含有杂环的尿素衍生物的制作方法

专利名称：含有杂环的尿素衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及一种新颖的、含有杂环的尿素衍生物，特别是涉及一种能用作抗过敏剂的、具有抗组胺作用的新颖化合物，和含有该化合物的抗过敏剂。近年来，作为抗组胺型抗过敏剂的各种化合物已为人们所知。这些化合物的实例包括日本专利公开公报第63-225374号开示的噻唑衍生物，日本专利公报第4-32821号开示的哌啶衍生物，日本专利公报第2-28566号开示的苯基衍生物，以及日本专利公开公报第63-188670号开示的哌嗪衍生物。目前，用作上述抗过敏剂的抗组胺剂虽然具有强抗过敏作用，但是伴随一些中枢神经系统的副作用例如嗜睡、运动失调等。鉴于这些不需要的副作用，已开发有一些改良型抗过敏剂。一般，这些新化合物虽然减轻了不需要的副作用，但其抗组胺作用也随之降低。因此，有必要开发既具有强力的抗组胺和抗过敏作用、又没有副作用的化合物。本发明的化合物可以用以下的式I表示。 式中，Z1为C或N；当Z1为N时，m1为0，且Z1为C时，m1为1；当Z1为C时，R3能与R2形成一键；A1为O、SO2、或CH2；当A1为O或SO2时，n1为0或1，并且当A1为CH2时，n1为0至3的整数；R1选自缩合芳香环基、取代缩合芳香环基、羧基、烷氧羰基、和由下式表示的基 式中，R11为H或OH，或者当Z1为C且n1为0时，R11能与R2形成一键；R12和R13各自独立为苯基、取代苯基、杂环基、或取代杂环基，或者R12和R13能形成一缩合环；当不与R3或R11形成键时，R2为H；当不与R2形成键时，R3为H；k1为2至5的整数；Y1选自O、S、SO、SO2、CH2和由下式表示的基 式中，Z2为N或C；当Z2为N时，m2为0，且当Z2为C时，m2为1；A2为O、SO2、或CH2；当A2为O或SO2时，n2为0或1；当A2为CH2时，n2为0至3的整数；R4选自烷基、苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基、-CO-R41、和由下式表示的基 式中，R41选自OH、烷氧基、氨基、芳香烷氧基、取代氨基、芳香链烯基、和取代芳香链烯基；R42为H或OH，或者当Z2为C且n2为0时，R42能与R5形成一键；R43和R44各自独立为苯基、取代苯基、杂环基、或取代杂环基；当不与R42形成键时，R5为H；Y2为CH2或CO；Y3为(CH2)2或亚苯基；以及k2为0或1。本发明还包括上述化合物的药学上可接受的盐。在一种实施方案中，该化合物由以下的式I-1表示 式中，A1、R1、Y1、Y2、Y3、k1、k2、和n1与上述所定义的相同。在一种实施方案中，式I中的R1为喹啉基或由下式表示的基 式中，R14为H、苯基、或取代苯基；p1为0至4的整数；和X各自独立选自Cl、F、CH3、CN、和CH2COOH。在一种实施方案中，该化合物由以下的式I-2表示； 式中，R12、R13、Y1、Y2、Y3、k1、和k2与上述所定义的相同。在一种实施方案中，式I中的R1为由下式表示的基 式中，Y4为(CH2)k3或CH2-Y5，其中k3为0至2的整数，Y5为O、S、或NR5，R5为H或CH3；p1为0至4的整数；和X各自独立选自Cl、F、CH3、CN、和CH2COOH。在一种实施方案中，式I中的R4选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喹啉基，和由下式表示的基 在一种实施方案中，该化合物由以下的式I-3表示 式中，A1、R1、R2、R3、R43、R42、Y2、Y3、Z1、k1、k2、m1、和n1与上述所定义的相同。在一种实施方案中，该化合物由以下的式I-4所表示 式中，A1、R1、R2、R3、Y1、Y2、Z1、k1、k2、m1和n1与上述所定义的相同。在一种实施方案中，式I中的A1为CH2且R1为羧基或烷氧羰基。在一种实施方案中，式I中的Z1为N且n1为0。在一种实施方案中，式I中的Z1为C，A1为0，且n1为1。在一种实施方案中，式I中的Y2为CH2，Y3为(CH2)2，且k2为1。在一种实施方案中，式I中的Y1为S或CH2，Y2为CO，且Y3为(CH2)2。在一种实施方案中，式I中的R1为由下式表示的基 式中，R11、R12、和R13与上述所定义的相同。本发明的抗过敏剂包含有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐。本发明的组成物包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种载体。本文所述的发明具有以下优点(1)提供一种具有强抗组胺作用的新颖化合物；(2)提供一种对组胺受体具有高度亲和性的新颖化合物；(3)提供一种服用后具有强抗组胺作用，但是脑中移行程度低的新颖化合物；(4)提供一种具有5-脂肪氧合酶抑制作用的新颖化合物；(5)提供一种对各种化学介体具有抑制作用的新颖化合物；和(6)提供具有优秀的抗组胺作用和低副作用的抗过敏剂。当阅读和理解下述详细说明时，对于本领域熟练技术人员而言，本发明的上述优点和其他优点将显而易见。本发明的化合物是由以下的一般式I表示的化合物 式中，Z1为C或N；当Z1为N时，m1为0，且Z1为C时，m1为1；当Z1为C时，R3能与R2形成一键；A1是O、SO2、或CH2；当A1为O或SO2时，n1为0或1，并且当A1为CH2时，n1为0至3的整数；R1选自缩合芳香环基、取代缩合芳香环基、羧基、烷氧羰基、和由下式表示的基 式中，R11为H或OH，或者当Z1为C且n1为0时，R11能与R2形成一键；R12和R13各自独立为苯基、取代苯基、杂环基、或取代杂环基，或者R12和R13能形成一缩合环；当不与R3或R11形成键时，R2为H；当不与R2形成键时，R3为H；k1为2至5的整数；Y1选自O、S、SO、SO2、CH2、和由下式表示的基 式中，Z2为N或C；当Z2为N时，m2为0，并且当Z3为C时，m2为1；A2为O、SO2、或CH2；当A2为O或SO2时，n2为0或1；当A2为CH2时，n2为0至3的整数；R4选自烷基、苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基、-CO-R41、和由下式表示的基 式中，R41选自OH、烷氧基、氨基、芳香烷氧基、取代氨基、芳香链烯基、和取代芳香链烯基；R42为H或OH，或者当Z2为C且n2为0时，R42能与R5形成一键；R43和R44各自独立为苯基、取代苯基、杂环基、或取代杂环基；当不与R42形成键时，R5为H；Y3为CH2或CO；Y2为(CH2)2或亚苯基；以及k2为0或1。在上述式I中，当Z1为C时，R3能与R2形成一键。在本说明书中，在R2与R3之间形成一键是指Z1以双键与邻接的、构成环的碳原子相接。因此，在这种情况下，式I的化合物可以由下述式I-I表示 式中，A1、R1、Y1、Y2、Y3、k1、k2和n1与上述式I所定义的相同。当R1为缩合芳香环时，该缩合芳香环可以含有至少一个取代基，该缩合芳香环包括缩合芳香杂环。取代基的实例包括卤素、烷基，芳香基、氰基、羧烷基、氨基等。卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。烷基和羧烷基的烷基部分是指含有1至5个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等。芳香基的实例包括苯基、萘基等，其中以苯基为佳。烷基和芳香基可以被取代基例如卤素取代。上述缩合芳香环上的取代基以选自Cl、F、CH3、CN、卤代苯基、和CH2COOH为佳。该缩合芳香环以喹啉基或由下式表示的基为佳 式中，R14为H、苯基、或取代苯基；p1为0至4的整数；和X各自独立选自Cl、F、CH3、CN、和CH2COOH。在上述式I中，R1表示的烷氧羰基是被烷氧基取代的羰基。该烷氧基含有1至5个碳原子。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。当R1为羧基或烷氧羰基时，A1以CH2为佳。当Z1为C且n1＝0时，R11能与R2形成一键。在本说明书中，R11与R2之间形成一键是指R1以双键与Z1相接。更具体地说，本发明的化合物可以由下述式I-2表示 式中，R12、R13、Y1、Y2、Y3、k2、和k2与式I中所定义的相同。在R12和R13表示的取代苯基上，各自独立含有至少一个的取代基。这些取代基的实例包括那些与R1所表示的缩合芳香环上的取代基相同的取代基。这些芳香环上的取代基以选自Cl、F、CH3、CN、和CH2COOH为佳。在R12和R13表示的取代杂环基上，可以独自含有至少一个的取代基。在本说明书中，杂环基是指含有作为杂原子的氮、氧、和/或硫的五员环或六员环。杂环基的实例包括呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶基、异噁唑基、噻唑基。其中以吡啶基为佳。杂环上的取代基的实例包括那些与R1所表示的缩合芳香基上的取代基相同的取代基。R12和R13以双方均为苯基或取代苯基，或者R12和R13的至少一方为吡啶基为佳。R12和R13可以形成缩合环。在本说明书中，由R12和R13形成的缩合环是指R12和R13的碳原子构成缩合环的碳原子。在该缩合环上，至少含有一个取代基。缩合环上的取代基的实例可以是那些与R1所表示的缩合芳香基上的取代基相同的取代基。在R12与R13形成缩合环的场合，R1以由下式表示的基为佳 式中，Y4为(CH2)k3或CH2-Y5，其中k3为0至2的整数，Y5为O、S、或NR5，R5为H或CH3；p1各自独立为0至4的整数；和X各自独立选自Cl、F、CH3、CN、和CH2COOH。在上述式I中，当R4为烷基时，该烷基为含有1至5个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、和新戊基。其中以甲基为佳。在R4所表示的取代苯基上，至少含有一种取代基。取代基的实例包括那些与R1所表示的缩合芳香基上的取代基相同的取代基。苯基上的取代基以烷基或卤素为佳。在上述R4表示的取代杂环基上，至少含有一种取代基。在本说明书中，杂环基是指含有作为杂原子的氮、氧、和/或硫的环式基，并且该杂环基可以是缩合环基。这些杂环基的实例包括五员环或六员环，例如，呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶基，和咪唑基或缩合杂环基、例如喹啉基以及由下式表示的基 杂环上的取代基的实例包括那些与R1所表示的缩合芳香环基上的取代基相同的取代基。当R4为COR41且R41为烷氧基时，R41含有1至5个碳原子。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。R41表示的芳香烷氧基是被芳香基取代的烷氧基。芳香基的实例包括苯基等。烷氧基上的烷基含有1至5个碳原子，其中以甲基为佳。R41表示的芳香烷氧基以二苯甲基为佳。上述由R41表示的取代氨基含有1或2种取代基。这些取代基的实例包括烷基等。该烷基与R4所表示的烷基相同，其中以甲基为佳。该氨基以被两种取代基取代为佳。上述R41所表示的芳香链烯基是被芳香基取代的链烯基。这种芳香基的实例包括苯基等。链烯基含有2至3个碳原子。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基等。R41表示的芳香链烯基以苯乙烯基为佳。上述R41表示的取代芳香链烯基是被芳香基取代的链烯基。这种芳香基至少能被一种取代基所取代。芳香基和链烯基的实例包括那些与R41表示的芳香链烯基上相同的基。芳香环上的取代基包括烷氧基、烷氧基羰酰氧基等。R41表示的取代芳香链烯基以4-乙氧基羰酰氧基-3-甲氧基苯乙烯基为佳。当Z2为C且n3＝0时，R42能与R5形成一键。R42与R5形成的键是指R4以双键结合于Z2。更具体地说，本发明的化合物可由下述式I-3表示 式中，A1、R1、R2、R3、R42、R43、Y2、Y3、Z1、k1、k2、m1和n1与式I所定义的相同。上述R43和R44表示的取代苯基和取代杂环基，各自与R12和R13表示的取代苯基和取代杂环基相同。Y3可以是亚苯基。该亚苯基最好是O-亚苯基。在Y3为O-亚苯基的场合，本发明的化合物可以由下述式I-4表示 本发明的化合物可以是由式I表示的化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括适当的有机酸盐或无机酸盐，例如草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、盐酸盐、硝酸盐、以及氢碘酸盐。这些盐可以通过简单的方式调制，例如，向式I表示的化合物的溶液中添加所需的酸或这种酸的盐的溶液。式I表示的化合物，例如，可以通过下列反应得到 式中，A1、R1、R2、R3、Y1、Y2、Y3、k1、k2、m1，和n1与式I中所定义的基相同；Q为卤素，例如氯、溴，和碘。按照这种方法，胺II可以在叔胺例如三乙胺的存在下，如果需要也可以在一种有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿、和乙腈的存在下，于0℃～150℃的温度与异氰酸盐III反应得到尿素衍生物IV。尿素衍生物IV与胺V反应得到本发明的化合物I。尿素衍生物IV与胺V之间的反应是在一种适当的溶剂中，于10℃～120℃、优先的是50℃～100℃的温度下进行。这种溶剂的实例包括乙腈、苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、乙酸乙酯和四氢呋喃。如果需要，也可以加入一种碱作为中和剂。这种碱的实例包括有机碱，例如吡啶、三乙胺、和二甲苯胺，或无机碱，例如K2CO2、NaH和NaOH。为了促进反应的进行，也可以使用碱金属碘，例如NaI和KI。由式I-2表示的、R1与Z1之间为双键的化合物，例如，可以通过下列反应得到 式中，R12、R13、Y1、Y2、Y3、k1、和k2与式I中所定义的基相同；Q为卤素，例如氯、溴，和碘。根据这种方法，先将尿素衍生物IV与含有羟基的胺V-2反应得到本发明的化合物I-2′。反应条件与上述方法相同。将得到的化合物I-2′脱水，得到本发明的合有双键的化合物I-2。脱水反应可以在酸例如CF3COOH、盐酸、醋酸，和对甲苯磺酸的存在下于0℃～120℃的温度，置有机溶剂中通过处理化合物I-2′而进行。有机溶剂的实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、苯、甲苯、以及二乙醚。作为抗过敏剂，本发明的化合物I及其盐的效果可以用各种测定抗过敏活性的方法，例如以下的试验方法(1)和(2)来进行评价。(1)抗组胺效果评价试验(体外)往生理盐水中的豚鼠回肠添加二磷酸组胺和本发明的化合物I或其盐，对组胺引起的回肠收缩的50％被抑制时本发明化合物I的浓度进行测定。(2)组胺1受体(H1受体)结合抑制试验(体外)用吡拉明(pyrilamine)作为与H1受体结合的标准物质。将本发明的化合物I以各种浓度加入到含有受体标本(将大白鼠的大脑皮质均质化而得)和[3H]-吡拉明的混合物，然后进行保温培养。根据结合于受体标本的[3H]-吡拉明的放射活性，测定化合物I对吡拉明与受体标本的特异结合的抑制浓度(IC50)，得到抑制系数(Ki)。本发明的化合物I具有低程度的脑中移行性。因为化合物I与脑中H1受体结合少，它对中枢神经系统的副作用，例如嗜睡等也少。化合物I或其盐的脑中移行程度可以通过以下的试验方法3进行调查。(3)H1受体结合抑制试验(ex vivo)将本发明的化合物I经口投与到小白鼠，然后将其大脑皮质均质化，制备受体标本。再将该标本与[3H]-吡拉明一起保温培养。根据结合于受体标本的[3H]-吡拉明的放射活性，得到化合物I对[3H]-吡拉明和受体标本的特异结合的抑制率。从后述的实施例可以明白，与已知的化合物例如terfenadine和oxatomide相比，本发明的化合物I具有更优秀的抗组胺效果，并且其脑中移行也少。这显示本发明的化合物I及其盐可以用作抗组胺剂，也可以用于防止和治疗例如支气管哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、阿托品性皮肤炎、湿疹等过敏性疾病，并且少有副作用。进一步，本发明的化合物I对组胺以外的各种化学介体也显示有诸如优秀的拮抗效果等抑制作用。例如，在本发明的化合物I之中，具有优秀的抗5-脂肪氧合酶作用的也不乏其数，因此这些化合物具有抗炎症作用。含有本发明的化合物I及其盐的药学组成物的投与方式有经口投与、非经口投与、直肠内投与、或局部投与等方式。其中以经口投与或局部投与为佳。本发明化合物I及其盐的剂量因化合物的种类、投与方法、患者的症状和年龄而异。通常使用的剂量是0.005～40mg/kg/日，其中以0.01～5mg/kg/日为佳。一般，可以将化合物I及其盐与制剂用载体混合，以制剂的方式投与。用作制剂载体的，可以采用满足下述条件的物质广泛应用于制剂领域，并且不与本发明的化合物及其盐发生反应的物质。载体的实例包括乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、糊精、环糊精、淀粉、蔗糖、硅酸铝镁、合成硅酸铝、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素、低取代程度的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、轻质硅酸酐、硬脂酸镁、滑石、黄蓍胶、膨润土、蜂蜡、羧基乙烯聚合物、二氧化钛、脱水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、甘油、脂肪酸甘油酯、精制羊毛酯、甘油基明胶、聚山梨醇酯(polysolbate)、聚乙烯二醇、植物油、蜡、液体石蜡、白凡士林、碳氟化合物、非离子表面活性剂、丙二醇、以及水。制剂的类型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、糖浆剂、悬浮剂、栓剂、软膏剂、乳油剂、凝胶剂、粘贴剂、吸乳剂、以及注射剂。这些制剂可以按常规方法制备。液体制剂可以采用在使用时溶解或悬浮于水或其他适当的溶剂中的形式而制备。片剂和颗粒剂可以用已知的方法进行包衣。注射剂可以通过将化合物I的药学上可接受的盐溶解于水进行制备。如果需要，可以将这种盐溶解子生理盐水或葡萄糖溶液，并且还可以进一步添加缓冲液或保存剂。这些制剂中，化合物I及其盐的含有量可以是0.2％或更多，以0.5％～70％为佳。这些制剂还可以含有其他有效治疗成分。实施例以下，用实施例和参考实施例对本发明进行说明。参考实施例14-(3-氯丙基氨基甲酰基)-3-氧代硫代吗啉(中间体)的合成合成反应按以下的反应式进行。 首先，将含有3-氧代硫代吗啉14克(119mmol)、氯丙基异氰酸盐15克(125mmol)和三乙胺0.5毫升的混合物于100C加热搅拌9小时。反应混合物冷却后，将得到的混合物用硅胶柱层析(用甲苯-乙酸乙酯(15/1至10/1 v/v)作洗脱剂)进行精制，得到27克油状产物(收率96％)。IR(CHCl3)(cm-1)3300，3001，2950，1710，1668，1540NMR(CDCl3)2.053(quint.j＝7Hz，2H)，2.985(t，j＝6Hz，2H)，3.363(s，2H)，3.487(q，j＝7Hz，2H)，3.602(t，j＝6Hz，2H)，4.214(t，j＝6Hz，2H)，9.05 to 9.03(m，1H)实施例13-{4-(二苯基羟甲基)-哌啶-1-基-丙基氨基甲酰基}-3-氧代硫代吗啉(Ia′)及其草酸盐(Ia)的合成合成反应按以下的反应式进行。 首先，将参考实施例1得到的4-(3-氯丙基氨基甲酰基)-3-氧代硫代吗啉3.08克(13mmol)和α，α-二苯基-4-哌啶甲醇3.48克(13mmol)溶解于30毫升的乙腈之中。然后向该反应混合物中加入3.59克K2CO3(26mmol)和1.08克KI(6.5mmol)，于90℃加热搅拌17小时。再向得到混合物中加入二氯甲烷，洗涤，干燥并减压除去该溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(用二氯甲烷-异丙醇(10/1 v/v)作洗脱剂)进行精制，得到3.9克油状产物Ia′(收率64％)。IR(CHCl3)(cm-1)3607，3299，3058，2949，2811，2741，1706，1665，1599，1540NMR(CDCl3)1.40 to 1.75(m，4H)，1.784(quint，j＝7Hz，2H)，1.95 to 2.15(m，2H)，2.20 to 2.50(m，1H)，2.481(t，j＝7Hz，2H)，2.55 to 2.70(m，1H)，2.962(t，j＝6Hz，2H)，2.90 to 3.10(m，2H)，3.360(s，2H)，3.368(q，j＝7Hz，2H)，4.191(t，j＝6Hz，2H)，7.10 to 7.55(m，10H)，9.10 to9.30(m，1H)将产物Ia′用甲醇-异丙醇再结晶并转换成草酸盐，得到融点(d)为161.0℃～162.5℃结晶型精制产物Ia。元素分析C26H33N3O3S·1.5C2H2O4FW 602.688计算值(％)C，57.79；H，6.02；N，6.97；S，5.32实验值(％)C，57.98；H，6.06；N，7.02；S，5.34实施例23-{ 4-二苯基次甲基-哌啶-1-基}-丙基氨基甲酰基-3-氧代硫代吗啉(Ib′)及其草酸盐(Ib)的合成合成反应按以下的反应式进行。 首先，将15毫升CF3COOH加入到2克从实施例1得到的化合物Ia′(4.28mmol)中，于室温搅拌2小时。减压除去CF3COOH后，将Na2CO3的水溶液加入到该混合物，使之呈碱性。然后，用二氯甲烷提取该混合物。用水以及饱和食盐水依次洗涤提取物的有机层后，干燥并除去有机溶剂。所得残渣用硅胶层析柱(用二氯甲烷-异丙醇(15/1 v/v)作洗脱剂)进行精制，得到1.26克油状产物Ib′(收率87％)。IR(CHCl3)(cm-1)3304，3078，2919，2902，2810，1707，1666，1599，1540NMR(CDCl3)1.767(quint，j＝7Hz)，2.30 to 2.60(m，10H)，2.953(t，j＝6Hz，2H)，3.330(s，2H)，3.372(q，j＝6Hz，2H)，4.189(t，j＝6Hz，2H)，7.06 to 7.35(m，10H)，9.0 to9.15(m，1H)将产物Ib′用甲醇-异丙醇再结晶并转换成草酸盐，得到融点(d)为189.0℃～190.0℃的结晶型精制产物Ib。元素分析C26H31N3O2S·C2H2O4FW 539.655计算值(％)C，62.32；H，6.16；N，7.79；S，5.94实验值(％)C，62.41；H，6.20；N，7.83；S，5.92实施例34-{3-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-丙基氨基甲酰基}-3-氧代硫代吗啉(Ic′)及其草酸盐(Ic)的合成合成反应按以下的反应式进行。 首先，将参考实施例1得到的4-(3-氯丙基氨基甲酰基)-3-氧代硫代吗啉2.5克(10.6mmol)和1-二苯基甲基哌啶2.66克(10.6mmol)溶解于25毫升的乙腈之中。然后向该反应混合物中加入2.93克K2CO3(21.2mmol)和0.88克KI(5.3mmol)，于90℃加热搅拌11.5小时。再向该反应混合物中加入乙酸乙酯，洗涤，干燥并减压除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(用二氯甲烷-异丙醇(20/1至10/1 v/v)作洗脱剂)进行精制，得到4.08克结晶状产物Ic′(收率85％)。将该产物用二氯甲烷-醚进行再结晶，得到融点为79.60℃～81.5℃的结晶。元素分析C25H32N4O2S FW 452.622计算值(％)C，66.34；H，7.13；N，12.38；S，7.08实验值(％)C，66.01；H，7.16；N，12.43；S，6.94IR(CHCl3)(cm-1)3298，3064，2942，2815，1707，1666，1599，1540，NMR(CDCl3)1.725(quint，j＝5Hz，2H)，2.30 to 2.65(m，10H)，2.962(t，j＝6Hz，2H)，3.337(s，2H)，3.351(q，j＝5Hz，2H)，4.189(t，j＝5Hz，2H)，4.223(s，1H)，7.10 to7.50(m，10H)，9.00 to 9.15(m，1H)将产物Ic′用甲醇-异丙醇再结晶并转换成马来酸盐，得到融点(d)为176.5℃～177.5℃的结晶型精制产物Ic-1。元素分析C25H32N4O2S·2C4H4O4FW 684.770计算值(％)C，57.88；H，5.89；N，8.18；S，4.68实验值(％)C，57.79；H，5.93；N，8.14；S，4.62将产物Ic′用甲醇-异丙醇-二乙醚再结晶并转换成盐酸盐，得到融点(d)为210.0℃～213.0℃的结晶型精制产物Ic-2。元素分析C25H32N4O2S·2HCl FW 525.544计算值(％)C，57.14；H，6.52；N，10.66；S，6.10；Cl，13.49实验值(％)C，52.63；H，5.66；N，14.51；S，13.23；Cl，13.57IR(液体石蜡)(cm-1)3307(br)，2300(br)，1707，1663，1555，1530，1456在以下实施例4至85的每一例中，用参考实施例1中记载的方法，将与所需的终产物相对应的胺II以及与所需终产物相对应的异氰酸盐III反应，得到尿素化合物IV。然后，用实施例1中记载的方法，将尿素化合物IV与对应于所需的终产物的胺V反应，如果需要，也可将反应产物按实施例2中记载的方法进行脱水，得到以下的化合物。实施例4 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.117.0-120.0℃(d)元素分析C29H37N7O·2C4H4O4FW 731.851计算值(％)C，60.73；H，6.20；N，13.40实验值(％)C，60.56；H，6.20；N，13.10IR(液体石蜡)(cm-1)3335，2380，2344，1698，1635，1583，1547实施例5 M.p.159.0-160.5℃(d)元素分析C30H36N6O·C2H2O4FW 586.696计算值(％)C，65.51；H，6.53；N，14.32实验值(％)C，65.55；H，6.53；N，14.39IR(液体石蜡)(cm-1)1716，1655，1583，1544，1504，1451，1377，1365，1244实施例6 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.91.5-93.5℃(d)元素分析C27H34N4O2·3/2C2H2O4·4/5H2O FW 596.063计算值(％)C，60.45；H，6.53；N，9.40实验值(％)C，60.46；H，6.45；N，9.42IR(液体石蜡)(cm-1)3488，3308，26 83，2541(br)，1709，1662，1623，1523，1468，1377，1210实施例7 再结晶溶剂乙酸乙酯-二乙醚M.p.158.0-159.5℃元素分析C31H37N5OFW 495.672计算值(％)C，75.12；H，7.52；N，14.13实验值(％)C，75.10；H，7.56；N，14.04IR(CHCl3)(cm-1)3274(br)，3079，3056，3011，2893，1632，1597，1564，1524，1482，1438，1240实施例8 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.198.0-199.0℃(d)元素分析C26H33N3O3S·C2H2O4FW 557.670计算值(％)C，60.31；H，6.33；N，7.53；S，5.75实验值(％)C，60.18；H，6.34；N，7.58；S，5.68IR(液体石蜡)(cm-1)3308，2738，2664，2607，2526，1669，1667，1608，1599，1524，1495，1455，1386，1205实施例9 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.152.0-153.0℃(d)元素分析C26H31N3O2·C4H4O4FW 533.629计算值(％)C，67.53；H，6.6l；N，7.87实验值(％)C，67.50；H，6.69；N，7.85IR(液体石蜡)(cm-1)3314，2730，2603，2566，1707，1679，1618，1528，1497实施例10 再结晶溶剂乙酸乙酯-异丙醇M.p.104.0-107.0℃(d)元素分析C29H36N7OCl·C4H4O4·1/10H2O FW 768.056计算值(％)C，57.86；H，5.80；N，12.77；Cl，4.62实验值(％)C，57.57；H，5.87；N，12.46；Cl，4.69IR(液体石蜡)(cm-1)3320，2300(br)，1695(br)，1623，1583，1547，1494，1451实施例11 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.145.0-147.0℃(d)元素分析C26H34N4O3·2C2H2O4·4/5H2O FW 645.069计算值(％)C，55.86；H，6.19；N，8.69实验值(％)C，55.99；H，6.54；N，8.48IR(液体石蜡)(cm-1)3318，2710(br)，1703，1676，1636，1539，1496，1456，1377，1219实施例12 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.218.0-228.0℃(d)元素分析C25H34N4OS·2HCl·1/10H2O FW 513.362计算值(％)C，58.49；H，7.11；N，10.91；S，6.25；Cl，13.81实验值(％)C，58.72；H，7.26；N，10.59；S，5.41；Cl，13.37IR(液体石蜡)(cm-1)3348，2381(br)，1633，1613，1531，1454，1427，1399，1294，1251，1232实施例13 再结晶溶剂二乙醚-异丙醇M.p.160.0-161.0℃(d)元素分析C25H31N4O2SCl·2C4H4O4FW 719.215计算值(％)C，55.11；H，5.47；N，7.79；S，4.46；Cl，4.93实验值(％)C，55.05；H，5.52；N，7.93；S，4.41；Cl，4.98IR(液体石蜡)(cm-1)3268，23 87(br)，1705，1620，1533，1460，1385，1346，1210实施例14 再结晶溶剂二乙醚-二氯甲烷M.p.148.0-149.0℃元素分析C26H33N3O3·0.4C4H10O FW 465.22计算值(％)C，71.26；H，8.02；N，9.03实验值(％)C，70.95；H，7.62；N，9.55实施例15 再结晶溶剂二乙醚-乙酸乙酯M.p.124.5-125.5℃(d)元素分析C30H38N6O2FW 514.675计算值(％)C，70.01；H，7.44；N，16.33实验值(％)C，69.90；H，7.44；N，16.07IR(CHCl3)(cm-1)3270，3030，2998，2948，2859，1634，1586，1551，1496，1450实施例16 M.p.129.0-130.5℃(d)元素分析C21H27N5O4S2FW 477.608计算值(％)C，52.81；H，5.70；N，14.66；S，13.43实验值(％)C，52.63；H，5.66；N，14.51；S，13.23IR(CHCl3)(cm-1)3298，1707，1666，1612，1598，1541，1494，1460，1387，1340，1162实施例17 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.195.5-200.0℃(d)元素分析C39H46N4O2·2HCl·1.5H2O FW 702.770计算值(％)C，66.66；H，7.31；N，7.97；Cl，10.09实验值(％)C，66.69；H，7.42；N，7.97；Cl，9.92IR(液体石蜡)(cm-1)3364(br)，2567(br)，1635，1544，1494，1455，1377，1347，1285，1255实施例18 再结晶溶剂异丙醇-二乙醚M.p.118.0-123.0℃(d)元素分析C39H44N4O·2C2H2O4·1/2H2O FW 773.890计算值(％)C，66.74；H，6.38；N，7.24实验值(％)C，66.64；H，6.48；N，7.36IR(液体石蜡)(cm-1)3334(br)，2598(br)，1723，1626，1548，1492，1456，1378，1285，1254，1206实施例19 再结晶溶剂异丙醇-二乙醚M.p.110.0-135.0℃(d)元素分析C26H35N3O2S·C2H2O4·1/2H2O FW 552.694计算值(％)C，60.85；H，6.93；N，7.60；S，5.80实验值(％)C，60.63；H，6.84；N，7.44；S，4.94IR(液体石蜡)(cm-1)3362(br)，2534(br)，1735，1633，1534，1448，1378，1254，1235实施例20 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.215.0-216.0℃(d)元素分析C25H30N4O2SF2·2HCl·1/2H2O FW 570.533计算值(％)C，52.63；H，5.83；N，9.82；S，5.62；Cl，12.43；F，6.66实验值(％)C，52.89；H，5.77；N，9.78；S，5.83；Cl，12.56；F，6.88IR(液体石蜡)(cm-1)3301，28l7，1707，1666，1604，1540，1506，1388，1232，1154实施例21 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.221.0-225.0℃(d)元素分析C24H30N4O2S·2HCl·1/4H2O FW 516.021计算值(％)C，55.86；H，6.35；N，10.86；S，6.21；Cl，13.74实验值(％)C，55.81；H，6.73；N，10.78；S，6.l5；Cl，13.60IR(CHCl3)(cm-1)3295，2816，1706，1668，1599，1528，1388，1227，1155实施例22 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.115.0-125.0℃(d)元素分析C38H45N5O·2C2H2O4·H2O FW 785.901计算值(％)C，64.19；H，6.54；N，8.91实验值(％)C，64.03；H，6.71；N，8.74IR(液体石蜡)(cm-1)3317(br)，2615(br)，1723，1626，1549，1455实施例23 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.181.0-182.0℃(d)元素分析C27H30N4O2SFCl·C2H2O4·1/2H2O FW 628.124计算值(％)C，55.45；H，5.30；N，8.92；S，5.10；Cl，5.64；F，3.02实验值(％)C，55.62；H，5.42；N，8.80；S，5.11；Cl，5.78；F，3.36IR(液体石蜡)(cm-1)3273，2542，1714，1668，1625，1541，1513，1459，1379，1205实施例24 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.206.5-208.0℃(d)元素分析C21H26N4O2S·C2H2O4·1/5H2O FW 492.169计算值(％)C，56.13；H，5.82；N，11.38；S，6.51实验值(％)C，56.12；H，5.79；N，11.36；S，6.40IR(液体石蜡)(cm-1)3283，2538(br)，1701，1667，1639，1616，1555，1460，1389，1255，1212实施例25 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.192.0-194.0℃(d)元素分析C25H31N3O3S·C2H2C4FW 543.643计算值(％)C，59.65；H，6.12；N，7.73；S，5.90实验值(％)C，59.51；H，6.15；N，7.74；S，5.81IR(液体石蜡)(cm-1)3316，2613(br)，1721(sh)，1670，1604，1533，1456，1385，1207实施例26 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.221.0-223.0℃(d)元素分析C25H34N4O2·2HCl·1/4H2O FW 500.000计算值(％)C，60.06；H，7.36；N，11.21；Cl，14.18实验值(％)C，60.11；H，7.39；N，11.11；Cl，14.09IR(CHCl3)(cm-1)3338，2381(br)，1631，1531，1454，1249，1107实施例27 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.203.0-204.0℃(d)元素分析C21H28N4O2S·C2H2O4·1/4H2O FW 495.086计算值(％)C，55.80；H，6.21；N，11.32；S，6.48实验值(％)C，55.81；H，6.24；N，11.14；S，6.19IR(液体石蜡)(cm-1)3316(br)，2519(br)，1700，1640，1617，1556，1460，1387，1208实施例28 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.233.0-236.0℃(d)元素分析C26H33N3O2S·HCl FW 488.096计算值(％)C，63.98；H，7.02；N，8.61；S，6.57；Cl，7.26实验值(％)C，63.93；H，7.14；N，8.57；S，6.45；Cl，6.28IR(液体石蜡)(cm-1)3310，2481(br)，1708，1660，1596，1529，1464，1452，1386，1202，1122实施例29 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.120.0-125.0℃(d)元素分析C39H46N4O·2C2H2O4FW 766.898计算值(％)C，67.35；H，6.57；N，7.31实验值(％)C，67.05；H，6.96；N，7.15IR(液体石蜡)(cm-1)3332(br)，2616(br)，1725，1625，1546，1454，1377，1206实施例30 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.157.0-158.0℃(d)元素分析C24H32N4OS·C2H2O4·1/2H2O FW 523.656计算值(％)C，59.64；H，6.74；N，10.70；S，6.12实验值(％)C，60.00；H，6.89；N，10.65；S，5.92IR(液体石蜡)(cm-1)3375，1728(br)，1632，1598，1558，1465，1452，1377，1254实施例31 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.167.0-169.0℃(d)元素分析C26H35N3O2S·C2H2O4FW 543.686计算值(％)C，61.86；H，6.86；N，7.73；S，5.90实验值(％)C，61.80；H，7.02；N，7.49；S，5.39IR(液体石蜡)(cm-1)3344(br)，2736，2682(br)，2621，2544，1718，1621，1533，1454，1200实施例32 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.153.0-157.0℃(d)元素分析C25H32N4O2·2HCl·H2O FW 511.496计算值(％)C，58.71；H，7.09；N，10.95；Cl，13.86实验值(％)C，58.71；H，7.28；N，10.93；Cl，13.95IR(液体石蜡)(cm-1)3380(br)，3323，2461(br)，1703，1678，1626，1523，1456，1381，1255实施例33 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.190.0-195.0C(d)元素分析C24H30N4O2·2HCl·H2O FW 497.469计算值(％)C，57.95；H，6.89；N，11.26；Cl，14.25实验值(％)C，58.30；H，7.06；N，11.01；Cl，14.19IR(液体石蜡)(cm-1)3300，229 9(br)，1713，1674，1548，1454，1433，1384，1232实施例34 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.153.5-154.5℃(d)元素分析C25H32N4OSF2·2C4H4O4FW 706.768计算值(％)C，56.08；H，5.70；N，7.93；S，4.54；F，5.38实验值(％)C，56.15；H，5.70；N，7.81；S，4.53；F，5.56IR(液体石蜡)(cm-1)3335，2390(br)，1694，1625，1606，1580，1546，1511，1450，1359，1237实施例35 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.180.0-181.5C(d)元素分析C25H31N3O2·C2H2O4FW 495.580计算值(％)C，65.44；H，6.71；N，8.48实验值(％)C，65.07；H，6.84；N，8.33IR(液体石蜡)(cm-1)3312，2670(br)，1717，1646(br)，1599，1523，1463，1385，1268实施例36 再结晶溶剂异丙醇-二乙醚M.p.107.0-117.0℃(d)元素分析C28H39N5O3·2C2H2O4·H2O FW 691.740计算值(％)C，55.56；H，6.56；N，10.12实验值(％)C，55.28；H，6.38；N，9.95IR(液体石蜡)(cm-1)3396，2550(br)，1723(sh)，1699，1620，1531，1459，1236实施例37 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.222.0-223.0℃(d)元素分析C25H31N3O3·C2H2O4FW 511.579计算值(％)C，63.39；H，6.50；N，8.21实验值(％)C，63.36；H，6.58；N，8.23IR(液体石蜡)(cm-1)3300，2599(br)，1710，1680，1596，1540，1452，1383实施例38 再结晶溶剂甲醇-二乙醚元素分析C30H38N6O·2C2H2O4·1.3H2O FW 702.167计算值(％)C，58.16；H，6.40；N，11.97实验值(％)C，58.26；H，6.28；N，11.73IR(液体石蜡)(cm-1)3355(br)，2620(br)，1722，1640，1612，1538，1454，1378，1262，1238，1214，1179实施例39 再结晶溶剂甲醇-二乙醚元素分析C29H36N6O·2C2H2O4·1.7H2O FW 695.346计算值(％)C，57.00；H，6.29；N，12.09实验值(％)C，57.08；H，6.08；N，11.56IR(液体石蜡)(cm-1)3357(br)，2620(br)，1722，1641，1623，1540，1456，1379，1262，1238实施例40 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.121.0-122.5℃(d)元素分析C35H47N5O3S·2C4H4O4FW 850.007计算值(％)C，60.76；H，6.52；N，8.24；S，3.77实验值(％)C，60.62；H，6.63；N，8.03；S，3.60IR(液体石蜡)(cm-1)3307，2347(br)，1694，1631，1580，1549，1453，1348，1262，1174实施例41 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.122.0-124.0℃(d)元素分析C31H39N5O2·C2H2O4·2H2O FW 639.839计算值(％)C，61.96；H，7.09；N，10.95实验值(％)C，61.90；H，6.58；N，10.54IR(液体石蜡)(cm-1)3511(sh)，3377，2737，2681，2625，2543，1724，1643，1617，1546，1377，1208实施例42 再结晶溶剂丙酮-二乙醚M.p.122.0-125.0℃(d)元素分析C36H48N4O4S·C2H2O4·H2O FW 740.922计算值(％)C，61.60；H，7.07；N，7.56；S，4.33实验值(％)C，61.93；H，6.92；N，7.45；S，4.01IR(液体石蜡)(cm-1)3378(br)，2734，2666，2620，2537，1718，1628，1597，1540，1168实施例43 再结晶溶剂异丙醇-二乙醚元素分析C30H36N6OF2·5/2C4H6O6·1/2H2O FW 918.886计算值(％)C，52.29；H，5.70；N，9.15；F，4.14实验值(％)C，52.15；H，6.01；N，8.79；F，3.94IR(液体石蜡)(cm-1)3371(br)，1726，1602(br)，1543，1505，1461，1379，1221实施例44 再结晶溶剂异丙醇-二乙醚M.p.121.-123.0℃(d)元素分析C29H40N4O4·C2H2O4·H2O FW 616.716计算值(％)C，60.38；H，7.19；N，9.08实验值(％)C，60.43；H，7.45；N，8.66IR(液体石蜡)(cm-1)3336，2719，2663，2626，2523，1693，1621，1542，1460，1230实施例45 元素分析C39H46N4O2·2C4H6O6·3/2H2O FW 930.026计算值(％)C，60.70；H，6.61；N，6.02实验值(％)C，60.48；H，6.69；N，5.77IR(液体石蜡)(cm-1)3373，2587(br)，1729，1601，1553，1455，1378，1257，1124，1080实施例46 M.p.141.0-143.0℃(d)元素分析C39H46N4O2·2C2H2O4·3/4H2O FW 796.409计算值(％)C，64.85；H，6.52；N，7.03实验值(％)C，64.91；H，6.49；N，7.28IR(液体石蜡)(cm-1)3394，2553(br)，1751，1722，1618，1538，1457，1377，1280，1233实施例47 M.p.128.0-130.0℃(d)元素分析C38H43N5OF2·2C2H2O4·1/2H2O FW 812.874计算值(％)C，62.06；H，5.95；N，8.62；F，4.67实验值(％)C，62.19；H，6.10；N，8.63；F，4.88IR(液体石蜡)(cm-1)3293，2441(br)，1784，1709，1693，1647，1553，1505，1454，1228实施例48 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.151.0-153.0℃(d)元素分析C40H47N3O3·C2H2O4FW 707.873计算值(％)C，71.27；H，6.98；N，5.94实验值(％)C，71.27；H，7.07；N，5.96IR(液体石蜡)(cm-1)3400，2730，26 58(br)，2550，1722，1695，1648，1610，1527，1455，1200实施例49 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.176.0-177.0℃(d)元素分析C26H31N3O3SF2·C2H2O4FW 593.651计算值(％)C，56.65；H，5.60；N，7.08；S，5.40；F，6.56实验值(％)C，56.53；H，5.68；N，6.89；S，5.57；F，6.56IR(液体石蜡)(cm-1)3292，2742，2667，2533，2449，1697，1663，1606，1542，1508，1457，1382，1223，1204，1181实施例50 M.p.113.0-118.0℃(d)元素分析C31H37N5O2F2·2C2H2O4FW 729.740计算值(％)C，57.61；H，5.66；N，9.60；F，5.21实验值(％)C，57.90；H，6.27；N，8.95；F，4.93IR(液体石蜡)(cm-1)3357(br)，2735，2663(br)，2625，1716，1625(br)，1605，1541，1507，1459，1376，1226实施例51 再结晶溶剂异丙醇-二乙醚M.p.151.0-152.0℃(d)元素分析C29H38N4O4F2·C2H2O4·1/2Et2O FW 671.744计算值(％)C，59.01；H，6.75；N，8.34；F，5.66实验值(％)C，59.25；H，6.36；N，8.46；F，6.45IR(液体石蜡)(cm-1)3360，2740，2670(br)，2620，2540，1710，1700，1625，1610，1540，1510，1460，1380，1230实施例52 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.114.0-116.0℃(d)元素分析C38H43N5OF2·2C2H2O4·3/2H2O FW 830.889计算值(％)C，60.71；H，6.07；N，8.43；F，4.57实验值(％)C，60.96；H，6.18；N，8.27；F，4.10IR(液体石蜡)(cm-1)3350(br)，2610(br)，1720，1700，1630，1610，1550，1510，1450，1380，1280，1230实施例53 再结晶溶剂二氯甲烷-二乙醚M.p.90.0-95.0℃元素分析C30H35N5O·3/5H2O FW 492.454计算值(％)C，73.17；H，7.41；N，14，22实验值(％)C，72.98；H，7.43；N，14.25IR(CHCl3)(cm-1)3410(br)，1640，1600，1570，1510，1480，1440，1240实施例54 再结晶溶剂甲醇-丙酮M.p.169.0-170.0℃(d)元素分析C36H46N4O3S·C2H2O4·0.3H2O FW 710.296计算值(％)C，64.26；H，6.90；N，7.89；S，4.51实验值(％)C，64.00；H，6.90；N，7.74；S，4.39IR(液体石蜡)(cm-1)3400，3330，2680，2600，2450，1780(sh)，1715，1640，1620，1595，1540，1460，1265，1175实施例55 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.125.0-127.5℃(d)元素分析C35H41N5O4S·C2H2O4·1/2H2O FW 726，854计算值(％)C，61.14；H，6.10；N，9.64；S，4.41实验值(％)C，61.29；H，6.34；N，9.23；S，4.05IR(液体石蜡)(cm-1)3350(br)，2745，2680，2620，2550，1710，1700，1620，1600，1540，1500，1450，1340，1265，1245实施例56 元素分析C35H39N5O3S·0.3C6H6FW 633.230计算值(％)C，69.80；H，6.49；N，11.06；S，5.06实验值(％)C，69.65；H，6.62；N，10.81；S，4.67IR(CHCl3)(cm-1)3280，1640，1600，1520，1495，1340，1320，1160，1145实施例57 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.119.0-121.0℃(d)元素分析C32H39N4O4SCl·C2H2O4·1/2H2O FW 710.251计算值(％)C，57.50；H，5.96；N，7.89；S，4.51；Cl，4.99实验值(％)C，57.48；H，5.88；N，7.82；S，4.42；Cl，5.09IR(液体石蜡)(cm-1)3350，2740，2670，2630，2540，1710，1700，1620，1590(sh)，1540，1460，1355，1170实施例58 再结晶溶剂二氯甲烷-二乙醚M.p.208.0-210.0C元素分析C32H37N4O3SCl·1/5H2O FW 596.796计算值(％)C，64.40；H，6.32；N，9.39；S，5.37；Cl，5.94实验值(％)C，64.34；H，6.35；N，9.39；S，5.32；Cl，6.25IR(CHCl3)(cm-1)3270(br)，1640，1590，1530，1480，1360，1280，1260，1170实施例59 M.p.107.0-110.0℃(d)元素分析C33H41N5O3·2C2H2O4·3/2H2O FW 762.820计算值(％)C，58.26；H，6.34；N，9.18实验值(％)C，58.07；H，6.35；N，8.59IR(液体石蜡)(cm-1)3350(br)，2600(br)，1720，1700(sh)，1635，1555，1450，1260，1210(br)实施例60 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.164.0-166.0℃(d)元素分析C29H37N7O·3C2H2O4·1/10H2O FW 769.556计算值(％)C，54.63；H，5.40；N，12.74实验值(％)C，54.33；H，5.74；N，12.49IR(液体石蜡)(cm-1)3380，2540(br)，1720，1700(sh)，1640，1605，1515，1460，1250，1240实施例61 M.p.114.0-116.0℃(d)元素分析C31H39N5O4S·C2H2O4·2H2O FW 703.817计算值(％)C，56.32；H，6.44；N，9.95；S，4.56实验值(％)C，56.23；H，6.15；N，10.37；S，4.98IR(液体石蜡)(cm-1)3350(br)，2730，2670，2620，2540，1720，1700，1630，1570，1540，1445，1420，1380，1350，1260实施例62 再结晶溶剂二氯甲烷-二乙醚-正己烷M.p.177.0-180.0℃元素分析C31H37N5O3S·1/10H2O FW 561.537计算值(％)C，66.31；H，6.68；N，12.47；S，5.71实验值(％)C，66.13；H，6.75；N，12.18；S，5.61IR(CHCl3)(cm-1)3270(br)，1640，1600，1575，1525，1420，1360，1170实施例63 再结晶溶剂二氯甲烷-二乙醚-正己烷M.p.128.0-133.0℃元素分析C29H38N4O3·1/5H2O FW 494.253计算值(％)C，70.47；H，7.83；N，11.34实验值(％)C，70.51；H，7.81；N，11.20IR(CHCl3)(cm-1)3270(br)，1685，1630，1520，1435，1250，1240实施例64 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.159.0-160.0℃(d)元素分析C30H38N6O2·C2H2O4·1/2H2O FW 613.719计算值(％)C，62.63；H，6.73；N，13.69实验值(％)C，62.86；H，6.68；N，13.38IR(液体石蜡)(cm-1)3410，3350(br)，2745，2670(br)，2620，2540，1720，1695，1640，1620，1600，1580，1520，1460，1250实施例65 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.170.0-172.5℃(d)元素分析C30H37N5O4S·C2H2O4·5/4H2O FW 676.278计算值(％)C，56.83；H，6.19；N，10.36；S，4.74实验值(％)C，56.95；H，6.02；N，10.87IR(液体石蜡)(cm-1)3350(br)，2750，26 90，1720，1700(sh)，1655，1535，1455，1410，1350，1260，1175实施例66 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.157.5-158.5℃(d)元素分析C26H35N3O3·C2H2O4FW 527.622计算值(％)C，63.74；H，7.07；N，7.96实验值(％)C，63.71；H，7.14；N，7.71IR(液体石蜡)(cm-1)3400，3350(sh)，2750，2690，2620，2550，1720，1695，1650，1610，1515，1460，1195实施例67 M.p.135.0-140.0℃(d)元素分析C32H37N4O4SClF2·C2H2O4·1/2H2OFW 746.232计算值(％)C，54.73；H，5.40；N，7.51；S，4.30；Cl，4.75；F，5.09实验值(％)C，54.94；H，5.29；N，7.47；S，4.70；Cl，5.10；F，5.13IR(液体石蜡)(cm-1)3375(br)，2740，2680，2620，2550，1720，1700，1630，1605，1540，1510，1460，1220，1170实施例68 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.145.-147.5℃(d)元素分析C36H46N4O4SF2·C2H2O4·1/4H2O FW 763.391计算值(％)C，59.79；H，6.40；N，7.34；S，4.20；F，4.98实验值(％)C，59.60；H，6.34；N，7.30；S，4.36；F，4.96IR(液体石蜡)(cm-1)3370(br)，2740，2680，2630，2550，1720，1700，1630，1610，1540，1510，1460，1350，1220，1170实施例69 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.130.5-134.0℃(d)元素分析C27H37N5O3·C2H2O4FW 571.678计算值(％)C，60.93；H，7.23；N，12.25实验值(％)C，59.06；H，7.02；N，11.08IR(液体石蜡)(cm-1)3370(br)，2670，2530，1760(sh)，1700，1620，1600，1560，1455，1380，1250，1240实施例70 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.150.-151.5℃(d)元素分析C31H44N4O4·C2H2O4FW 626.755计算值(％)C，63.24；H，7.40；N，8.94实验值(％)C，63.21；H，7.35；N，8.80IR(液体石蜡)(cm-1)3400，3380，2740，2680，2620，2530，1720，1695，1670，1640，1600(sh)，1545，1455，1415，1240实施例71 再结晶溶剂二氯甲烷-二乙醚M.p.148.5-150.0℃元素分析C31H42N4O3·C2H2O4FW 518.70计算值(％)C，71.78；H，8.16；N，10.80实验值(％)C，71.44；H，8.17；N，10.73IR(CHCl3)(cm-1)3275(br)，1685，1630，1600(sh)，1525，1420，1250，1240，1170实施例72 元素分析C34H41N5O·2C2H2O4FW 715.809计算值(％)C，63.76；H，6.34；N，9.78实验值(％)C，63.47；H，6.61；N，9.99IR(液体石蜡)(cm-1)3300(br)，2570(br)，1720，1700(sh)，1630，1550，1455，1380，1250实施例73 元素分析C38H42N4O·2C2H2O4·1/2H2O FW 759.8 63计算值(％)C，66.39；H，6.23；N，7.37实验值(％)C，66.10；H，6.52；N，7.32IR(液体石蜡)(cm-1)3330(br)，2600(br)，1720，1630，1540，1495，1455，1380，1285，1255，1205实施例74 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.197.0-198.0℃(d)元素分析C29H34N6OF2·C4H4O4·H2O FW 654.719计算值(％)C，60.54；H，6.16；N，12.84；F，5.80实验值(％)；C，60.53；H，5.94；N，12.04；F，5.47IR(液体石蜡)(cm-1)3270，2600，2520(br)，1710，1690，1640，1580，1540，1500，1475，1435，1275，1220，1200实施例75 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.124.0-126.0℃(d)元素分析；C40H45N3O2·C2H2O4·H2O FW 707.873计算值(％)C，71.27；H，6.98；N，5.94实验值(％)C，71.17；H，6.77；N，5.83IR(液体石蜡)(cm-1)3350(br)，2730，2680，2620，2545，1720，1700，1625，1600(sh)，1540，1450，1375，1235，1190实施例76 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.153.0-154.0℃元素分析C26H34N4O2·C2H2O4·1/2i-PrOH·1/3H2OFW 560.671计算值(％)C，63.26；H，7.31；N，10.00实验值(％)C，63.29；H，7.44；N，9.82IR(液体石蜡)(cm-1)3472，3285，2606，2548，1712，1679，1639，1554，1489，1452实施例77 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.112.0-114.0℃元素分析C28H39N5O3·2C2H2O4·1.4H2O FW 698.947计算值(％)C，54.99；H，6.60；N，10.02实验值(％)C，55.02；H，6.40；N，9.92IR(KBr)(cm-1)3412，2933，2567，1738，1634，1545，1497，1455实施例78 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.150.-160.0℃(d)元素分析C40H43N3O·C4H6O6·0.5H2O FW 740.903计算值(％)C，71.33；H，6.80；N，5.67实验值(％)C，71.41；H，7.10；N，5.46IR(液体石蜡)(cm-1)3440，3330，1745，1715，1600，1545，1450实施例79 再结晶溶剂甲醇-异丙醇-二乙醚M.p.160.0-161.0℃(d)元素分析C27H36N4O2·C2H2O4·1/3H2O FW 544.647计算值(％)C，63.95；H，7.16；N，10.29实验值(％)C，63.93；H，7.40；N，9.89IR(液体石蜡)(cm-1)3300，1710，1680，1550，1455，1375实施例80 再结晶溶剂异丙醇-二乙醚M.p.147.0-148.5℃元素分析C34H37N5O3S·1/10H2O FW 597.570计算值(％)C，68.34；H，6.27；N，11.72实验值(％)C，68.15；H，6.38；N，11.68IR(液体石蜡)(cm-1)3411，1638，1598，1508，1341，1261，1162，1144实施例81 元素分析 C34H39N5O4S·C2H2O4·5/4H2OFW 726.339计算值(％)C，59.53；H，6.04；N，9.64；S，4.41实验值(％)C，59.35；H，5.90；N，10.14；S，4.60IR(液体石蜡)(cm-1)3395，1719，1644，1544，1455，1339，1264，1162，1145实施例82 元素分析C27H37N5O3·3HCl·1/2i-PrOH·7/10H2OFW 631.667计算值(％)C，54.19；H，7.24；N，11.09；Cl，16.84实验值(％)C，53.92；H，7.13；N，11.38；Cl，16.54IR(KBr)(cm-1)3421，2933，2567，1738，1634，1545，1497，1455实施例83 再结晶溶剂乙酸乙酯M.p.136.5-139.0℃元素分析C29H42N6O2·7/10H2O FW 519.306计算值(％)C，67.07；H，8.42；N，16.18实验值(％)C，67.05；H，8.29；N，16.27IR(CHCl3)(cm-1)3286，1636，1523，1493，1451，1403实施例84 再结晶溶剂甲醇M.p.166.5-167.5℃(d)元素分析 C29H38N4F2O4·2C2H2O4·2/5H2OFW 731.924计算值(％) C，54.15；H，5.89；N，7.65；F，5.19实验值(％) C，54.10；H，5.82；N，7.59；F，5.13IR(液体石蜡)(cm-1)3433，2741，2669，2627，2549，1749，1710，1693，1648，1605，1460，1440，1402实施例85 再结晶溶剂甲醇-异丙醇M.p.148.0-150.0℃(d)元素分析C28H36N4F2O4·3/2C2H2O4·H2O FW 683.688计算值(％)C，54.46；H，6.04；N，8.19；F，5.56实验值(％)C，54.55；H，5.98；N，8.34；F，5.40IR(液体石蜡)(cm-1)3415，2738，2666，2625，2546，1908，1735，1716，1695，1606，1546，1508，1459，1405实施例86抗组胺效果的评价(体外)按R.Magnus(Arch.F.D.Ges.Physiol.，102123-151，1904)的方法进行以下实验。将从豚鼠采取的回肠分别浸于37℃的生理盐水中，然后将二磷酸组胺和表1给出的被检化合物加入到各生理盐水中，使二磷酸组胺和被检化合物的浓度分别达到0.5μg/ml和0.03μg/ml～10μg/ml。回肠因组胺而收缩，但是在有被检化合物存在时，因被检化合物的对组胺的拮抗作用，抑制了回肠的收缩。对被检化合物的各浓度的回肠收缩程度进行测定，得到回肠最大收缩的50％受抑制时被检化合物的浓度IC50。最大收缩是指未添加被检化合物时，组胺引起的收缩。测得的浓度IC50显示于表1。表1还给出了已知的抗组胺剂terfenadine和oxatomide的测定结果，以供比较。表1显示，IC50越小，被检化合物的抗组胺作用越强。实施例87H1受体结合抑制试验(体外)为了评价本发明的化合物对H1受体的亲和性，进行了以下实验。将Slc-Wistar大鼠(3月龄)的头切下，迅速摘出其大脑皮质。将该大脑皮质与大约是其容积20倍的50mM冰冷Na/K磷酸缓冲液(pH7.5)一起均质化，将所得均浆用4000g的速度离心分离10分钟，然后悬浮于缓冲液。将该过程重复3次，所得的悬浮液存放于-80℃的冰箱中。实验前，将该标本置4℃融解，离心分离，再悬浮，得到受体标本。以0.1nM～100μM的浓度，将表1列出的本发明的化合物加入到受体标本和[3H]-吡拉明(4nM)的混合物中，于25℃振荡培养30分钟。以仅有受体标本和[3H]-吡拉明的混合物作为标准，于25℃振荡培养30分钟。用稀释和过滤使反应停止。用液体闪烁计数器对滤纸上与受体标本结合的[3H]-吡拉明的放射活性进行了测定。从总的结合中减去非特异结合，得到[3H]-吡拉明与受体标本的特异结合数。根据[3H]-标识吡拉明与受体标本的特异结合的50％被本发明的化合物所抑制的浓度IC50，从下式得到抑制常数K1。 式中，C为[3H]-吡拉明的浓度；Kd为解离常数。结果显示于表1。Ki的值越小，该化合物对组胺受体的亲和性越大。实施例88H1受体结合抑制试验(ex vixo)为了评价本发明的化合物对脑的移行性，进行了以下实验。用5只Slc-ddY雄性小白鼠作为一组。首先，向各小白鼠经口投与本发明的化合物10mg/kg。投与60分钟后，将各小白鼠的头切下，摘出各小白鼠的大脑皮质。将各大脑皮质用干冰冷冻，并存放在-80℃的冰箱。实验前，将各大脑皮质与大约是其容积10倍的50mM冰冷Na/K磷酸缓冲液(pH7.5)一起均质化。将各大脑皮质的混合物进一步稀释6次，然后用作受体标本。将各受体标本和[3H]-吡比拉明(4nM)的混合物置25℃振荡培养30分钟。用稀释和过滤使反应停止。用液体闪烁计数器对滤纸上与受体标本结合的[3H]-吡比拉明的放射活性进行了测定。从总的结合中减去非特异结合，得到[3H]-吡拉明与受体标本的特异结合数。在含有10μM的未标识吡拉明的条件下，得到非特异结合数。用DC蛋白质测定法(Biolad)对蛋白质的量进行测定，并测定本发明化合物对每1mg蛋白质上[3H]-吡拉明特异结合的抑制率。结果显示于表1。抑制率越低，化合物的脑中移行越少。表1 <p>表1表明，本发明的化合物对组胺受体具有高度的亲和性，但少有脑中移行性。因此，可以认为本发明的化合物不但具有强抗组胺作用，而且少有副作用。本发明的化含物对组胺以外的各种化学介体具有拮抗等抑制作用。如上所述，本发明提供了一种能用作抗过敏剂的新颖化合物。这种化合物具有强抗组胺作用，并少有副作用。因为本发明的化合物对各种化学介体具有拮抗等抑制作用，它也可以用于其他各种领域。很显然，在不违背本发明的范围和精神的情况下，本领域熟练技术人员很容易对本发明做出其他改进，因此，本文种权利要求的保护范围并不局限子所述的范围，而是该权利要求能延伸至更宽的保护范围。权利要求1.一种由以下式I表示的化合物或其药学上可接受的盐 式中，Z1为C或N；当Z1为N时，m1为0，且Z1为C时，m1为1当Z1为C时，R3能与R4形成一键；A1为O、SO2、或CH2；当A1为O或SO2时，n1为0或1，且当A1为CH2时，n1为0至3的整数；R1选自缩合芳香环基、取代缩合芳香环基、羧基、烷氧羰基、和由下式表示的基 式中，R11为H或OH，或者当Z1为C且n1为0时，R11能与R2形成一键；R12和R13各自独立为苯基、取代苯基、杂环基、或取代杂环基，或者R12和R13能形成一缩合环；当不与R3或R11形成键时，R2为H；当不与R2形成键时，R3为H；k1为2至5的整数；Y1选自O、S、SO、SO2、CH2和由下式表示的基 式中，Z2为N或C；当Z2为N时，m2为0，且当Z2为C时，m2为1；A2为O、SO2、或CH2；当A2为O或SO2时，n2为0或1；当A2为CH2时，n2为0至3的整数；R4选自烷基、苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基、-CO-R41、和由下式表示的基 式中，R41选自OH、烷氧基、氨基、芳香烷氧基、取代氨基、芳香链烯基、和取代芳香链烯基；R42为H或OH，或者当Z2为C且n2为0时，R42能与R5形成一键；R43和R44各自独立为苯基、取代苯基、杂环基、或取代杂环基；当不与R42形成键时，R5为H；Y2为CH2或CO；Y3为(CH2)2或亚苯基；以及k2为0或1。2.根据权利要求1的化合物，其特征在于该化合物由以下的式I-1表示 式中，A1、R1、Y1、Y2、Y3、k1、k2、和n1与权利要求1所定义的相同。3.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1为喹啉基或由下式表示的基 式中，R14为H、苯基、或取代苯基；p1为0至4的整数；和X各自独立选自Cl、F、CH3、CN、和CH2COOH。4.根据权利要求1的化合物，其特征在于该化合物由以下的式I-2表示 式中，R12、R13、Y1、Y2、Y3、k1、和k2与权利要求1所定义的相同。5.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1是由下式表示的基 式中，Y4为(CH2)k3或CH2-Y5，其中k3为0至2的整数，Y5为O、S、或NR5，R5为H或CH3；p1为0至4的整数；和X各自独立选自Cl、F、CH3、CN、和CH2COOH。6.根据权利要求1的化合物，其特征在于R4选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喹啉基，和由下式表示的基7.根据权利要求1的化合物，其特征在于该化合物由以下的式I-3表示 式中，A1、R1、R2、R3、R43、R42、Y2、Y3、Z1、k1、k2、m1、和n1与权利要求1所定义的相同。8.根据权利要求1的化合物，其特征在于该化合物由以下的式I-4表示 式中，A1、R1、R2、R3、Y1、Y2、Z1、k1、k2、m1、和n1与权利要求1所定义的相同。9.根据权利要求1的化合物，其特征在于A1为CH2且R1为羧基或烷氧羰基。10.根据权利要求1的化合物，其特征在于Z1为N且n1为0。11.根据权利要求1的化合物，其特征在于Z1为C，A1为O，且n1为1。12.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1由下式表示 式中，R11、R12和R13与权利要求1所定义的相同。13.根据权利要求12的化合物，其特征在于R12和R13为苯基或取代苯基。14.根据权利要求12的化合物，其特征在于R12和R13的至少一个为吡啶基。15.根据权利要求1的化合物，其特征在于Y3为(CH2)2。16.根据权利要求15的化合物，其特征在于Y2为CH2且k2为1。17.根据权利要求15的化合物，其特征在于Y1为S或CH2，Y2为CO。18.一种抗过敏剂，其特征在于该抗过敏剂包含有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。19.一种组成物，其特征在于该组成物包含有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。全文摘要一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐文档编号C07D263/22GK1097744SQ9410629公开日1995年1月25日 申请日期1994年6月10日 优先权日1993年6月14日发明者松村宏, 矢野利定, 桥诘浩, 永业正美, 大谷弘一, 有村昭典 申请人:盐野义制药株式会社