醛 将上述的醛进行氧化和酯化形成相应的乙酸酯，将其去保护并进行Jones氧化反应，形成其中n为1的羧酸Ⅱ。根据本发明，提供了制备中间体的方法，所述中间体用于制备下文所述的7-氧杂二环庚基取代的噁唑酰胺前列腺素同系物，它们可用作抗血栓形成和抗血管痉挛化合物。本发明方法可概括于下述反应路线1-6中。反应路线1-羧酸中间体ⅡA的制备 反应路线5-起始化合物ⅩⅢ的制备 反应路线6-其中R7≠H的中间体手性酰亚胺Ⅸ的另一种制备路线6A 路线6B 路线6C 如反应路线1所示，根据本发明，羧酸ⅡA由起始醛Ⅲ(它是本发明新化合物)制备，优选以基本上对映异构体纯的形式存在。将Ⅲ进行Horner-Emmons反应，在此反应中在碱[例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、或1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、或Hunig′s碱(二异丙基乙基铵)，优选DBU]和惰性有机溶剂[例如乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷或甲苯，优选乙腈]以及碱金属盐(例如氯化锂、溴化锂)或碱土金属盐(例如MgBr2或甲醇镁)的存在下，用膦酸二酯化合物Ⅳ处理醛Ⅲ，形成其中R为低级烷基(例如甲基或乙基)的酯Ⅴ(它是本发明新化合物)。如路线1所示，酯Ⅴ主要以反式异构体形式存在。另外，Horner-Emmons反应也可在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃、甲苯或二甲氧基乙烷)中用碱金属氢化物[例如氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂或叔戊酸钾]取代作为碱的DBU来进行。在路线1的另一种变体中，可在THF或其它醚溶剂(例如乙醚)的存在下，通过用结构式ⅣA的丙二酸单烷基酯的镁盐处理Ⅲ，使醛Ⅲ转变成酯Ⅴ。 其中Ra为低级烷基，例如甲基或乙基。将酯Ⅴ(主要以反式异构体形式存在)进行氢化反应，即在氢化反应催化剂(例如Pd(OH)2/C或Pd/C)存在下，并在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)和惰性有机溶剂(例如THF、乙酸乙酯或二噁烷)存在下用氢气处理酯Ⅴ，形成羧酸ⅡA。在如反应路线2所示的另一实施方案中，羧酸中间体ⅡA的形成是通过使醛Ⅲ进行诺文葛耳反应，即在碱溶剂(例如吡啶、2，6-二甲基吡啶或可力丁)及催化量的哌啶的存在下，用丙二酸处理醛Ⅲ，形成酸Ⅵ(它是本发明新化合物)。然后在强酸催化剂(例如硫酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸)的存在下，酯化酸Ⅵ，例如通过将其与链烷醇(例如甲醇或乙醇)反应，形成酯Ⅴ。然后按上述反应路线1所述方法可将酯Ⅴ氢化，形成羧酸中间体ⅡA。根据本发明，起始醛Ⅲ的制备可以由胺Ⅶ出发，按反应路线3中所述方法进行 其中R7为芳基或低级烷基，优选苯基;R8为H、芳基或低级烷基，优选H;R9为H、OH或低级烷基，优选OH或H。但是当R9为OH时，胺Ⅶ优选具有下式结构 在弱有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺或N-乙基哌啶)和惰性有机溶剂(例如THF、甲苯或苯)以及酸(例如草酸、丙二酸或对甲苯磺酸)存在下，通过使胺Ⅶ与酐Ⅷ反应使胺Ⅶ脱水形成酰亚胺，所形成的酰亚胺Ⅸ为新的中间体。此外，在芳族溶剂(例如甲苯、苯或二甲苯)存在下，优选在回流并共沸除去水的条件下，也可通过使胺Ⅶ与酐Ⅷ反应形成酰亚胺Ⅸ。然后，使酰亚胺Ⅸ进行加成反应，即将Ⅸ用被金属取代的下式结构的芳基化合物处理 其中M为MgBr或Li。当M为MgBr时，这种格利雅试剂ⅩA的制备如下进行在惰性有机溶剂(例如THF、二噁烷、甲苯或叔丁基甲基醚)中将下式卤化物溶解 (其中Ⅹ是指Br或Ⅰ)，并将如此形成的溶液与镁混合，得到芳基格利雅试剂ⅩA。将酰亚胺Ⅸ在惰性有机溶剂(例如THF、叔丁基甲基醚、甲苯或二噁烷)中的冷溶液与在用于酰亚胺Ⅸ的相同溶剂中的烷基(或芳基)镁卤化物(例如乙基镁氯化物、乙基镁溴化物或苯基镁氯化物(仅当R9为OH时使用))溶液混合，接着与格利雅试剂ⅩA混合，形成中间体Ⅺ，将该中间体Ⅺ还原，例如在醇溶剂(例如乙醇或甲醇)存在下，使其与还原剂(例如硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化锌)反应，以形成酰胺Ⅻ。在所用的被金属取代的芳基化合物Ⅹ为芳基锂衍生物ⅩB且R9＝OH时，在惰性有机溶剂(例如THF、甲苯、叔丁基甲基醚或乙醚)的存在下，可将酰亚胺Ⅸ首先用烷基锂化合物(RaLi，其中Ra为低级烷基)例如甲基锂、乙基锂或丁基锂处理，然后用下式的芳基锂衍生物ⅩB处理 所得中间体ⅪA(除MgBr被Li取代以外，与式Ⅺ相同)用对Ⅺ化合物所述方法还原，以形成酰胺Ⅻ。酰胺Ⅻ进行内酯化反应，即将其溶于甲苯中并加热，形成下式的内酯ⅫA(它为新中间体)， 将其在醇溶剂(例如乙醇或甲醇)存在下，用水和碱(例如NaOH、KOH、LiOH、Mg(OH)2或Ca(OH)2)处理，形成下式的盐ⅫB(它为新中间体)，ⅫB 其中M+为金属离子，例如Na+、K+等。可以用NaOH直接处理Ⅻ，形成盐ⅫB。然后在惰性有机溶剂(例如THF、异丙醇或二噁烷)存在下，将盐ⅫB用强酸(例如盐酸、硫酸、或硝酸)处理，形成起始醛Ⅲ，为单一对映体，如图所示。在如反应路线4所示的本发明的另一方面中，用羧酸ⅡA中间体制备凝血噁烷受体拮抗剂ⅠA-ⅠC。如路线4所示，将羧酸ⅡA进行偶联反应，即在惰性溶剂(例如甲苯、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)中在惰性气氛中将羧酸ⅡA用催化量的DMF处理。将所得混合物冷却至0℃以下，加入草酰氯或其它形成酰氯的试剂(例如亚硫酰氯)，形成一酰氯溶液。当使用亚硫酰氯时，不必用催化量的DMF处理羧酸ⅡA。向碳酸氢钠水溶液中加入酰胺ⅩⅢ(其制备如路线5中所述)并加入惰性有机溶剂(例如甲基乙基酮、二氯甲烷或THF)，形成一两相混合物，将其从约30℃冷却至约-10℃。加入前面制得的酰氯溶液，并将混合物在约40℃至约80℃的温度范围内加热，形成酰胺ⅪⅤ。通过用有机碱(例如三乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶)处理酰胺ⅪⅤ在DMF或其它溶剂(例如二氯甲烷或THF)中的溶液，然后在保持反应混合物低于约5℃的条件下加入甲磺酰氯，使酰胺ⅪⅤ甲磺酰化，形成甲磺酸酯ⅩⅤ。在DMF或其它溶剂(如上所述)存在下，通过用三乙胺或其它有机碱(如上所述)处理甲磺酸酯ⅩⅤ，使其环化，形成噁唑啉ⅩⅥ。在六亚甲基四胺和惰性有机溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，用溴化铜和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)氧化噁唑啉ⅩⅥ，形成噁唑酯ⅠA，将其在含水有机溶剂(例如THF或二噁烷)中用强碱(例如NaOH、KOH等)处理进行皂化，然后通过用强酸(例如HCl、硫酸或三氟乙酸)处理将其酸化，形成噁唑酸ⅠB，随后在惰性有机溶剂(例如丙酮、THF或乙酸乙酯)和醇(例如甲醇或乙醇)的存在下，可将噁唑酸ⅠB用碱金属醇盐(例如甲醇钠、2-乙基-已醇钠或乙醇钠)处理，形成噁唑盐ⅠC。参照反应路线5，酰胺ⅩⅢ(在路线4中使用)的制备是通过使L-丝氨酸和NaOH的含水溶液与氯甲酸苄基酯反应，形成苄氧羰基-L-丝氨酸，并将其在惰性气氛中用DBU处理。然后加入三甲基乙酰氯和胺ⅩⅦ，形成酰胺ⅩⅧ，在醇溶剂(例如乙醇或甲醇)的存在下将ⅩⅧ用H2和Pd/C处理去保护，形成酰胺ⅩⅨ，在醇溶剂(例如乙醇或甲醇)的存在下将其用草酸或其它酸(例如HCl或三氟乙酸)处理，形成酰胺ⅩⅢ。在胺ⅩⅦ中，R1和R2如美国专利第5，100，889号(该专利作为参考文献并入本文)中所定义。于是，R1为氢、低级烷基、芳烷基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、或为下式的酰胺基团 其中t为1-12，Ra为低级烷基、芳基、环烷基，或(环烷基)烷基;和R2为氢、低级烷基、芳基、或芳烷基;或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5-8元环。R1优选为低级烷基(例如正戊基)、芳基(例如苯基)、卤代苯基(例如4-氯苯基)、或环己基烷基(例如环己基丁基);R2优选为H或苯基。本发明的新中间体具有下列各式结构(包括其所有立体异构体) 其中R5为-CHO或-CH＝CH-CO2R6(其中R6为H或烷基)(结构A.化合物优选以如上所示的纯的对映体形式存在，并可用本文所述方法以纯对映体形式加以制备); 其中R7为芳基或低级烷基，优选苯基;R8为H、芳基或低级烷基，优选H;和R9为H、OH或低级烷基，优选OH或H。在R9为OH的化合物B中，化合物B优选包含下式对映体 在R9不为OH的化合物B中，化合物B优选包含下式对映体 在用路线1所示的本发明方法制备羧酸ⅡA时，Horner-Emmons反应是如下进行的在惰性气氛(例如氩气或氮气)中，在碱和任选有碱金属盐或碱土金属盐，例如卤化锂(例如氯化锂、溴化锂、碘化锂)或溴化镁的存在下，使用摩尔比约为1∶1～约1.5∶1，优选约1∶1～约1.2∶1的磷酸Ⅳ∶醛Ⅲ，形成酯Ⅴ，其反式与顺式异构体之比为约14∶1至约36∶1。当酯Ⅴ的形成是通过用丙二酸单烷基酯的镁盐(ⅣA)与醛Ⅲ进行反应时，则所用镁盐ⅣA与醛Ⅲ的摩尔比为约1∶1至约2∶1。然后将所形成的酯Ⅴ氢化，优选用Pearlman′s催化剂(Pd(OH)2/C)，形成羧酸ⅡA。在进行该氢化步骤时也可使用其它催化剂，如Pd/C。此外，如路线2所示，醛Ⅲ也可进行诺文葛耳反应，所用丙二酸∶醛Ⅲ的摩尔比为约6∶1至约3∶1，优选约5∶1至约4∶1。该反应是在约60℃至约100℃的温度范围内进行的。所得酸Ⅵ用醇优选甲醇或乙醇，并用习用技术酯化，形成酯Ⅴ，可将其用上述方法氢化，形成羧酸ⅡA。醛Ⅲ的制备用路线3所示方法，其中将胺Ⅶ与酐Ⅷ反应，所用Ⅶ与Ⅷ的摩尔比为约1∶1至约1.5∶1，优选约1.2∶1至约1.0∶1。该反应(包括草酸或其它酸和碱及溶剂)是在约40℃至约100℃的温度下进行的，优选约60℃至约80℃。当用甲苯代替碱和草酸时，Ⅶ和Ⅷ的反应可在约80℃至约120℃的温度下进行，优选约100℃至约115℃。然后使所得酰亚胺Ⅸ进行加成反应，例如格利雅反应，最终形成所需光学纯度的醛Ⅲ。在进行上述格利雅反应时，芳基格利雅试剂ⅩA的制备是通过将2-(2-卤代苯基)-1，3-二氧戊环(其中卤素为Br或Ⅰ)在THF或其它惰性有机溶剂(例如二噁烷或叔丁基甲基醚)中的溶液用镁(优选以镁屑的形式)处理，所用的Mg与2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环的摩尔比为约2∶1至约1.0∶1，优选约1.1∶1至约1.5∶1。如果酰亚胺Ⅸ中R9＝OH，则接着首先将酰亚胺Ⅸ用烷基-或芳基-镁卤化物(例如Cl-、Br-或I-)，优选氯化乙基镁处理，所用的酰亚胺Ⅸ与乙基镁卤化物的摩尔比为约1∶1.1至1∶1。然后将所制备的芳基格利雅试剂ⅩA与反应溶液混合，所用的酰亚胺Ⅸ与芳基格利雅试剂ⅩA的摩尔比为约1∶4至约1∶1，优选约1∶1.2至约1∶2.5。如果酰亚胺Ⅸ中R9≠OH，则将所制备的芳基格利雅试剂ⅩA与酰亚胺Ⅸ混合，所用的酰亚胺Ⅸ与芳基格利雅试剂ⅩA的摩尔比为约1∶3至约1∶1.1，优选约1∶1.4至约1∶2。为了在最终的醛Ⅲ中达到所需的光学纯度，优选格利雅反应在下述条件下进行使用氯化乙基镁与酰亚胺Ⅸ的摩尔比为约0.9∶1至约1.2∶1，优选约1.0∶1至约1.1∶1。氯化乙基镁的使用是以溶液形式(优选于THF溶液)，溶液浓度为约1.0M至约2.5M，优选约1.5M至约2.0M。化合物Ⅹ与酰亚胺Ⅸ的反应是在约-78℃至约40℃，优选约-40℃至约20℃温度下进行的。在上述条件下制得的所需非对映体与不需要的非对映体的比率约为90∶10至＞99∶1。对于R9＝OH的酰亚胺Ⅸ，可用溴化乙基镁代替氯化乙基镁，同时导致所需非对映体与不需要的非对映体的比率降低。为了制备中间体Ⅺ，R9＝OH的酰亚胺Ⅸ的加成反应是使用其中金属为Li的金属化的芳基化合物Ⅹ进行的，首先将酰亚胺Ⅸ用烷基锂化合物RaLi处理，所用RaLi与Ⅸ的摩尔比为约0.9∶1至约1.2∶1。然后将酰亚胺Ⅸ用Li芳基化合物XB处理，所用XB与Ⅸ的摩尔比为约1∶1至约1∶3。上述反应是在约-78℃至约40℃的温度下进行的。然后还原由加成反应(例如格利雅反应)制得的醇Ⅺ，所用还原剂与Ⅺ的摩尔比为约0.5∶1至约3∶1，优选约0.8∶1至约2∶1。使所得酰胺Ⅻ进行内酯化反应，所用甲苯与Ⅻ的摩尔比为约20∶1至约10∶1，优选约16∶1至约12∶1。将甲苯-Ⅻ混合物加热至约60℃至约120℃的温度范围，优选约110℃至约115℃，以形成内酯ⅫA。内酯ⅫA用碱和醇(其摩尔比为约0.1∶1至约1.0∶1，优选约0.2∶1至约0.4∶1)处理。所述混合物用乙酸乙酯萃取，含水层用强酸酸化，以使pH达到约1至约2的范围内。乙酸乙酯洗涤物可用酸(例如草酸)处理，并用于重结晶起始原料Ⅶ，例如(S)-苯基-甘氨醇-草酸盐。其中R9不为OH的起始胺化合物Ⅶ是本领域中已知的，或可通过常规方法制备的。对于R9为OH的起始胺化合物Ⅶ，可通过下述方法制备在惰性有机溶剂(例如THF或二甲氧基乙烷)的存在下，在约60℃至约100℃的温度下用硼氢化钠和硫酸，或优选NaBH4和BF3乙醚配合物(BF3-O(C2H5)2)的混合物还原下式结构的氨基酸 酰亚胺Ⅸ也可用反应路线6A、6B和6C所示方法制备。在反应路线6A中，酰亚胺Ⅸ的制备是从马来酐出发，将其与呋喃在惰性气氛(例如氩气氛)下进行反应，所用呋喃与马来酐的摩尔比为约4∶1至约20∶1，优选约5∶1至约7∶1，形成酸酐Ⅶa。在惰性气氛(例如氩气氛)下，使酸酐Ⅶa与惰性有机溶剂(例如乙酸正丁基酯、乙酸叔丁基酯或二甲苯)混合，将所得混合物冷却，然后将其与胺碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺或三丁胺)和胺Ⅶ(它包括至少一个手性中心，该手性中心直接与胺上的氮原子连接)的混合物反应，所用酸酐Ⅶa与胺Ⅶ的摩尔比为约0.9∶1至约1∶1，优选约1∶1，形成胺ⅩⅩ(为非对映体的混合物)。然后在催化剂(例如Pd-C、Pd-BaSO4或Pt-C)的存在下通过与氢反应还原胺ⅩⅩ，形成胺ⅩⅫ。过滤反应混合物以除去催化剂，并在约150℃至约70℃，优选约155℃至约160℃的温度下加热，除去胺碱和水，形成酰亚胺Ⅸ。在一优选实施方案中，在R7为苯基的胺Ⅶ中，R8和R9均为氢。在反应路线6B中，酰亚胺的制备如下进行在路易斯酸(例如AlCl3、AlBr3、FeBr3、TiCl4或SnCl4)和惰性有机溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)的存在下，在惰性气氛(例如氩气氛)下，通过使马来酰亚胺ⅩⅩⅢ(它包括至少一个手性中心)与呋喃的Diels-Alder反应(所用呋喃与ⅩⅩⅢ的摩尔比为约2.5∶1至约10∶1，优选约3∶1至约4∶1)制备外型加成物ⅩⅩⅤ。在催化剂(例如Pd/C、Pd/BaSO4或Pt-C)的存在下，在惰性有机溶剂(例如乙酸乙酯、甲苯或四氢呋喃)的存在下将外型加成物ⅩⅩⅤ用氢气还原，形成酰亚胺Ⅸ。如反应路线6B所示，内型化合物ⅩⅩⅤA是与外型化合物ⅩⅩⅤ一起形成的。在反应期间，内型化合物ⅩⅩⅤA进行选择性的逆Diels-Alder反应，以形成起始原料呋喃和酰亚胺ⅩⅩⅢ，它们又进一步循环以生成热力学稳定的外型产物ⅩⅩⅤ。马来酰亚胺ⅩⅩⅢ的制备是如下进行的在胺碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)、乙酐或其它环化剂(例如丙酐)以及惰性有机溶剂(例如THF、乙二醇、二甲醚或甲苯)的存在下，在约70℃至约120℃，优选80℃至约90℃的温度下，使马来酐与胺Ⅶ(它包括至少一个直接与胺的氮原子连接的手性中心)反应，所用马来酐与胺Ⅶ的摩尔比为约0.9∶1至约1.1∶1，优选约1∶1。马来酰亚胺ⅩⅩⅢ也可以由下式的酸ⅦB来制备， 即在甲硅烷基化剂(例如六甲基二硅氮烷(HMDS)、氯代三甲基甲硅烷(TMSCl)、二甲硅烷基乙酰胺(BSA)或二甲硅烷基脲(BSU))和乙腈、乙酸正丁基酯或甲苯的存在下，用胺碱(例如二异丙基胺、三乙胺或三丁胺)处理ⅦB化合物，形成马来酰亚胺ⅩⅩⅢ。在进行上述制备马来酰亚胺ⅩⅩⅢ的反应时，所用胺碱与ⅦB的摩尔比为约1.2∶1至约1.1∶1，优选约1∶1，而所用甲硅烷基化剂与ⅦB的摩尔比为约2∶1至约1∶1。这些反应在约60℃至约110℃的温度下进行。酸ⅦB的制备可在乙腈、四氢呋喃(THF)或乙酸乙酯存在下通过使胺Ⅶ与下式的马来酐反应， 所用马来酐与Ⅶ的摩尔比为约0.9∶1至约1.05∶1，优选约1∶1。在反应路线6C中，酰亚胺ⅩⅩⅪ是在路线6C的后部分进行如下制备的在过渡金属催化剂(例如Pd/C、Pd/BaSO4或Pt-C)的存在下，使化合物ⅩⅩⅨ与氢气反应，形成ⅩⅩⅩ，然后将其用碱金属碳酸盐(例如K2CO3、Li2CO3或Na2CO3，优选K2CO3)进行脱除乙酰化反应，形成ⅩⅩⅪ。然后可用反应路线3、1和4的方法，使用酰亚胺ⅩⅩⅪ制备式ⅠA、ⅠB和ⅠC化合物。化合物ⅩⅩⅨ的制备如反应路线6C的前部分所述，其中在约50℃至约70℃的温度下，使胺醇ⅦA(它包括至少一个手性中心，且R7优选为苯基)与甲硅烷基化剂(所用甲硅烷基化剂与ⅦA的摩尔比为约2.5∶1至约5∶1)[例如二(三甲基甲硅烷基)脲(BSU)、TMSCl/Et3N、HMDS或二甲硅烷基乙酰胺(BSA)，优选BSU]在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃、甘醇二甲醚、EtOAc、CH3CN或甲苯)中反应。加入马来酐(所用酸酐与ⅦA的摩尔比为约0.75∶1至约3∶1)，并将混合物加热至温度为约50℃至约70℃，形成甲硅烷基化的化合物ⅩⅩⅦ。在环化剂(例如乙酐或丙酐)和胺碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺或三丁胺)的存在下通过用水及一种脱甲硅烷基化催化剂[例如氟化正四丁基铵(TBAF)、氟化钾或氟化铯]处理，使ⅩⅩⅦ环化，形成化合物ⅩⅩⅧ。在惰性有机溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)存在下使化合物ⅩⅩⅧ与呋喃(所用呋喃与ⅩⅩⅧ的摩尔比为约30∶1至约15∶1)反应，主要形成外型化合物ⅩⅩⅨ和少量的内型化合物ⅩⅩⅨA。如上所示，在路易斯酸(例如在上面反应路线6B中所述的任何路易斯酸)的存在下，内型化合物ⅩⅩⅨA变成外型化合物ⅩⅩⅨ。所用脱甲硅烷基剂(例如TBAF)与甲硅烷基化的化合物ⅩⅩⅦ的摩尔比为约0.05∶1至约0.3∶1，优选约0.1∶1至约0.2∶1;而所用环化剂(例如酸酐)与甲硅烷基化的化合物ⅩⅩⅦ的摩尔比为约5∶1至约20∶1，优选约7∶1至约10∶1;并且所用碱与甲硅烷基化的化合物ⅩⅩⅦ的摩尔比为约5∶1至约15∶1，优选约7∶1至约10∶1。在一优选实施方案中，胺ⅦA中R7为苯基，而R8为氢。此外，化合物ⅩⅩⅧ的制备也可如下进行在惰性有机溶剂(例如THF、甲苯、甘醇单甲醚或乙酸乙酯)的存在下，在惰性气氛(例如氩气氛)下，在温度为约20℃至约50℃的条件下通过用马来酐处理胺醇ⅦA(所用马来酐与胺醇ⅦA的摩尔比为约1.2∶1至约1.1∶1)，形成下式的酰胺酸ⅦC。 在惰性有机溶剂(例如THF、甲苯、甘醇单甲醚或乙酸乙酯)的存在下，在约70℃至约110℃的温度下，通过用环化剂(例如乙酐或丙酐)(所用酸酐与ⅦC的摩尔比为约7∶1至约5∶1)和胺碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)处理酰胺酸ⅦC，使其环化，形成化合物ⅩⅩⅧ。用于制备在路线3中使用的格利雅试剂ⅩA的下式卤化物(其中Ⅹ表示卤素) (例如2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环)可如下制备在芳族溶剂(例如甲苯、苯或二甲苯)的存在下，在惰性气氛(例如氮气氛)中，在约80℃至约150℃(优选回流)下，使下式醛与乙二醇和对甲苯磺酸反应。 如路线4所示，在制备凝血噁烷受体拮抗剂产物ⅠB和ⅠC时，用酰胺ⅩⅢ制备酰胺ⅩⅣ，所用酰胺ⅩⅢ与酸ⅡA的摩尔比为约1.5∶1至约1∶1，优选约1.1∶1至约1∶1。用甲磺酰氯将酰胺ⅩⅣ甲磺酰化，所有甲磺酰氯与ⅩⅣ的摩尔比为约2∶1至约1∶1，优选约1.3∶1至约1∶1，反应温度为约-20℃至约60℃，优选约0℃至约25℃。将所得甲磺酸酯ⅩⅤ环化，形成噁唑啉ⅩⅥ，所用三乙胺或其它有机碱与ⅩⅤ的摩尔比为约4∶1至约2∶1，优选约3.5∶1至约2.5∶1。可以使用的其它有机碱包括二异丙基乙基胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶。噁唑啉ⅩⅥ用溴化铜的氧化反应是在下述条件下进行的温度为约20℃至约70℃;所用溴化铜与噁唑啉ⅩⅥ的摩尔比为约2∶1至约6∶1，而溴化铜与DBU的摩尔比为约1∶1至约1∶3;并在惰性溶剂，优选二氯甲烷或乙腈中进行。该氧化反应优选在碱例如六亚甲基四胺(公开于美国专利第5，281，716号中，该专利作为参考文献引入本文)的存在下进行。所形成的噁唑酯ⅠA然后可以用常规技术进行水解，例如将其用碱金属碱的水溶液处理，然后用酸的水溶液处理，形成相应的酸ⅠB，该酸可在丙酮/甲醇存在下用甲醇钠、2-乙基已酸钠或乙醇钠处理，以形成盐ⅠC。本文所用的“低级烷基”或“烷基”包括具有最多达18个碳原子(优选1～8个碳原子)的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、已基、异已基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、上述基团的各种支链异构体等，以及有1、2或3个诸如卤素、链烯基、链炔基、芳基、烷芳基、卤代芳基、环烷基或烷基环烷基等取代基的上述基团。术语“环烷基”包括含有3-12个碳原子(优选3-8个碳原子)的饱和环状烃基，所述环状烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环已基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基，任何所述基团均可被诸如卤素、低级烷基和/或烷氧基的取代基所取代。本文所用术语“芳基”是指在环部分含有6-10个碳原子的单环或二环芳基，例如苯基或萘基。芳基、苯基或萘基可以包括取代的芳基、取代的苯基或取代的萘基，它们可包括在苯基或萘基上的1个或2个取代基，例如低级烷基、三氟甲基、卤素(Cl、Br、I或F)、烷基磺酰基和/或芳基磺酰基。本文所用术语“芳烷基”或“芳基-低级烷基”是指具有芳基取代基的上面所讨论的低级烷基，例如苄基。术语“低级烷氧基”、“烷氧基”或“芳烷氧基”包括与氧原子相连的任何上述的低级烷基、烷基或芳烷基。本文所用术语“卤素”是指Cl、Br、F或I，优选Cl。通过本发明方法制备的最终化合物ⅠB和ⅠC为凝血噁烷受体拮抗剂，它们本身可用作凝血噁唑烷受体介导作用的抑制剂。术语“凝血噁烷受体拮抗剂”包括下述化合物所谓的凝血噁烷A2受体拮抗剂、凝血噁烷A2拮抗剂、凝血噁烷A2/前列腺素内过氧化物拮抗剂、TP-受体拮抗剂或凝血噁烷拮抗剂。通过本发明方法制备的化合物也可以是凝血噁烷合成酶抑制剂，因此可用作凝血噁烷产生的抑制剂。通过本发明方法制备的化合物的各种应用的实例阐述于美国专利第5，100，889号中。下列实施例代表本发明的优选实施方案。除非另外指出，否则所有温度均以摄氏温度表示。实施例1[2S-(2α，3aα，4β，7β，7aα)]-2-(八氢-3-氧代-4，7-桥氧异苯并呋喃-1-基)苯甲醛A.(S)-β-氨基苯乙醇在装备了机械搅拌器、回流冷凝器和加料漏斗的一升三颈烧瓶中加入硼氢化钠(18.7g，0.495mol)、(S)-(+)-2-苯甘氨酸(Aldrich)(30g，0.198mol)和四氢呋喃(THF)(200ml)。在室温氩气氛下剧烈搅拌浆状物。在加料漏斗中加入三氟化硼乙醚配合物(54ml，0.439mol)，然后在35分钟内将其滴加至浆状物中。滴加期间没有外部加热的条件下反应开始回流。加毕，使反应加热至回流保持20小时。将反应冷却至室温。在45分钟内经滴液漏斗滴加甲醇(60ml)。反应剧烈冒泡并在没有外部加热的条件下开始回流。加入氢氧化钠(5N，200ml)，此时浆状物溶解得到混浊的白色溶液。用蒸馏头替换回流冷凝器并蒸馏除去沸点低于100℃的溶剂(约260ml)并弃掉。用回流冷凝器替换蒸馏头并将反应加热至回流保持3小时，然后使之冷至室温。混合物用乙酸乙酯(1×150ml，然后2×100ml)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(1×100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩(浴温30℃，约5mmHg的真空度)，得到26.8g(99%)标题化合物粗品，是一种浅白色固体。将上述标题化合物粗品溶解在沸腾的乙酸乙酯(150ml)中，加热和搅拌的同时加入已烷(150ml)。搅拌的同时使溶液冷却。室温18小时后，过滤晶体，用1∶1乙酸乙酯∶已烷(3×30ml)、已烷(3×30ml)洗涤并干燥，得到14.6g(54%)标题化合物，是一种白色固体，mp75～77℃，另外得到第二批(7.79g，29%)和第三批(1.34g，5%)标题化合物。标题化合物总产量为23.7g(88%)。B.[2(S)，3aα，4β，7aβ，7aα)-六氢-2-(2-羟基-1-苯基乙基)-4，7-桥氧-2H-异吲哚-1，3-二酮向2.0L三颈烧瓶中加入(3aα，4β，7β，7aα)-六氢-4，7-桥氧异苯并呋喃-1，3-二酮(Lancaster)(34.1g，0.203mol)、A步骤的(S)-β-氨基苯乙醇(27.8g，0.203mol)和草酸(18.3g，0.203mol)。将上述混合物悬浮在THF(500ml)中。向上述悬浮液中加入三乙胺(Et3N)(56ml)并将所得混合物加热至回流保持8.0小时。将反应混合物冷却至室温并倾入饱和NaHCO3溶液(300ml)中。所得混合物用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。合并有机提取液，用MgSO4干燥并在旋转蒸发仪上于35℃的浴温及约1.5mmHg下真空浓缩。残余物在60℃溶解在乙酸乙酯(100ml)中并加入已烷(50ml)。将所得溶液冷却至室温并于冷室放置14小时。用中度孔隙度的多孔玻璃过滤器过滤白色固体并在真空烘箱(约80mmHg)中干燥24小时，得到标题化合物(48.7g，84%)。C.2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环在装备了机械搅拌器的12L三颈烧瓶中加入2-溴苯甲醛(800g，4.324mol)、乙二醇(402.6g，6.485mol)、对甲苯磺酸·H2O(3.95g，0.021mol)和甲苯(3.785kg，41.074mol)。烧瓶的一侧已被塞上(玻璃)并且另一侧与迪安-斯达克分水器/冷凝器/N2汽门联接。在氮气氛下搅拌多相黄色反应混合物并加热至回流保持约45分钟。经迪安-斯达克分水器收集水并将剩余物冷却至室温并依次用1.2L饱和NaHCO3水溶液和1.2L饱和NaCl水溶液洗涤。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩并在高真空下干燥，得到油状标题化合物。将如此得到的油状物时进行真空蒸馏，得到52g和876.2g标题化合物(产率 88.9%)。D.[2S-(2α，3aα，4β，7β，7aα)]-2-(八氢-3-氧代-4，7-桥氧异苯并呋喃-1-基)苯甲醛在经烘箱干燥、氩气清洗的500ml烧瓶中，将C步骤的2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环(71.5g，0.313mol)溶解在THF(240ml)中。将镁屑(11.4g，0.467mol)加入到另外一个经烘箱干燥、氩气清洗的装备有冷凝器的500ml三颈烧瓶中，在室温向该烧瓶加入一份(10.0ml)上述溶液。搅拌5分钟后反应自发进行。将剩余的溶液以能保持缓慢回流的速率加到烧瓶中。溶液全部加完后，将反应混合物在室温再搅拌2.0小时，得到芳基格氏试剂溴化[2-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]镁。将B步骤的酰亚胺(50.0g，其中2g得自于前批料，0.174mol)加到经烘箱干燥、氩气清洗的装备了加料漏斗的3.0L三颈烧瓶中，使之溶于THF(790ml)，并在冰-甲醇浴中冷却至-15℃。在0.5小时内向该溶液中经加料漏斗滴加C2H5MgCl(87.0ml，2.0M THF溶液)。加毕，将反应在-15℃搅拌0.5小时。移去冰-甲醇浴并用冰-水浴替换。将反应混合物在0℃再搅拌0.5小时。在1.0小时内向该混合物中滴加上述芳基格氏试剂溶液(280ml，1.12M THF溶液，0.313mol)。加毕，将反应在0℃搅拌3.0小时。移去冰-水浴并将反应再搅拌4.5小时。将反应混合物用冰-水浴冷却至0℃并加入乙醇(1.0L)处理。在0.5小时内向所得混合物中分6等份加入固体NaBH4(15.0g，0.397mol)。使冰-水浴熔化并将反应混合物温热至室温并搅拌14小时。将反应混合物倾入10%Na2CO3(1.5L)中并用乙酸乙酯(3×1.5L)萃取混合物。合并有机提取液，用盐水(1.5L)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并如上所述在旋转蒸发仪上真空浓缩，得到[1R-[1α，2α(S＊)，3aα，4α]-3-[[2-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]羟甲基]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺粗品(104.0g，110%)，该产物无需进一步纯化而用于下一步中。将上述醇粗品(104.0g)溶解在甲苯(250ml)中并加热至回流保持3.0小时。将所得溶液冷却至室温然后加入1N NaOH(750ml)和乙醇(150ml)。将混合物在室温剧烈搅拌4.0小时然后用乙酸乙酯(750ml)萃取。水层与THF(125ml)混合。在室温向该混合物中加入10% HCl(350ml)，然后在室温将所得混合物搅拌14小时，这期间形成了白色沉淀。将反应冷却至0℃保持1.0小时。用中度孔隙度的多孔玻璃过滤器过滤白色沉淀并用水(100ml)洗涤。高真空干燥固体，得到白色固体标题化合物(32.0g，71%)，经手性HPLC测定具有99.9%对映异构体过量(ee)。实施例2[2S-(2α，3aα，4β，7β，7aα)]-2-(八氢-3-氧代-4，7-桥氧异苯并呋喃-1-基)苯甲醛的另一制备方法A.[2(S)，3aα，4β，7β，7aα)]-六氢-2-[1-(羟甲基)-2-甲基丙基]-4，7-桥氧-2H-异吲哚-1，3-二酮装备了冷凝器和机械搅拌器的3L三颈Morton烧瓶用稳定的氩气流清洗1小时。然后向烧瓶中加入S-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(50.0g，485mmol)和THF(1000ml)。将所得混合物搅拌5分钟直至获得均相溶液。一次性加入草酸(43.1g，479mmol)，5分钟内生成稠密白色沉淀。向烧瓶中加入另外一份THF(500ml)。一次性加入(3aα，4β，7β，7aα)-六氢-4，7-桥氧异苯并呋喃-1，3-二酮(无水)(77.0g，458mmol)，随后加入三乙胺(129ml，926mmol)。将混合物加热至回流保持18小时，然后冷却至室温。过滤所得浆状物，并在旋转蒸发仪上将滤液浓缩至约1L的体积。将溶液倾入饱和NaHCO3水溶液(1L)中并用CH2Cl2(1×1000ml，然后2×500ml)萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，并在高真空下干燥，得到94.8g标题酰亚胺粗品。将上述酰亚胺粗品(94.8g)溶解在热乙酸乙酯(250ml)中并在回流下用已烷(570ml)稀释。将混合物冷却至室温。吸滤收集所得晶体，用2.4∶1已烷/乙酸乙酯(2×100ml)和已烷(2×100ml)洗涤。将该物质转移至真空烘箱中并在环境温度在真空室(约80mmHg)干燥2天，得到78.6g(68%)标题酰亚胺。将母液在旋转蒸发仪上浓缩，从乙酸乙酯(40ml)和已烷(120ml)中得到9.7g(8%)第二批产物。标题醇的总产量为88.3g(76%)。B.[2S-(2α，3aα，4β，7β，7aα)]-2-(八氢-3-氧代-4，7-桥氧异苯并呋喃-1-基)苯甲醛在经火焰干燥、氩气清洗、装备了冷凝器和滴液漏斗的250ml三颈烧瓶中，加入镁粒(2.25g，92.6mmol)和新蒸馏的THF(80ml)。将THF悬浮液加热至回流并向烧瓶中加入一小粒碘晶体。以能维持剧烈回流的速率加入2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环(18.45g，80.5mmol)。一旦加毕(约20分钟)，借助加热套再维持回流25分钟，然后使混合物冷却至室温。在经火焰干燥的500ml烧瓶中加入A步骤的化合物(10.00g，40.3mmol)和THF(60ml)。在-20℃浴中冷却混合物并向溶液中以能使得内温不超过-10℃的速率滴加氯化乙基镁(21.2ml，1.90M THF溶液)然后立即将混合物在-78℃浴中冷却并经注射器以使内温不超过-65℃的速率加入上述2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环的格氏溶液(62.7ml)。从-78℃浴中移去干冰并随着搅拌5小时将混合物慢慢温热至室温。室温搅拌15分钟后，TLC表明不再有起始原料;有明显的新的物质。混合物用无水乙醇(145ml)处理并一次性加入硼氢化钠(3.05g，80.5mmol)。将混合物室温搅拌1小时。TLC表明还原已完全。将混合物小心地倾入饱和Na2CO3水溶液(500ml)中并用CH2Cl2(2×500ml)萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，并在室温高真空下干燥，得到18.1g(112%)[1R-[1α，2α(S＊)，3aα，4α]-3-[[2-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]羟甲基]-N-[1-(羟甲基)-2-甲基丙基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺粗品，该物料无需任何进一步纯化而用于下一步骤。将上述醇粗品(18.1g)溶解在甲苯(80ml)中并加热至回流保持1.5小时。TLC表明形成了新的物质。用冰浴将混合物冷却至室温并用乙醇(20ml)和1.0M NaOH(80ml)稀释。将混合物在室温搅拌4.5小时，分层并用CH2Cl2(2×100ml)洗涤水层。用异丙醇(20ml)稀释水层并用1.0M HCl(120ml)调节至pH1.05。将混合物在室温搅拌18小时，然后用THF(180ml，7小时内以60ml增量加入)稀释直至混合物成为均相。将溶液在室温搅拌过夜，在旋转蒸发仪上浓缩以除去挥发性有机成分(160ml)。浓缩过程中形成白色固体。过滤该物质并用水(3×100ml)洗涤。真空干燥滤饼得到6.9g(产率66.7%)标题醛。手性HPLC分析揭示该物质为96∶4的对映体混合物。实施例3[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-苯基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-甲酸(反应路线1)A.[1S-[1α(E)，3aα，4β，7β，7aα]]-3-[2-(八氢-3-氧代-4，7-桥氧异苯并呋喃-1-基)苯基]-2-丙烯酸甲酯在250ml烧瓶中加入实施例1的醛(得自于两批不同的物料)(9.44g，36.54mmol)、氯化锂(1.7g，40.19mmol)和乙腈(145ml)。在氩气氛下机械搅拌该溶液。经注射器加入甲氧羰基甲基膦酸二甲酯(7.32g，40.19mmol)然后加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(6.01ml，40.19mmol)。溶液变得混浊并且温度上升至42℃。75分钟后，TLC表明反应已完全。将混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中并用二氯甲烷(2×500ml)萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩(浴温35℃，约80mmHg)并在室温高真空下(约0.5mmHg)干燥，得到11.36g(产率98.9%)标题化合物粗品，是一种黄色固体结晶。B.[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-苯基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]-庚烷-3-甲酸将A步骤的粗甲酯(11.36g)置于250ml烧瓶中并溶解在THF(35ml)和甲醇(70ml)中。向机械搅拌着的该溶液中加入Pearlman′s催化剂(Aldrich)(Pd(OH)2/C)(1.14g)。抽空烧瓶，然后联接至充有氢气的气袋。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后加入第二份Pearlman′s催化剂(1.14g)。将烧瓶重新抽空并重新联接至充有氢气的气袋。将混合物在室温再搅拌2小时。TLC表明已完全转化成标题化合物。移去气袋并向混合物中加入硅藻土(2.0g)并搅拌10分钟。将混合物通过-硅藻土层(45×25mm)过滤。用甲醇(50ml)洗涤该层。如上所述将滤液在旋转蒸发仪上浓缩，得到黄色油状物。将油状物溶解在二氯甲烷(100ml)中并用无水硫酸镁干燥，过滤溶液，如上所述在旋转蒸发仪上浓缩，并在高真空下(约0.5mmHg)干燥，得到11.81g(产率101.6%)标题化合物粗品。将上述标题化合物粗品(11.81g)溶解在热的乙酸乙酯(23ml)中并用热的庚烷(46ml)稀释。机械搅拌的同时使混合物冷却。于58℃向混合物中加入标题化合物晶种。待冷却至室温，从溶液中结晶出大量标题化合物。加入另外一份庚烷(65ml)并将混合物搅拌5分钟。将混合物室温静置过夜。吸滤收集所得固体，用庚烷(50ml)洗涤，然后在室温高真空下干燥，得到7.32g(产率62.9%)含有微量黄色物质的标题化合物。将固体和母液重新合并溶解在乙酸乙酯(120ml)中，用Darco KB活性炭(1.2g)处理。将混合物加热至回流保持2分钟，然后冷却至室温。加入硅藻土(2.4g)，并将混合物搅拌10分钟，然后通过一硅藻土垫(45×25mm)过滤。用乙酸乙酯(50ml)洗涤该垫。如上所述将滤液在旋转蒸发仪上浓缩，得到浅黄色油状物。将油状物溶解在乙酸乙酯(23ml)中，加热至回流并用庚烷(46ml)稀释。然后搅拌的同时将混合物冷却至室温。加入标题化合物晶种使混合物析晶。室温搅拌约15分钟后，加入另外的庚烷(65ml)。将烧瓶置于冷室(约4℃)过夜。吸滤收集所得结晶，用庚烷(50ml)洗涤并在室温高真空下(约0.5mmHg)干燥，得到9.97g(产率85.7%)标题化合物。实施例4[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-苯基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-甲酸(反应路线2)A.[1S-[1α(E)，3aα，4β，7β，7aα]]-3-[2-(八氢-3-氧代-4，7-桥氧异苯并呋喃-1-基)苯基]-2-丙烯酸在经干燥和氩气清洗的250ml单颈烧瓶中加入实施例1的醛(10g，38.8mmol)、丙二酸(18.1g，174mmol)和吡啶(20ml)。将烧瓶装备了回流冷凝器并将混合物在油浴中于85℃加热。加热10分钟后固体溶解。加入哌啶(0.380ml)。将反应在85℃搅拌18小时并冷却至室温。15分钟内加入10% HCl(200ml)。随着沉淀的形成，溶液变稠。将浆状物在室温搅拌3小时，在中度孔隙度的多孔玻璃漏斗中收集固体并用水(3×30ml)洗涤。将洁净的500ml接收瓶与漏斗联接。加入丙酮(约240ml)使固体溶解然后经漏斗加入。将滤液在旋转蒸发仪上浓缩，得到10.8g(93%)标题酸粗品，是一种白色固体，无需任何进一步纯化而用于下一步骤。B.[1S-[1α(E)，3aα，4β，7β，7aα]]-3-[2-(八氢-3-氧代-4，7-桥氧异苯并呋喃-1-基)苯基]-2-丙烯酸甲酯在室温氩气氛下，在装有回流冷凝器的500ml二颈烧瓶中，将上述A步骤的酸粗品(10.7g，35.7mmol)与甲醇/硫酸(80∶1)(360ml)混合。在油浴中将混合物加热至50℃。当温热后，固体溶解。6小时后，溶液冷却至室温并在旋转蒸发仪上浓缩成浆状物(约50ml)。用乙酸乙酯(100ml)稀释浆状物。将溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(3×25ml)和饱和NaCl水溶液(1×25ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩，得到10.6g(96%)标题酯粗品，是一种浅白色硬固体，无需任何进一步的纯化而用于下一步骤。C.[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-苯基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-甲酸在装有三通阀的250ml单颈烧瓶中，将上述B步骤的酯粗品(10.3g，32.8mmol)溶解在THF(40ml)和甲醇(80ml)的溶液中。将所述阀与氢气袋和真空室连接。转动阀门，连续三次将烧瓶抽空并充入氢气。加入Pearlman′s催化剂(1.03g，10%(重量))。再三次将烧瓶抽空并充入氢气。将反应在室温搅拌2小时。往烧瓶中加入硅藻土(15g)并搅拌10分钟。将混合物经一层硅藻土垫过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。该残余物呈灰色。使之溶解在二氯甲烷(50ml)中，用硫酸镁干燥并经过另一硅藻土垫过滤。滤液在旋转蒸发仪上浓缩。产物再溶解在二氯甲烷(25ml)中并经一层硅藻土厚垫过滤，得到透明的黄色溶液。在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到10.4g(99%)标题酸粗品，是一种白色固体、无色油状物和深黄色油状物的混合物。将产物粗品溶解在沸腾的乙酸乙酯(25ml)中。沸腾的同时，慢慢加入庚烷(50ml)维持回流。然后在搅拌的同时将透明的浅黄色溶液冷却至室温。当温度达到50℃时加入标题酸的晶种并且当温度达到45℃时再加入晶种使混合物析晶。随着析出固体混合物变混浊然后变稠。混合物达到室温(约28℃)后，加入另外的庚烷(70ml)。将烧瓶在冷室(约4℃)中放置一周。吸滤收集所得晶体，用庚烷(3×50ml)洗涤并在室温真空室中干燥24小时，得到9.22g(88%)蓬松的白色固体状的标题酸。按实施例1的醛计，总收率为77.8%。实施例5N-戊基-L-丝氨酰胺A.苄酯基-L-丝氨酸将L-丝氨酸(20.00g，190.3mmol)溶解在水中，并加入氢氧化钠水溶液调节溶液的pH至约8.5，同时保持温度为约25℃。加入氯甲酸苄基酯(36.0g，211.0mmol)，同时加入氢氧化钠水溶液维持pH在8.3至8.5之间并保持温度约为30℃。将混合物搅拌约2小时。用二氯甲烷萃取反应混合物。分离各相，并用浓盐酸将水相的pH调节至约7。在低真空下加热水相至约40℃以除去任何残余的二氯甲烷。加入水并将水溶液加热至约60℃。用浓盐酸调节pH至约2，同时保持温度为约60℃。在搅拌的同时将溶液冷却至约50℃并加入晶种。随着搅拌，继续冷却至约0℃以使结晶完全。收集产物并用冷(约5℃)水洗涤滤饼。将产物在约40℃真空下干燥，得到苄酯基-L-丝氨酸。B.N-戊基-L-丝氨酰胺草酸(1∶1)盐在惰性气氛下，将1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.10g，33.5mmol)加到A步骤的苄酯基-L-丝氨酸(7.50g，31.4mmol)在乙醇中的悬浮液中。加入乙酸乙酯并将混合物搅拌(任选加热至多至约50℃)得到透明溶液。加入吡啶(0.25g，3.2mmol)并将混合物冷却至约-30℃。加入三甲基乙酰氯(4.12g，34.2mmol)并将混合物保持在约-30℃。随着搅拌，加入正戊胺(3.00g，34.4mmol)并将混合物在约-10℃搅拌约2小时。停止冷却并加入磷酸水溶液。将混合物温热至约10℃并分离各相。将有机溶液依次用磷酸水溶液、碳酸钾水溶液和盐水洗涤。合并这些水洗液，用乙酸乙酯反萃取。合并的有机溶液在约25℃真空下蒸馏，同时加入乙醇直至全部的乙酸乙酯均被除去。在惰性气氛下，加入10%钯/炭(50%水，0.75g)。将所得混合物用氮气清洗然后在氢气存在下在约25℃搅拌约6小时。过滤除去催化剂，将透明的滤液在约30℃真空下部分浓缩。将浓缩的滤液加到草酸二水合物(4.35g，34.5mmol)在乙醇和水中的溶液中，生成了稠厚的沉淀。将悬浮液加热至回流，得到透明溶液。在回流温度加入水直至观察到微混浊。将混合物冷却至约0℃并搅拌直至结晶完全(约1小时)。收集产物并用乙醇洗涤滤饼。产物在约25℃真空下干燥，得到标题化合物。实施例6[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸单钠盐A.[1S-[1α，2α，3α[R＊]，4α]]-2-[[3-[[[1-(羟甲基)-2-氧代-2-(戊氨基)乙基]氨基]羰基]-7-氧杂二环[2.2.1]-庚-2-基]甲基]苯丙酸甲酯在惰性气氛下，将催化量的二甲基甲酰胺(0.067ml，0.87mmol)加到实施例3的羧酸(6.66g，20.9mmol)在甲苯中的溶液中并将所到混合物冷却至约0℃。保持温度低于0℃，加入草酰氯(2.96g，23.3mmol)并将混合物在约5℃搅拌3小时。将所得酰氯溶液在约40℃真空下部分浓缩，然后用于下述的偶合反应中。同时，将实施例5的酰胺(6.17g，23.3mmol)加到碳酸氢钠(9.63g，115mmol)的水溶液中，同时维持温度为约20℃。加入甲乙酮并将两相混合物冷却至约0℃。保持温度为约0℃，搅拌的同时加入前面制备的酰氯溶液。将混合物在约5℃搅拌约20小时，然后加热至约60℃并使各相分离。在约50℃依次用饱和碳酸氢钠溶液、磷酸水溶液和盐水洗涤有机相。在约40℃真空下部分浓缩有机溶液，得到稠厚的悬浮液。加入正庚烷并将所得混合物冷却至约20℃，同时搅拌。收集产物并用正庚烷洗涤滤饼。产物在约35℃真空下干燥，得到标题酯。B.[1S-[1α，2α，3α[R＊]，4α]]-2-[[3-[4，5-二氢-4-[(戊氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]-庚-2-基]甲基]苯丙酸甲酯在惰性气氛下，将A步骤的酯(7.00g，14.7mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺中。所得溶液的水份含量必须低于0.1%w/w;如果水份含量偏高，则先通过真空蒸馏部分溶剂使溶液干燥，并加入无水二甲基甲酰胺以恢复原始溶液体积。加入三乙胺(4.29g，42.4mmol，增加约1mmol/每mmol在A步骤酯的溶液中测定的水量)并将混合物冷却至约0℃。保持温度低于5℃，加入甲磺酰氯(2.02g，17.6mmol，增加约0.4mmol/每mmol在A步骤酯的溶液中测定的水量)。将反应混合物在约5℃搅拌约5小时，温热至约25℃并搅拌约20小时。加入冷(约5℃)水，同时加入磷酸水溶液保持pH为约8.0。将所得悬浮液在约10℃搅拌约1小时。收集产物并用冷(约5℃)水洗涤滤饼。产物在约25℃真空下干燥，得到标题化合物。C.[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸甲酯在惰性气氛下，将六亚甲基四胺(5.89g，42.0mmol)加入溴化铜(Ⅱ)(8.63g，38.6mmol)和二氯甲烷的混合物中。加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(6.38g，41.9mmol)的二氯甲烷溶液，同时略微冷却以保持温度在30℃左右。加入B步骤的酯(4.50g，9.86mmol)的二氯甲烷溶液，并将反应混合物在约30℃搅拌约14小时。将混合物冷却至约20℃并过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。这时，可将该滤液与另一份滤液合并。在约30℃下真空浓缩滤液，并向所得残余物中加入乙酸乙酯、水和氨水。分离各相，有机相用水和氨水的混合物洗涤。所得水溶液用乙酸乙酯反萃取。合并的有机相依次用磷酸水溶液和盐水洗涤。向有机相中加入盐水并用饱和碳酸氢钠将pH值调至7左右。分出有机溶液并在约40℃下部分真空浓缩。加入标题化合物的晶种，随后加入正庚烷。在40℃或更低的温度下，通过真空蒸馏置换法用正庚烷替换剩余的乙酸乙酯。收集产物并用正庚烷洗涤滤饼。将产物在约25℃下真空干燥，得到标题化合物。D.[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸单钠盐在惰性气氛下，将1N氢氧化钠(3.6ml，3.6mmol)加入C步骤的酯(0.600g，1.32mmol)的四氢呋喃冷溶液(约5℃)中。将反应混合物在约25℃搅拌约4小时。然后在约35℃下将反应混合物部分真空浓缩。浓溶液用水稀释，然后用乙醚洗涤。分离各相，并用浓盐酸将水溶液的pH值调至7左右。加入二氯甲烷，并在搅拌下继续酸化至pH值约为2。分离各相，水层用二氯甲烷萃取。将所得的合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥、过滤并在约25℃下真空浓缩后得到固体。将所得固体溶于热乙腈(约90℃)中并使溶液在室温下静置(不加搅拌)约12小时。收集产物并用冷乙腈(约5℃)洗涤滤饼。将产物在约35℃下真空干燥，得到标题化合物。在50℃和惰性气氛下，将标题化合物(461g，1.04mol)溶于丙酮中。将所得溶液冷却至约35℃并加入25%(w/w)甲醇钠的甲醇(0.264ml，1.15mol)溶液。在搅拌下将所得浆状物冷却至约25℃。收集产物并用丙酮洗涤滤饼。在约35℃下真空干燥产物，得到本实施例的标题化合物。实施例7[2S-(2α，3aα，4β，7β，7aα)]-2-(八氢-3-氧代-4，7-桥氧异苯并呋喃-1-基)苯甲醛A.[2(S)，3aα，4β，7β，7aα)]-八氢-2-(2-苯基乙基)-4，7-桥氧-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮向经氩气吹洗的500ml单颈烧瓶中加入(3aα，4β，7β，7aα)-六氢-4，7-桥氧异苯并呋喃-1，3-二酮(10.0g，59.5mmol)和甲苯(225ml)。该浆状物难以用电磁搅拌子搅拌。加入(S)-(-)-α-甲基苄胺(购自Aldrich)(8.1ml，62.8mmol)。该烧瓶装有回流冷凝器和Dean-Stark分水器。将混合物在氩气氛下加热回流3.5小时，然后冷至室温。将混合物在旋转蒸发仪上浓缩，得到16.52g(100%)标题酰亚胺化合物粗品，为白色易碎固体。将该标题酰亚胺化合物粗品溶于沸腾的乙酸乙酯(30ml)中得到混浊混合物。过滤该溶液，得到86mg白色固体和淡黄色透明滤液。在旋转蒸发仪上浓缩滤液得到白色固体，将其溶于沸腾的乙酸乙酯(22ml)中。加入已烷(56ml)至溶液刚好变混浊。将溶液冷却至室温(不加搅拌)，然后在冷室(～4℃)中放置过夜。将晶体过滤并用已烷/乙酸乙酯(2.5∶1、3×30ml)和己烷(3×50ml)洗涤，在室温下真空干燥，得到13.44g(83%)白色固体。将晶体和母液重新合并溶于乙酸乙酯(～200ml)中得到白色混浊溶液，有机溶液用1N盐酸(2×50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×50ml)和饱和氯化钠溶液(1×50ml)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥、过滤并在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到14.541g(90%)标题酰亚胺化合物粗品，为米色易碎固体。将该固体溶于沸腾的乙酸乙酯(19ml)中。在搅拌和加热下加入己烷(100ml)至溶液中突然析出白色晶体。将溶液冷至室温(不加搅拌)，将混合物在冷室(～4℃)中放置18小时。将所得晶体过滤、用已烷(3×30ml)洗涤并在室温下真空干燥，得到13.59g(84%)标题酰亚胺化合物，为有光泽的白色晶体。另外得到第二批(712mg，4%)标题酰亚胺化合物，其总产量为14.302g(88%)。B.[1R-[1α，2α(S＊)，3aα，4α]-3-[[2-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]羟甲基]-N-(1-苯基乙基)-2-甲基丙基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺在烘干并经氩气吹洗的100ml烧瓶中，将2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环(16.8g，0.0737mol)溶于四氢呋喃(30.0ml)中。在另一个装有冷凝器的烘干并经氩气吹洗的100ml三颈烧瓶中加入镁屑(2.1g，0.0875mol)。在室温下，向镁屑中加入部分(5.0ml)上述的2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环溶液。搅拌5分钟后，反应自行开始。将余下的2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环溶液以能够维持平衡回流的速度在40分钟内加入烧瓶中。加完全部溶液后，将反应混合物在室温下再搅拌1.0小时，得到芳基格氏试剂。将A步骤的酰亚胺(10.0g，0.0369mol)加入装有加料漏斗和机械搅拌器的烘干并经氩气吹洗的250ml三颈瓶中。将酰亚胺悬浮于四氢呋喃(14ml)中并在冰水浴中冷却至0℃。在40分钟内，向该混合物中滴加上面制备的2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环的格氏试剂溶液(1.94M四氢呋喃溶液38.0ml，0.0737mol)。加毕，将反应在0℃下搅拌1小时。撤去冰水浴并将反应在室温下再搅拌3.0小时。用冰水浴将反应混合物冷却至0℃并加入乙醇(100ml)终止反应。在20分钟内，分六等分向所得混合物中加入固体硼氢化钠(3.3g，0.0873mol)。使冰水浴熔化，将反应混合物升至室温并搅拌17小时。将反应混合物倾入10%碳酸钠溶液(400ml)中并用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合并有机萃取液，用盐水(300ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并用旋转蒸发仪真空浓缩，得到标题醇化合物粗品(22.3g，106%)，不经进一步纯化而将其直接用于下一步。C.[2S-(2α，3aα，4β，7β，7aα)]-2-(八氢-3-氧代-4，7-桥氧-异苯并呋喃-1-基)苯甲醛将B步骤的醇粗品(22.3g)溶于甲苯(50ml)中并加热回流3.0小时。将所得溶液冷至室温，然后加入1N氢氧化钠(150ml)和乙醇(38ml)。在室温下将混合物剧烈搅拌4.0小时，然后用乙酸乙酯(130ml)萃取。将水层与四氢呋喃(26ml)混合。在室温下，向该混合物中加入10%盐酸(70ml)。在室温下将所得混合物搅拌14小时，其间有白色沉淀生成。将反应液在0℃下冷却1.0小时。用中度孔隙度的多孔玻璃过滤器滤出白色沉淀并用水(20ml)洗涤。将固体在高真空下干燥，得到标题醛化合物，为白色固体(7.7g，81%)。经手性HPLC检测，其对映体过量大于99.9%。实施例8[3R-(3α，3aα，4β，7β，7aα)]-3-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]-六氢-4，7-桥氧-1(3H)-异苯并呋喃酮A.[2(1S，2R)，3aα，4β，7β，7aα]-六氢-2-(2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)-4，7-桥氧-2H-异吲哚-1，3-二酮在室温和氩气氛下搅拌(1S，2R)-(+)-降麻黄碱(9g，59.5mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液。加入固体草酸(5.4g，60.0mmol)，随后加入四氢呋喃(50ml)。随白色沉淀析出，混合物变稠并停止搅拌。加入固体(3aα，4β，7β，7aα)-六氢-4，7-桥氧异苯并呋喃-1，3-二酮(购自Lancaster，10g，59.5mmol)和三乙胺(17ml，122mmol)。将混合物加热回流，此时又开始搅拌。将反应加热回流24小时。冷至室温后，将反应混合物移入装有饱和碳酸氢钠溶液(200ml)和二氯甲烷(400ml)的分液漏斗中。分离各层，水层用二氯甲烷(1×200ml)萃取。向水层中加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)并用二氯甲烷(1×200ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩，得到17.6g(98%)标题酰亚胺化合物粗品，为黄色油状物。酰亚胺粗品用热乙酸乙酯/己烷结晶。停止搅拌，将混合物冷至室温并在冷室中放置3天。将固体过滤，用己烷(3×)洗涤并真空干燥，得到14.1g(79%)标题酰亚胺化合物，为米色固体。分析数据TLC(乙酸乙酯已烷＝8∶2)Rf＝0.74显色磷钼酸1H和13C NMR一致旋光[α]D＝-40.1°(c＝5.32，CH3OH)m.p.122-124℃元素分析(C17H19N1O4·0.07mol H2O)计算值C，67.46;H，6.38;N，4.63。剂溶液(1.2M 50%四氢呋喃/甲苯溶液1.7ml，2.04mmol)。加毕，将反应在0℃下搅拌1.0小时。将反应混合物在室温下再搅拌2.0小时。将反应混合物冷却至0℃并补加2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环的格氏试剂溶液(0.73M四氢呋喃溶液1.5ml，1.10mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1.0小时。加入乙醇(8ml)终止反应。向所得混合物中加入固体NaBH4(200mg，5.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时，然后将其倾入10%碳酸钠溶液(15ml)中并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到苄醇粗品，不经进一步纯化而直接将其用于下一步。将上述苄醇粗品溶于甲苯(10ml)中并加热回流3.0小时，将所得溶液冷却至室温，然后真空浓缩，得到标题的内酯缩醛化合物粗品。用快速硅胶色谱法纯化该粗产物(1×10cm，用15%乙酸乙酯/已烷洗脱)，得到标题的内酯缩醛化合物(110mg，35%)，为无色油状物，在室温下放置固化。经手性HPLC检测，其对映体过量为86%。可用本标题内酯缩醛化合物根据本说明书所述方法制备实施例1的醛。实施例11[2(1S，2R)，3aα，4β，7β，7aα]-六氢-2-(2-羟基-1，2-二苯基乙基)-4，7-桥氧-2H-异吲哚-1，3-二酮在室温和氩气氛下搅拌(1R，2S)-(-)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇(6.3g，29.5mmol)的四氢呋喃(75ml)实测值C，67.64;H，6.37;N，4.66。B.[3R-(3α，3aα，4β，7β，7aα)]-3-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]-六氢-4，7-桥氧-1(3H)-异苯并呋喃酮在-78℃下，用注射器向A步骤的酰亚胺(604mg，2.01mmol)的四氢呋喃(9.0ml)溶液中滴加EtMgCl(2.0M四氢呋喃溶液1.0ml，2.0mmol)。加毕，将反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时。在-78℃下，向该混合物中滴加2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环的格氏试剂溶液(1.41M 四氢呋喃溶液2.84ml，4.0mmol)。加毕，将反应在-78℃下搅拌4.0小时，撤去干冰浴并将反应再搅拌2.0小时。用冰水浴将反应混合物冷至0℃，并加入乙醇(15ml)终止反应。向所得混合物中加入固体硼氢化钠(300mg，7.9mmol)。使冰水浴熔化，将反应混合物升至室温并搅拌14小时。将反应混合物倾入10%碳酸钠溶液(20ml)中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到苄醇粗品(1.22g，104%)，不经进一步纯化而直接将其用于下一步。将上述苄醇粗品(1.22g)溶于甲苯(20ml)中并加热回流3小时。将所得溶液冷却至室温，然后真空浓缩，得到内酯缩醛粗品。用快速硅胶色谱法将该粗品纯化(1×10cm，先用己烷洗脱，随后用20%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题的内酯缩醛化合物，为无色油状物，在室温下放置时固化(553mg，91%)，经手性HPLC检测，其对映体过量为96%。然后在醇溶剂(如乙醇)存在下，用碱(如氢氧化钠)处理该标计算值C，59.24;H，7.46;N，8.64。实测值C，59.34;H，7.56;N，8.72。B.[3R-(3α，3aα，4β，7β，7aα)]-3-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]-六氢-4，7-桥氧-1(3H)-异苯并呋喃酮在0℃下，用注射器向A步骤的酰亚胺(602mg，2.00mmol)的四氢呋喃(8.0ml)溶液中滴加EtMgCl(2.0M四氢呋喃溶液2.0ml，4.0mmol)。加毕，将反应在室温下搅拌0.5小时。将混合物冷却至0℃并向其中滴加2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环的格氏试剂溶剂(1.096M四氢呋喃溶液2.7ml，2.96mmol)。加毕，将反应在0℃下搅拌1.0小时。加入乙醇(8ml)终止反应。向所得混合物中加入固体硼氢化钠(400mg，10.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将其倾入10%碳酸钠溶液(30ml)中并用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。合并有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到苄醇粗品，不经进一步纯化而将其直接用于下一步。将上述苄醇粗品溶于甲苯(20ml)中并加热回流3.0小时。将所得溶液冷至室温，然后真空浓缩，得到内酯缩醛粗品。用快速硅胶色谱法将该粗品纯化(1×10cm，先用已烷洗脱，然后用20%乙酸乙酯/已烷洗脱)，得到内酯缩醛纯品(324mg，53%)，为无色油状物，在室温下放置时固化，经手性HPLC检测，其对映体过量为61.6%。可采用该内酯缩醛化合物用实施例1所述方法制备实施例1的醛。题内酯缩醛化合物，形成盐，将该盐用强酸(如盐酸)处理，形成如实施例1所述的醛中间体。实施例9[3R-(3α，3aα，4β，7β，7aα)]-3-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]-六氢-4，7-桥氧-1(3H)-异苯并呋喃酮A.[2(R)，3aα，4β，7β，7aα]-八氢-1，3-二氧代-N-戊基-α-(羟甲基)-4，7-桥氧-2H-异吲哚-2-乙酰胺在装有回流冷凝器的经氩气吹洗的1L三颈瓶中，加入28.0g(3aα，4β，7β，7aα)-六氢-4，7-桥氧异苯并呋喃-1，3-二酮、45g实施例5的胺和575ml四氢呋喃。向搅拌下的悬浮液中加入50ml三乙胺，将混合物加热回流6小时，然后将其冷却至室温。将混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液(21)中并用二氯甲烷(3×1L，500ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题酰亚胺化合物粗品。将该酰亚胺粗品溶于300ml热乙酸乙酯中。在保持回流的同时，缓慢加入已烷(520ml)。加毕，停热并将混合物冷却至室温。用吸滤法收集所得晶体，得到41.4g(77%)标题酰亚胺化合物。从母液中得到第二批(7.33g，14%)标题酰亚胺化合物。分析数据TLC(乙酸乙酯已烷＝7∶3)Rf＝0.13显色磷钼酸元素分析(C16H24N2O5)实施例10[3R-(3α，3aα，4β，7β，7aα)]-3-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]-六氢-4，7-桥氧-1(3H)-异苯并呋喃酮A.[2(R)，3aα，4β，7β，7aα)]-八氢-1，3-二氧代-N-戊基-α-[[(三丁基甲硅烷基)氧基]甲基]-4，7-桥氧-2H-异吲哚-2-乙酰胺在500ml烧瓶中，加入10.0g实施例9中A步骤的酰亚胺化合物、250ml无水二甲基甲酰胺、2.31g咪唑和5.11g叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBS-Cl)。将混合物在室温下搅拌17小时，然后用乙醚(500ml)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(300ml)、水(4×400ml)和盐水(300ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到12.3g(91%)TBS-保护的酰亚胺标题化合物。分析数据TLC(乙酸乙酯已烷＝3∶2)Rf＝0.6显色磷钼酸B.[3R-(3α，3aα，4β，7β，7aα)]-3-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]-六氢-4，7-桥氧-1(3H)-异苯并呋喃酮在0℃下，用注射器向A步的酰亚胺(410mg，1.0mmol)的四氢呋喃(2.0ml)溶液中滴加EtMgCl(2.0M四氢呋喃溶液0.5ml，1.0mmol)。加毕，将反应在0℃下搅拌0.5小时。向该混合物中滴加2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环的格氏试溶液。加入固体草酸(2.7g，30.0mmol)，随后加入四氢呋喃(25ml)。随着白色沉淀生成，混合物变稠并停止搅拌。加入固体(3aα，4β，7β，7aα)-六氢-4，7-桥氧异苯并呋喃-1，3-二酮(购自Lancaster，5g，29.7mmol)和三乙胺(8.3ml，59.5mmol)。将混合物加热至回流，此时又开始搅拌。将反应回流22小时。冷却至室温后，将反应混合物移入装有饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和二氯甲烷(200ml)的分液漏斗中，分离各层，水层用二氯甲烷(2×200ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩，得到12.4g(116%)标题化合物粗品，为淡黄色泡沫状物。将标题化合物粗品用热乙酸乙酯/已烷结晶。停止搅拌，将混合物冷却至室温并在冷室中放置过夜。过滤固体，用已烷(3次)洗涤并真空干燥，得到8.14g(76%)标题化合物，为白色固体。分析数据TLC(乙酸乙酯∶已烷＝8∶2)Rf＝0.81显色磷钼酸旋光[α]D＝+43.7°(c＝2.59，CH3OH)m.p.174-176℃按照实施例1的B和C步方法可用本标题酰亚胺化合物制备实施例1的醛中间体。实施例12[2(S)，3aα，4β，7β，7aα]-六氢-2-[1-(羟甲基)-2-甲基丙基]-4，7-桥氧-2H-异吲哚-1，3-二酮在室温和氩气氛下搅拌(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(6.2g，60.1mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液。加入固体草酸(5.36g，60.0mmol)，接着加入四氢呋喃(50ml)，随着白色沉淀生成，混合物变稠并停止搅拌。加入固体(3aα，4β，7β，7aα)-六氢-4，7-桥氧异苯并呋喃-1，3-二酮(购自Lancaster，10g，59.5mmol)和三乙胺(17ml，122mmol)。将混合物加热至回流，此时又开始搅拌。将反应回流23小时。冷却至室温后，将反应混合物移入装有饱和碳酸氢钠溶液(300ml)和二氯甲烷(600ml)的分液漏斗中。分离各层，水层用二氯甲烷(1×300ml，1×200ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩，得到9.8g(65%)标题化合物，为淡黄色固体。将标题化合物粗品溶于热乙酸乙酯(10ml)中。在搅拌下加入己烷(6ml)至突然析出固体。停止搅拌，将混合物冷却至室温并在冷室中放置16小时。过滤固体，用已烷(3×)洗涤并真空干燥，得到5.8g(39%)标题化合物，为淡黄色固体。另外得到第二批标题化合物(2.97g，20%)，为白色固体。分析数据TLC(乙酸乙酯已烷＝8∶2)Rf＝0.46显色磷钼酸旋光[α]D＝+6.30°(c＝5.05，CH3OH)m.p.102-103℃元素分析(C13H19N1O4·0.10mol EtOAc)计算值C，61.36;H，7.62;N，5.34。实测值C，61.46;H，7.57;N，4.97。K.F.实测值0.09。可采用本标题酰亚胺化合物按本说明书所述方法制备实施例1的苯甲醛。实施例13[2(S)，3aα，4β，7β，7aα]-六氢-2-[1-(羟甲基)-2-苯基乙基]-4，7-桥氧-2H-异吲哚-1，3-二酮在室温和氩气氛下搅拌(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(9g，59.5mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液。加入固体草酸(5.36g，59.5mmol)，随后加入四氢呋喃(50ml)。随着白色沉淀生成，混合物变稠并停止搅拌。加入固体(3aα，4β，7β，7aα)-六氢-4，7-桥氧异苯并呋喃-1，3-二酮(购自Lancaster，10g，59.5mmol)和三乙胺(17ml，122mmol)。将混合物加热至回流，此时又开始搅拌。将反应回流22小时。冷却至室温后，将反应混合物移入装有饱和碳酸氢钠溶液(200ml)和二氯甲烷(400ml)的分液漏斗中。分离各层，向水层中加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和二氯甲烷(100ml)。将分液漏斗内容物经大孔径多孔玻璃滤器过滤，在该多孔玻璃滤器上收集白色固体滤饼并弃去，分离各层滤液，水层用二氯甲烷(1×100ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩，得到12.3g(68%)标题化合物粗品，为黄色固体。将标题化合物粗品溶于热乙酸乙酯(250ml)中，然后冷却。滤去所得固体，将滤液浓缩，然后溶于热乙酸乙酯(45ml)中。在搅拌下加入已烷(90ml)至溶液变混浊。停止搅拌并将混合物冷却至室温。过滤固体，用已烷(3×30ml)洗涤并真空干燥，得到9.89g(55%)标题化合物，为淡黄色固体。分析数据TLC(乙酸乙酯已烷＝8∶2)Rf＝0.41显色磷钼酸旋光[α]D＝-67.8°(c＝5.70，CH3OH)m.p.129-131℃元素分析(C17H19N1O4)计算值C，67.76;H，6.35;N，4.65。实测值C，67.72;H，6.32;N，4.66。K.F.实测值0.00可采用本标题酰亚胺化合物按本说明书所述方法制备实施例1的醛。实施例14[3R-(3α，3aα，4β，7β，7aα)]-3-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]-六氢-4，7-桥氧-1(3H)-异苯并呋喃酮A.[2(S)，3aα，4β，7β，7aα)]-六氢-2-(2-羟基-1-苯基乙基)-4，7-桥氧-2H-异吲哚-1，3-二酮在室温和氩气氛下搅拌(R)-(-)-2-苯基甘氨醇(4g，29.2mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液。加入固体草酸(2.6g，28.9mmol)，随后加入四氢呋喃(25ml)。随着白色沉淀生成，混合物变稠并停止搅拌。加入固体(3aα，4β，7β，7aα)-六氢-4，7-桥氧异苯并呋喃-1，3-二酮(购自Lancaster，4.9g，29.1mmol)和三乙胺(8ml，57.4mmol)。将混合物加热至回流，此时又开始搅拌。将反应回流18小时。冷却至室温后，将反应混合物移入装有饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和二氯甲烷(200ml)的分液漏斗中。分离各层，向水层中加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和二氯甲烷(100ml)，分层(较困难)。水层用二氯甲烷(1×100ml)萃取(较困难)。合并的有机层用硫酸镁干燥。然后过滤并真空浓缩，得到8.54g(100%)标题酰亚胺化合物粗品，为黄色泡沫状物。将标题酰亚胺化合物粗品溶于乙酸乙酯(45ml)中并加热至回流。在搅拌下加入已烷(45ml)至溶液刚好变混浊。停止搅拌并将混合物冷却至室温。过滤固体，用3∶1的已烷/乙酸乙酯(3×30ml)洗涤并真空干燥，得到6.42g(77%)标题酰亚胺化合物，为淡黄色固体。分析数据TLC(乙酸乙酯已烷＝8∶2)Rf＝0.39显色磷钼酸旋光[α]D＝-0.409°(c＝6.60，CH3OH)m.p.121-123℃元素分析(C16H17N1O4)计算值C，66.89;H，5.96;N，4.88。实测值C，66.7;H，5.94;N，4.97。B.[3R-(3α，3aα，4β，7β，7aα)]-3-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]-六氢-4，7-桥氧-1(3H)-异苯并呋喃酮在装有回流冷凝器的经火焰干燥的25ml二颈烧瓶中加入0.0802g金属镁、11.5ml四氢呋喃和I2晶体。向温热的溶液中加入0.6545g2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环。将混合物加热至回流并加入第二份I2晶体和20μl 1，2-二溴乙烷。立即开始格利雅反应。在回流下反应40分钟后，反应完成，形成格氏试剂。将溶液冷却至室温。在另一个经火焰干燥的25ml烧瓶中加入0.2946g A步的酰亚胺和3.0ml四氢呋喃。将混合物在-78℃的浴中冷却，并以使得内温不超过-70℃的速率经注射器加入上面制得的格氏试剂。加毕，将混合物在5小时内升至室温。将混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液(60ml)中并用二氯甲烷(2×60ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩，得到0.5950g加成产物粗品，不经纯化而直接使用。将粗产物加入装有2ml四氢呋喃和2ml乙醇的25ml烧瓶中。向该搅拌下的溶液中加入0.0789g硼氢化钠。将混合物在室温下搅拌1小时，然后倾入饱和碳酸氢钠溶液(60ml)中并用二氯甲烷(2×60ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，然后过滤并真空干燥，得到0.6g苄醇粗品，不经纯化而直接使用。将苄醇粗品加入装有10.5ml甲苯的带有回流冷凝器的25ml烧瓶中。将混合物加热回流5小时，然后在100℃加热18小时。将混合物冷却至室温，然后直接加到硅胶柱(30×230mm)上，先后用2∶3的乙酸乙酯/己烷(1L)再用3∶2的乙酸乙酯/已烷(1L)洗脱，得到0.17g(63%)所要求的标题内酯缩醛化合物。分析数据TLC(乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)Rf＝0.55显色对甲氧基苯甲醛染色旋光[α]D＝+40.2°(c＝0.56，CH3OH)可采用本标题内酯缩醛化合物按本说明书所述方法制备实施例1的醛。下面的表A说明所需内酯缩醛对映体与不需要的内酯缩醛对映体的比例，该内酯缩醛由不同的酰亚胺和格氏试剂[由2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环制得]或芳基锂试剂[由2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环制得]制得。表A芳基亲核试剂/酰亚胺结合的选择性 实施例 R*ArM 收率% 对映体比例1编号 (构型) (当量)15 降麻黄碱 ArMgBr 41% 28:72(1S,2R) (2.51)16 降麻黄碱 ArLi 59% 38:62(1S,2R) (2.51)17 苯基甘氨醇 ArMgBr 63% 13:87(R) (2.78)18 苯基甘氨醇 ArLi 29% 25:75(R) (2.52)19 缬氨醇 ArMgBr 65% 86:14(S) (2.77)1比例表示所需内酯缩醛与不需要的内酯缩醛的比。用Wittig-Horner烯化方法考察了将实施例1的醛转变为不饱和酯(实施例3A)，其结果如下面表B所示。 表B实例1的醛的Wittig-Horner烯化作用实施例 溶剂 膦酸酯 碱 温度 反式: 粗产物编号 (当量) 顺式 收率20 THF 1.10 LiHMDS -78℃ 8:1 110%至室温21 THF 1.10 NaH -78℃ 14:1 107%至室温22 THF 1.10 KOC(CH3)2- -78℃ 26:1 95%CH2CH3至室温23 THF 1.10 KOC(CH3)2- 0℃ 19:1 96%CH2CH3至室温24 THF 1.02 KOC(CH3)2- -78℃ 18:1 91%CH2CH3至室温25 CH3CN 1.05 LiCl/DBU 室温 36:1 101%实施例26[2(S)，3aα，4β，7β，7aα]-六氢-2-(1-苯基乙基)-4，7-桥氧-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在装有机械搅拌器且在冷水浴中冷却的2l三口烧瓶(在125℃干燥过)中，在氩气氛下，向已粉碎成小片的马来酐(50.0g，0.510mol)中加入呋喃(222ml，3.06mol)。加毕，塞好烧瓶，通过搅拌使马来酐溶解。不加搅拌，使溶液静置22小时。有晶状物质生成。在氩气氛下加入乙酸正丁酯(500ml)，形成悬浮液。将混合物在冰浴中冷却。在15分钟内滴加三乙胺(TEA)(71.1ml，0.510mol)和(S)-(-)-α-甲基苄胺(65.7ml，0.510mol)的混合物以使反应混合物的温度不超过10℃。搅拌10分钟后，悬浮液溶解，撤去冰浴并加入5% Pd/C(7.19g)。向混合物中通入氢气，氢化后用TLC检测[硅胶，乙酸乙酯/乙酸/甲醇(8∶1∶1)，高锰酸钾喷雾显色]。2.5小时后，1H NMR检测(CDCl3，将1滴反应混合物经硅藻土过滤并用CDCl3洗入NMR管)表明无烯烃。通氮15分钟以除去过量氢气。将该催化剂经硅藻土过滤并用乙酸正丁酯(4×10ml)直接洗入1l蒸馏瓶中。将滤液用装有热电偶的加热套经短路蒸馏法部分蒸馏。供以足够的热量(加热套温度为165℃)，在30分钟蒸出沸点为88-122℃的250ml馏出物(呋喃和TEA)。保持加热套温度(热电偶)为约155℃左右，在1.5小时内蒸出另外140ml沸点约为124℃的馏出物。TLC分析[硅胶，乙酸乙酯/乙酸/甲醇(8∶1∶1)，用钼酸铈铵显色]表明，酰亚胺的两个点(分别在Rf0.28处和0.34处)消失而标题化合物的Rf为0.85。冷却至室温后，用乙酸乙酯将蒸馏瓶内的残余物(约400ml)洗入1l分液漏斗中，并用1N盐酸(300ml)洗涤。在洗涤过程中产生大量沉淀。加入乙酸乙酯(300ml)使之重新溶解。分出水层，有机层用水(300ml)、5%碳酸氢钠溶液(300ml)、盐水(100ml)洗涤，并用硫酸镁干燥。加入活性炭G-60(14g)并搅拌15分钟，经硅藻土过滤并用乙酸乙酯(4×10ml)洗涤。将滤液在50℃浴温下蒸发至残余物重300g。将残余物在蒸气浴上加热，同时缓慢加入庚烷(950ml)。立即有晶体形成。将热的混合物冷却至室温并静置6小时。在滤器(25～50μ)上收集带有母液的晶体，用冷庚烷洗涤并在室温下干燥过夜。标题化合物的白色晶体重117.64g(85%)，m.p.108-9℃。[α]D＝-67°(c＝5.08，CHCl3)。将如此制得的酰亚胺化合物用于制备实施例1所述的醛。实施例27[2(S)，3aα，4β，7β，7aα]-六氢-2-(1-苯基乙基)-4，7-桥氧-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮A.(S)-(-)-α-甲基苄基马来酰胺酸物料 F.W. 摩尔数 当量数 用量马来酐 98.06 0.102 1.0 10.00gMBA*121.18 0.107 1.05 13.80ml乙腈 -- -- -- 100.0ml＊(S)-(-)-α-甲基苄胺在装有机械搅拌器、冷凝器和热电偶的250ml三颈瓶中加入马来酐和乙腈。在搅拌下，经加料漏斗向马来酐溶液中滴加(S)-(-)-α-甲基苄胺(在15分钟内)。HPLC分析表明，生成标题化合物的反应在3小时内完成。B.N-(S)-(-)-α-甲基苄基马来酰亚胺物料 F.W. 摩尔数 当量数 用量A步的马来酰胺酸 -- 1.0 100.0ml大约二异丙胺 101.19 0.204 2.0 28.58mlHMDS*161.14 0.204 2.0 43.00ml＊1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷经加料漏斗向搅拌下的无色反应溶液中加入二异丙胺，随后迅速加入HMDS。将反应溶液加热至回流(76.0℃)并维持回流18小时。反应溶液由无色变为深紫红色。经HPLC分析表明，生成标题化合物的反应已完成。将反应溶液冷却至室温并真空除去乙腈，得到紫红色油状物。向油状物中加入乙醇(50ml)和1N盐酸(50ml)并将溶液在45℃下搅拌10分钟。真空除去乙醇并用二氯甲烷(100ml)萃取该紫红色溶液。有机层用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)、盐水(50ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。真空除去二氯甲烷，得到深紫红色油状物(13.09g，63.8%摩尔产率)。将该油状物用硅胶进行纯化，用已烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到标题化合物(10.71g，52.2%摩尔产率)，为淡棕色油状物。C.[2(S)，3aα，4β，7β，7aα]-六氢-2-(1-苯基乙基)-4，7-桥氧-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在冰浴冷却和氩气氛下，搅拌下向B步的酰亚胺(1.0g，4.98mM)和呋喃(1.08ml，14.9mM)在二氯甲烷(16.6ml)中的溶液中加入三氯化铝(0.199g，1.49mM)。15分钟后撤去冰浴并将混合物在室温下搅拌过夜。有黑色沉淀生成。TLC分析(硅胶，乙酸乙酯/已烷(1∶1)，用UV和钼酸铈铵显色)表明，酰亚胺(Rf0.71)消失，出现产物(Rf0.44)。加入乙酸乙酯(20ml)和1N盐酸(20ml)并搅拌10分钟。将混合物经硅藻土过滤以除去棕色固体，该固体在滤器上用乙酸乙酯(100ml)洗涤。将滤液加入分液漏斗中，分出水层，有机层用1N盐酸(20ml)、水(20ml)、5%碳酸氢钠溶液(20ml)和盐水(10ml)洗涤并用硫酸镁干燥5分钟。加入活性炭G-60(0.5g)并搅拌30分钟。将混合物经硅藻土过滤并蒸发至25ml左右。将残余物用25ml乙酸乙酯洗入装有5% Pd/C(0.1g)的氢化瓶中。向混合物中通H2.1小时，通氮15分钟以除去过量氢。加入活性炭G-60(0.5g)并搅拌30分钟。将混合物经硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤并蒸发，得到1.27g粗产物(94%)。在蒸气浴加热下，将半固态残余物溶于乙酸乙酯(1.5ml)和庚烷(10ml)中。将该溶液在室温下放置2小时。在0℃下放置3小时。过滤晶体，用冷已烷洗涤并真空干燥过夜，得到1.12g(83%)标题化合物，m.p.107-9℃。元素分析C16H17NO3(271.3)计算值C，70.83;H，6.32;N，5.16;H2O 0.00实测值C，70.88;H，6.25;N，5.19;H2O 0.01(KF)用本标题中间体按实施例1所述制备醛化合物。实施例28[2(S)，3aα，4β，7β，7aα]-3a，4，7，7a-四氢-2-(1-苯基乙基)-4，7-桥氧-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在冰浴冷却和氩气氛下，向酰亚胺(按实施例27B所述制备)(1.0g，4.98mmol)和呋喃(1.08ml，14.9mmol)的二氯甲烷(16.6ml)溶液中加入三氯化铝(0.199g，1.49mmol)。搅拌15分钟后，撤去冰浴并将混合物在室温下搅拌过夜。有黑色沉淀生成。TLC分析(硅胶，乙酸乙酯/己烷(1∶1)，用UV和钼酸铈铵显色)表明，实施例27B的酰亚胺(Rf0.71)消失，出现标题化合物(Rf0.44)。加入乙酸乙酯(20ml)和1N盐酸(20ml)并搅拌10分钟。将混合物经硅藻土滤出棕色固体并用乙酸乙酯(100ml)在滤器上洗涤该固体。有机层用1N盐酸(20ml)、水(20ml)、5%碳酸氢钠溶液(20ml)和盐水(10ml)洗涤并用硫酸镁干燥5分钟。加入活性炭G-60(0.5g)并搅拌30分钟。将混合物经硅藻土过滤并蒸发得到泡沫状物，固化后得到1.36g粗产物(从NMR估算产率为99%，含10%乙酸乙酯)。将粗产物溶于10%乙酸乙酯/已烷中并经硅胶垫过滤。然后用硅胶色谱法(25×300mm柱)纯化，产物用乙酸乙酯/已烷(1∶4)洗脱，每级分收集50ml。含纯产物的级分(经TLC检测，硅胶，乙酸乙酯/已烷(1∶1)，用UV和钼酸铈铵显色，Rf0.44)合并，并蒸发，得到1.18g(88%)标题化合物，m.p.101-3℃，[α]D＝-70.0°(c＝1.5，CHCl3)。元素分析C15H15NO3(269.3)计算值C，71.36;H，5.61;N，5.20;H2O 0.00实测值C，71.26;H，5.61;N，5.24;H2O 0.02(KF)将标题酰亚胺化合物按实施例27所述氢化成相应的六氢化合物并用所得化合物按实施例1所述制备醛化合物。实施例29(S)-(-)-α-甲基苄基马来酰亚胺物料 F.W. 摩尔数 当量数 用量马来酰胺酸*219.24 0.245 1.0 53.8gHMDS**161.40 0.758 3.1 160.0ml乙腈 -- -- -- 1500ml＊(S)-(-)-α-甲基苄基马来酰胺酸＊＊1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷在装有机械搅拌器、冷凝器和热电偶的2000ml三颈瓶中，加入53.8g实施例27A的马来酰胺酸、1500ml乙腈和160mlHMDS。将上述溶液回流48小时。经HPLC分析，起始原料马来酰胺酸消失，由此判断反应完成。将粉红色反应溶液冷却至室温并真空除去乙腈。将所得油状物溶于乙酸乙酯(500ml)中并先后用50ml 1N盐酸和100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机富集层用饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。真空除去乙酸乙酯，得到36.0g(72.9%摩尔产率)标题化合物。将反应溶液冷却至室温并真空除去乙腈，得到紫红色油状物。向油状物中加入乙醇(50ml)和1N盐酸(50ml)并将溶液在45℃下搅拌10分钟。真空除去乙醇并用二氯甲烷(100ml)萃取该紫红色溶液。有机层用饱和碳酸氢钠(50ml)和盐水(50ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。真空除去二氯甲烷，得到深紫红色油状物(13.09g，63.8%摩尔产率)。将该油状物用硅胶垫纯化经已烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到标题化合物(10.71g，52.2%摩尔产率)，为淡棕色油状物。用本标题化合物制备实施例27和28的化合物。实施例30[2S-(2α，3aα，4β，7β，7aα)]-2-(八氢-3-氧代-4，7-桥氧异苯并呋喃-1-基)苯甲醛A.(S)-1-[2-(乙酰氧基)-1-苯基乙基]-2，5-二氢-1H-吡咯-2，5-二酮 将1，3-二(三甲基甲硅烷基)脲(0.745g，3.65mmol)加入(S)-(+)-2-苯基甘氨醇(0.5g，3.65mmol)的四氢呋喃(10ml，从钠/二苯酮中蒸出)溶液中。将混合物回流1小时，有沉淀生成。加入马来酐(0.376g，3.83mmol)并将混合物回流0.5小时。向冷却的混合物中加入水(66μl，3.65mmol)并搅拌30分钟，形成下式的中间体 该中间体不从反应混合物中分离出来。直接加入四丁基氟化铵(TBAF·3H2O，0.115g，0.365mmol)、乙酐(AC2O)(3.44ml，36.5mmol)和TEA(3.0ml，21.9mmol)并将混合物回流2.5小时。冷却至室温后，加入水(15ml)并搅拌1小时。将反应混合物溶于乙酸乙酯(75ml)中，用水(2×50ml)、5%碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(25ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到0.88g黑色油状物。将该油状物在真空(约0.3mm)和110-30℃加热温度下经Kugalrohr蒸馏，得到标题化合物，得到0.79g无色油状物(83%)。TLC分析(硅胶，乙酸乙酯/已烷(7∶3)，用UV和高锰酸钾显色)表明，产物点的Rf值为0.60。元素分析C14H13NO4(259.26)计算值C，64.86;H，5.05;N，5.40;实测值C，65.15;H，5.05;N，5.31;H2O 0.00(KF)B.[2(S)，3aα，4β，7β，7aα]-2-[2-(乙酰氧基)-1-苯基乙基]-3a，4，7，7a-四氢-4，7-桥氧-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 在室温和氩气氛下，经注射器将氯化锡(2.90ml，2.90mmol，1.0M二氯甲烷溶液)加入10ml二氯甲烷中。加入A步骤的化合物(0.5g，1.93mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，然后加入呋喃(0.70ml，9.65mmol)。6小时后，补加0.70ml呋喃并将混合物搅拌过夜。混合物变成棕色并有沉淀生成。将混合物溶于乙酸乙酯(75ml)/1N盐酸(25ml)中，过滤除去棕色不溶物。分离各层，乙酸乙酯层用1N盐酸(25ml)、水(25ml)、5%碳酸氢钠溶液(25ml)和盐水(10ml)洗涤。用硫酸镁干燥并蒸发，得到0.681g黄色泡沫状物。将泡沫状物溶于30ml温热甲醇中，加入5g活性炭，搅拌15分钟，经硅藻土过滤并蒸发，得到0.55g浅色油状物。将该油状物用3ml甲醇研制，立即有晶体形成。在0℃下放置1小时后，过滤晶体，用冷甲醇(2×1ml)洗涤并真空干燥过夜，得到0.47g(75%)标题化合物，m.p.117-9℃，[α]D＝+14.5°(c＝1，CHCl3)。元素分析C18H17NO5·0.1H2O(MW327.32/329.2)计算值C，65.67;H，5.27;N，4.25;H2O 0.57实测值C，65.75;H，5.07;N，4.43;H2O 0.57(KF)C.[2(S)，3aα，4β，7β，7aα]-六氢-2-(2-羟基-1-苯基乙基)-4，7-桥氧-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 将B步骤的化合物(0.400g，1.22mM)和5%Pd/C(40mg)在乙酸乙酯(10ml)中搅拌，并向混合物中通氢气1.2小时。TLC分析(硅胶，乙酸乙酯/已烷(7∶3)，用UV和高锰酸钾显色)表明有B步骤的烯烃和下式的饱和中间体(Rf值为0.44)存在。 用高锰酸钾显色时，烯烃点为阳性，而反应混合物中的饱和中间体(在UV下为阳性)点为阴性。向混合物中通氮15分钟以除去过量氢。催化剂经硅藻土过滤并用乙酸乙酯(4×2ml)洗涤。蒸发滤液，得到油状物，放置2天后固化，得到饱和中间体(415mg，定量收率)，为白色细针状晶体，m.p.96-8℃。将上述饱和固体中间物(0.360g，1.06mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入碳酸钾(15mg)并搅拌4小时。碳酸钾渐渐溶解。TLC分析(硅胶，乙酸乙酯/已烷(7∶3)，用UV和钼酸铈铵显色)表明，饱和中间体消失，在Rf0.20处出现标题化合物点。蒸发甲醇并将残余物溶于乙酸乙酯(25ml)中，用1N盐酸(10ml)、水(10ml)、5%碳酸氢钠溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到0.29g残余物。将残余物溶于热乙酸乙酯(1.5ml)中并在加热下加入已烷(3ml)。将溶液在室温下静置3小时，在0℃下静置2小时。过滤晶体，用冷已烷洗涤，并真空干燥过夜，得到标题化合物(0.25g，82%)，为白色固体，m.p.118-9℃，[α]D＝-16.0°(c＝1.3，CHCl3)。元素分析C16H17NO4(MW287.1)计算值C，66.89;H，5.96;N，4.88;实测值C，66.83;H，6.01;N，5.06;H2O 0.00(KF)D.[2S-(2α，3aα，4β，7β，7aα)]-2-(八氢-3-氧代-4，7-桥氧异苯并呋喃-1-基)苯甲醛按实施例1的C和D步骤所述方法制得标题苯甲醛化合物，用该化合物按实施例6所述方法制备实施例6的终产物。实施例30A(S)-1-[2-(乙酰氧基)-1-苯基乙基]-2，5-二氢-1H-吡咯-2，5-二酮(另一种合成方法)A. 在搅拌和氩气氛下，向(S)-(+)-2-苯基甘氨醇(500mg，3.65mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入马来酐(358mg，3.65mmol)。立即形成沉淀但1小时后又溶解。将混合物搅拌过夜。TLC分析[硅胶，乙酸乙酯/乙酸(95∶5)]显示两个点，Rf0.34处为产物，另一点Rf值较小，为0.09。使四氢呋喃蒸发，将残余物溶于6ml热二氯甲烷中。热混合物中几乎立即有晶体生成，将其在5℃下静置2小时。过滤晶体，用冷二氯甲烷洗涤并真空干燥，得到标题化合物(600mg，70%)，m.p.131-2℃。B. 在搅拌下，向A步骤的酰胺酸(2.5g，11.4mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入乙酐(5.38ml，57.1mmol)和三乙胺(7.94ml，57.1mmol)。将混合物在85℃的油浴中回流2.5小时[TLC硅胶，乙酸乙酯/乙酸(95∶5)，SM的Rf值为0.34，产物的Rf值为0.71;SM消失，形成酸酐中间体(Rf0.41)，后者随反应进行而消失，生成产物]。将混合物冷却至室温，加入20ml水并搅拌1小时，水解所有的酸酐。将混合物溶于125ml乙酸乙酯中，用1N盐酸(50ml)、水(50ml)、5%碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(25ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发，得到2.83g黑色油状物。将该油状物用硅胶色谱法纯化(50×160mm，用500ml 10%乙酸乙酯/己烷和500ml 20%乙酸乙酯/已烷洗脱)，每级分收集40ml。合并含纯产物的级分[TLC硅胶，乙酸乙酯/已烷(4∶6)，Rf0.37]并蒸发，得到标题化合物(2.01g，69%)，为浅色油状物。实施例31[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2`-基]甲基]苯丙酸镁盐(2∶1)在40℃下，将实施例6的化合物(3.0g，6.82mmol)溶于50ml甲醇中，并在氩气氛下，将该温热的溶液倾入氧化镁(0.504g，12.5mmol)在50ml水中的预热至40℃并且机械搅拌下的浆状物中。向反应混合物中加入甲醇(50ml)。悬浮液的pH值为6。保持混合物的温度为40℃。混合物的pH值在15分钟内升至9.5。撤去热浴搅拌15分钟后，将混合物经膜滤器(0.45μm Rainin尼龙-66滤器)过滤。用15ml甲醇/水(2∶1)混合物洗涤滤饼，并在35℃下用旋转蒸发仪使溶剂蒸发。将产物重新溶于15ml甲醇中并蒸发至干。将产物进一步真空干燥过夜，得到3.03g(97.4%)标题镁盐化合物。m.p.142-45℃，[α]D＝+8.1°(c＝1，CH3OH)。元素分析(C25H31N2O5)2Mg·0.97 H2O;MW 903.38/920.81计算值C，65.21;H，7.00;N，6.09;Mg，2.64;H2O，1.90实测值C，65.07;H，7.03;N，5.92;Mg，2.80;H2O 1.90(KF)权利要求1.下式结构的化合物及其所有立体异构体 其中R5为-CHO或-CH=CH-CO2R6，其中R6为H或烷基。2.权利要求1的化合物，其中所述化合物以基本上纯的对映体形式存在。3.下式结构的羧酸中间体的制备方法 该方法包含提供下式结构的如权利要求1中所定义的醛 并将上述的醛用膦酸、膦酸单酯或膦酸二酯、或下式结构的丙二酸单烷基酯的镁盐(其中Ra为低级烷基)处理， 形成下式结构的酯; 并将上述的酯在氢化催化剂的存在下用氢气处理使之进行氢化反应，形成所述羧酸中间体。4.权利要求3中所定义的方法，其中使所述醛与下述结构的三烷基膦酸酯(其中烷基和烷基′可相同或不同)进行Horner-Emmons反应， 所述的Horner-Emmons反应是在下述的一种碱存在下进行的，所述的碱是1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或Hunig′s碱以及碱金属盐或碱土金属盐;或者所述醛与膦酸酯的Horner-Emmons反应是在氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂或叔戊酸钾的存在下进行的。5.权利要求3中所定义的方法，其中起始醛是基本上纯的对映体形式。6.下式结构的羧酸中间体的制备方法 该方法包含提供下式结构的如权利要求1中所定义的醛; 将上述的醛在弱碱存在下用丙二酸处理，形成下式的酸; 在酸催化剂的存在下，通过用链烷醇处理所述酸将其酯化，形成下式的酯; 及在氢化催化剂存在下，通过用氢气处理所述酯使其进行氢化反应，形成所述的羧酸中间体。7.权利要求6中所定义的方法，其中所述醛与丙二酸的反应是在吡啶、二甲基吡啶或可力丁以及催化量的哌啶的存在下进行的，并且所述酸的酯化是在强酸催化剂(它可为硫酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸)的存在下进行的。8.下式结构的如权利要求1中所定义的酯中间体的制备方法， 该方法包含提供下式结构的醛; 在碱存在下通过将上述醛用下式结构的膦酸酯 (其中烷基和烷基′可相同或不同)处理，使其进行Horner-Emmons反应，形成酯中间体。9.下列各式结构的化合物及其所有立体异构体 其中R7为芳基或低级烷基;R8为H、芳基或低级烷基;R9为H、OH或低级烷基。10.下式结构的如权利要求9中所定义的醇-酰胺的制备方法， 其中R7为芳基或低级烷基;R8为H、芳基或低级烷基;和R9为H、OH或低级烷基。该方法包含提供下式结构的酰亚胺; 将所述酰亚胺与下式结构的金属化的芳基化合物(其中M为MgBr2或Li)反应; 形成下式结构的半酰胺醇; 还原上述醇，形成如上定义的醇-酰胺。11.权利要求10中所定义的方法，其中(1)R9为OH，并将所述酰亚胺与烷基-或芳基镁卤化物和下式的格利雅试剂反应 (2)将所述酰亚胺与烷基锂化合物RaLi(其中Ra为低级烷基)和下式的芳基锂化合物反应， 形成半-酰胺醇。12.下式结构的如权利要求1中所定义的醛的制备方法， 该方法包含提供下式结构的胺， 其中R7为芳基或低级烷基;R8为H、芳基或低级烷基;和R9为H、OH或低级烷基;将所述胺与下式结构的酸酐反应， 形成下式结构的酰亚胺; 使所述酰亚胺进行格利雅反应，即将其(1)用C2H5MgCl或C2H5MgBr(其中R9为OH)和下式结构的芳基格利雅试剂处理， (2)或者用RaLi(其中R9≠OH)和下式的芳基锂化合物处理， 形成下式结构的化合物; 用还原剂处理上述化合物，形成下式结构的化合物; 并将上述醇用任选的碱处理，然后用酸处理，形成所述的中间体醛。13.权利要求1中所定义的醛的制备方法，该方法包含提供下式结构的酰胺; (a)通过在甲苯中加热所述酰胺，使其进行内酯化反应，形成下式结构的内酯， 将所述内酯用强碱水溶液处理，形成下式结构的金属盐， (b)用NaOH处理上述酰胺，以形成上述金属盐;用强酸处理所述金属盐以形成基本上为单一对映体的所述醛。14.下式结构噁唑酸的制备方法， 其中R1为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、或下列各式的酰胺基团 其中t为1-12，Ra为低级烷基、芳基、环烷基或(环烷基)烷基;R2为氢、低级烷基、芳基、或芳烷基;或者R1和R2与它们所连接的N原子一起形成只含有唯一N杂原子的5-8元环;该方法包含提供如权利要求1中所定义的醛;将所述醛用一种膦酸酯处理，形成下式结构的酯; 将所形成的酯氢化，形成下式结构的羧酸; 并用所形成的羧酸制备上述的噁唑酸。15.下式结构的噁唑酸的制备方法， 其中R1为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、或下列各式的酰胺基团 其中t为1-12，Ra为低级烷基、芳基、环烷基或(环烷基)烷基;R2为氢、低级烷基、芳基或芳烷基;或者R1和R2与它们所连接的N原子一起形成只含有唯一N杂原子的5-8元环;该方法包含提供如权利要求1中所定义的醛;将所述醛在吡啶和催化量哌啶的存在下用丙二酸处理，形成下式结构的酸内酯; 通过将其与链烷醇反应，酯化所形成的酸，形成相应的酯;氢化所形成的酯，形成下式结构的羧酸; 并用所形成的羧酸制备上述的噁唑酸。16.权利要求15中所定义的方法，其中将所述羧酸在草酰氯的存在下与下式结构的胺偶联， 形成下式结构的酯; 将所述酯与甲磺酰氯反应，形成相应的甲磺酸酯;用三乙胺处理所述甲磺酸酯，形成下式结构的噁唑啉; 在DBU存在下通过用溴化铜处理所述噁唑啉，使其氧化为下式结构的噁唑; 和将所得酯水解成相应的酸。17.权利要求14中所定义的方法，其中将所述羧酸在草酰氯的存在下与下式结构的胺偶联， 形成下式结构的酯; 将所述酯与甲磺酰氯反应，形成相应的甲磺酸酯;用三乙胺处理所述甲磺酸酯，形成下式结构的噁唑啉; 在DBU存在下通过用溴化铜处理所述噁唑啉，使其氧化为下式结构的噁唑; 和将所得酯水解成相应的酸。18.下式结构的如权利要求9中所定义的酰亚胺中间体的制备方法， 该方法包含在胺碱存在下，使下式的酸酐化合物 与下式的胺反应， 形成下式结构的化合物; 在还原催化剂存在下通过使上述化合物与氢气反应将其还原为下式结构的化合物; 和加热除去水和胺，形成酰亚胺中间体。19.下式结构的如权利要求9中所定义的酰亚胺中间体的制备方法， 该方法包含将下式的马来酐 与下式的胺反应， 形成下式结构的酰亚胺; 在路易斯酸存在下将上述酰亚胺与呋喃反应，形成下式结构的酰亚胺; 和在还原催化剂的存在下通过使所述酰亚胺与氢气反应，将其还原为所述酰亚胺中间体。20.下式结构的如权利要求9中所定义的酰亚胺中间体的制备方法， 该方法包含用呋喃处理下式结构的酯化合物 形成下式化合物; 将上式化合物在甲醇中用碱金属碳酸盐处理，形成下式结构的醇; 并将所述醇在过渡金属催化剂的存在下用H2处理，形成所述酰亚胺中间体。全文摘要本发明公开了制备下式结构的羧酸中间体的方法，该羧酸中间体可用于制备最终的抗血栓形成和抗血管痉挛的化合物。文档编号C07D491/18GK1098102SQ9410619公开日1995年2月1日 申请日期1994年5月24日 优先权日1993年5月27日发明者M·A·波斯, P·D·彭西格劳, 王少鹏, J·K·托塔希尔, J·星, R·H·米勒 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司