用于制备吡喃基氰基胍衍生物的中间体的制备方法

专利名称：用于制备吡喃基氰基胍衍生物的中间体的制备方法技术领域：本发明涉及用于制备具有激活钾离子通道活性的化合物的中间体的新的制备方法。本发明涉及一种新的制备式Ⅰ化合物的方法。 式Ⅰ和本发明说明书全文中所用的符号具有下列含义a、b和d都是碳原子或a、b和d中之一是氮原子或-NO-，其他的是碳原子;R1和R2独立地是氢、烷基或芳烷基，或者R1和R2与连接它们的碳原子一起形成5至7元碳环;R3是氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、(环烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 (O-烷基)2、 、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基或-NRCONRR′，其中上述基团中的R和R′独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基;R4是氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR、-CN或-NO2;和n是1至3的整数。式Ⅰ化合物可以通过将式Ⅱ的酚 与式Ⅲ的醛缩醇 其中R5和R5′是相同的烷基或可以一起形成二氧戊环，在催化量的叔胺的存在下在惰性有机溶剂(如甲苯或二甲苯)中缩合，形成式Ⅰ化合物来制备。本发明涉及制备式Ⅰ化合物的新方法。下面所列的是用于描述本发明化合物的各种术语的定义。这些定义适用于单独或者作为更大基团的一部分用在整个说明书中的术语(除非在具体实例中对它们作另外限定)。术语“烷基”是指直链和支链烃基，所述烃基在主链中含有1至8个碳原子，优选1至5个碳原子，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基，所述基团的各种支链异构体如异丙基、叔丁基、异丁基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基等，以及含有卤素取代基(如F、Br、Cl或I)的烃基如CCl3或CF3，和含有下列取代基的烃基烷氧基取代基、芳基取代基、烷基芳基取代基、卤代芳基取代基、环烷基取代基、烷基环烷基取代基、羟基取代基、烷氨基取代基、烷酰基氨基取代基、芳基羰基氨基取代基、硝基取代基、氰基取代基、巯基取代基或烷硫基取代基。术语“烷氧基”和“烷硫基”是指分别与氧原子或硫原子相连的上述烷基。术语“链烯基”指进一步含有至少一个碳碳双键的上述烷基。术语“炔基”指进一步含有至少一个碳碳叁键的上述烷基。本文中使用的术语“环烷基”包括含有3至7个环碳原子的饱和环烃基，其优选的是环丙基、环戊基和环己基。术语“卤素”是指氯、溴、碘或氟。术语“芳基”指苯基、1-萘基、2-萘基;或单取代的苯基、单取代的1-萘基、单取代的2-萘基，其中所述取代基是1至4碳烷基、1至4碳烷硫基、1至4碳烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、1至4碳烷基的-NH-烷基、1至4碳烷基的-N(烷基)2、-CF3、-OCHF2、-O-CH2 (其中Y是氢、1至4碳烷基、1至4碳烷氧基、1至4碳烷硫基、卤素、羟基或-CF3)、-O-CH2-环烷基、或-S-CH2-环烷基;或双取代的苯基、双取代1-萘基、双取代2-萘基，其中所述取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、-CF3、硝基、氨基和-OCHF2。优选的芳基包括非取代的苯基和取代基是硝基、卤素、-CF3、烷基、氰基或甲氧基的单取代苯基。术语“杂环基”或“杂环”是指含1或2个氧原子和硫原子和/或1至4个氮原子的完全饱和或不饱和的5或6元环，其条件是环内的杂原子总数是4或更少。所述杂环通过一个环碳原子连接。优选的单环杂环基团包括2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、2-、3-和4-吡啶基和咪唑基。术语杂环还包括其中如上述所定义的含氧、硫和氮原子的5或6元环与一苯环稠合的二环，并且该二环通过一个环碳原子连接。优选的二环杂环基包括4-、5-、6-或7-吲哚基、4-、5-、6-或7-异吲哚基、5-、6-、7-或8-喹啉基、5-、6-、7-或8-异喹啉基、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、4-、5-、6-或7-苯并噁二唑基和4-、5-、6-或7-苯并呋咱基(benzofuranzanyl)。术语“杂环”还包括这种单环和二环，其中环碳原子被1至4碳烷基、1至4碳烷硫基、1至4碳烷氧基、卤素、硝基、氧代、氰基、羟基、氨基、1至4碳原子烷基的-NH-烷基、1至4碳原子的烷基的-N(烷基)2、-CF3或-OCHF2所取代;或包括这种单环和二环，其中2个或3个环碳原子具有选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、-CF3、硝基、羟基、氨基和-OCHF2的取代基。术语“取代的氨基”指式-NZ1Z2的基团，其中Z1是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、(环烷基)烷基，和Z2是烷基、环烷基、芳基、芳烷基、(环烷基)烷基;或Z1和Z2与连接它们的氮原子连在一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吖庚因基、4-吗啉基、4-硫杂吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-吖庚因基。式Ⅰ化合物可以通过将式Ⅱ的酚 与式Ⅲ的醛缩醇 其中R5和R5′是相同的烷基或可连接在一起形成二氧戊环，在催化量的叔胺(如喹啉、N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、三丁基胺、甲基吡啶、二甲基吡啶，优选吡啶或3-甲基吡啶)的存在下，在惰性有机溶剂(如甲苯或二甲苯)中，优选在约90℃至约150℃温度下缩合形成式Ⅰ化合物来制备。优选的是R5和R5′是乙基。在上述式Ⅰ化合物的制备中，在反应过程中需要用本领域已知的保护基团保护任何氨基、羟基或巯基。式Ⅱ化合物可从市场上买到或容易用本领域已知的方法制备。式Ⅲ化合物可以用在文献中公开的方法制备，例如，W.Hoepfrer等，Liebigs.Ann.Chem.，99(1986)。也可参见J.R.Hwu等J.Org.Chem.，52，188(1987)。此外，R5和R5′是烷基的式Ⅲ化合物可以通过用醇R5OH(其中R5是烷基)和用酸性催化剂(如硫酸氢钠、硫酸氢钾或硫酸氢季铵盐)和脱水剂(如式HC(OR5)3化合物)处理式Ⅳ化合物的新方法制备。 式Ⅰ化合物是制备式Ⅴ的吡喃基氰基胍衍生物的关键中间体， 其中a、b、d、R1、R2、R3和R4如式Ⅰ所定义;和R6是 R7是氢、羟基或 R8和R9独立地是氢、烷基、链烯基、芳基、(杂环)烷基、杂环基、芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基或取代的烷基，其中的取代基是烷氧基、烷硫基和取代的氨基;或R8和R9与连接它们的氮原子连在一起形成1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-吖庚因基、4-吗啉基、4-硫杂吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中每个这样形成的基团可以被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素或三氟甲基取代;和R10和R11独立地是氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基;或R11可以是与氰基胍环部分的2个碳原子稠合的芳基;和n为1-3的整数。式Ⅴ化合物和制备该化合物的方法公开于美国专利第5，140，031号中，该文献在本文中引用为参考文献。优选的式Ⅴ化合物是那些R6是下式基团 和R8是单或双取代的苯基的化合物。用如本文所公开的方法制备的式Ⅰ中间体制备其中R6是 的式Ⅴ化合物的典型的方法包括将式Ⅰ化合物与氧化剂(如商业漂白剂)在使用金属催化剂如E.Jacobsen等[Tetrahedron Letters，32，5055-5058(1991)]描述的式Ⅵ的手性锰催化剂， 任选地在4-苯基吡啶N-氧化物存在下的条件下反应，得到式Ⅶ的环氧化物。 然后将式Ⅶ的环氧化物用胺(如氨)处理得到式Ⅷ的胺， 然后可将其转化为甲磺酸盐，然后该盐用式Ⅸ的胩的二卤化物(其中R9不是氢和X是卤素，优选氯)在含有叔胺(如二异丙基乙基胺)的溶剂(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯或优选的醇溶剂如异丙醇或乙醇)中处理得到式Ⅹ化合物。 此外，可将式Ⅷ化合物用式Ⅺ的异硫氰酸酯Ⅺ R9-N＝C＝S如4-氯苯基异硫氰酸酯处理得到式Ⅻ的硫脲， 随后用碳化二亚胺如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理式Ⅻ的硫脲得到式Ⅹ化合物。在溶剂如醇或乙腈中，任选地在碱如三乙胺或2，6-二甲基吡啶存在下用氨腈处理式Ⅹ化合物得到其中R7是羟基的式Ⅴ化合物。R7是-OC(O)CH3的式Ⅴ化合物可以通过将R7是羟基的式Ⅴ化合物乙酰化来制备。R7是氢的式Ⅴ化合物可以通过将R7是羟基的式Ⅴ化合物脱水，然后用本领域已知的方法还原来制备。优选的式Ⅸ化合物包括取代的烷基和芳基胩的二卤化物如取代的苯胩的二氯化物。最优选的式Ⅸ化合物是4-氯苯胩的二氯化物。取代烷基和芳基胩的二卤化物是已知的(E.Kühle，“Carbonic Acid Derivatives from Formamides”，Angew.Chem.Int.Ed.，(1962)，1，647-652;D.Ferchland等，“process for the Preparation of Aryl Isocyanide-Dichlorides”，美国专利第4，401，603号;和E.Kühle等，“New Methods of Preparative Organic Chemistry-reactions of Isocyanide Dihalides and their Derivatives”，Angew.Chem.Int.Ed.，(1969)，8，20-34)。下面的实施例和制备例描述了操作和使用本发明优选实施方案的方式和方法，它们用于说明而不是限制本发明。应该理解的是在本文附属的未决的权利要求书所限定的本发明的实质和范围内还有其他实施方案。实施例12，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈A.1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯在氩气氛下，在装有搅拌棒的250ml圆底烧瓶中加入无水乙醇(52ml，892mmol，5.0当量)。在冰浴中将烧瓶冷至4℃(内部)。加入原甲酸三乙酯(29.7ml，178mmol，1.0当量)接着加入3-甲基-2-丁烯醛(17.2ml，178mmol，1.0当量)。将得到的澄清无色溶液进一步冷却至2℃(内部)。然后将硫酸氢钾(1.277g，9.38mmol，0.05当量)一次性加入，导致即时放热至10℃。将多相的混合物用45分钟温热至21℃(内部)(在20分钟内，该混合物变成稍混浊)，然后再搅拌15分钟。然后将反应混合物过滤，剩余的固体用无水乙醇(5ml)漂洗。向得到的澄清无色溶液中加入无水碳酸钾(2.615g，18.92mmol)。将混合物搅拌1小时后过滤掉碳酸钾。该固体用无水乙醇(5ml)漂洗，将滤液通过Vigereux柱(13.5cm)真空(172mmHg)蒸馏得到24.14g(85%产率)标题化合物(沸点115°-119℃)。B.2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈在顶部装有蒸馏头、内温探测器/氩气入口管和瓶顶搅拌器的500ml三颈圆底烧瓶中顺序加入标题A化合物、1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯(26.59g，168.00mmol)、对二甲苯(300ml)、4-氰基苯酚(15.00g，125.92mmol)和3-甲基吡啶(3.0ml，2.870g，30.83mmol)。迅速搅拌反应混合物。将内温迅速升至115℃，然后慢慢升温以便蒸出反应过程中生成的乙醇。24小时后反应混合物是澄清的金黄色溶液。所收集的馏出液是澄清的无色液体(4.96g)，将其用1H NMR分析测定为～98%乙醇和～2%对二甲苯。将反应物冷却至室温，倒入乙酸乙酯(150ml)和1N盐酸(400ml)的混合物中，用力混合后分离液层。有机相再用1N盐酸(200ml)洗涤。将酸性的水层合并，用乙酸乙酯(100ml)提取。有机溶液合并，用1N氢氧化钠(1×400ml，1×200ml)洗涤。将碱性水层合并，用乙酸乙酯(100ml)提取。有机溶液合并，用饱和氯化钠溶液(300ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩至金黄色液体，其含有少量固体(20.85g，89%粗产率)。向部分该物料(20.22g)中加入己烷(20.0ml)。将该很混浊的黄色混合物加热至回流(雾浊，黄色)，冷却至室温，加晶种，然后静置不动达9小时。然后将混合物冷却并保持在5℃达14小时。将上层清液滗析和过滤。将结晶转移至同一滤器的上部，用0℃己烷(1×6ml，2×7ml)迅速洗涤。结晶用空气干燥(30分钟)，然后置于高真空中(＜1mmHg直至达到恒重)得到灰白色结晶产物(14.91g)。实施例22，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈在-78℃氩气氛下，在干燥的250ml烧瓶中将三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)(0.20ml，1mmol)加入到二氯甲烷中，接着加入1，2-二(三甲基甲硅烷基氧基)乙烷(BTSE)(30.5ml，125mmol)和3-甲基-2-丁烯醛(10ml，104mmol)。将得到的亮黄色溶液在-78℃下搅拌3.3小时。搅拌完后该溶液变成橙色。加入三乙胺(7.2ml，52mmol)将反应停止。将得到的黄颜色溶液转移到含有饱和碳酸氢钠溶液(150ml)的分液漏斗中。收集有机层，水层用二氯甲烷(1×50ml)提取。合并有机层，用盐水(1×100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到黄色油状物(17.37g)。将该油状物溶于甲醇(74ml)中并冷至0℃。在氩气氛下加入碳酸钾(0.119g，0.86mmol)，将混合物在0℃搅拌1.5小时。真空浓缩混合物，残余物用乙酸乙酯(20ml)稀释。得到的溶液用盐水(1×65ml)洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩至11.3g黄色油状物。真空蒸馏(Vigereux柱，76-80℃，24-26mm)得到的澄清无色油状的所需二氧戊环(9.0g，68%)。在氩气氛下，按下列顺序将4-氰基苯酚(0.186g，1.56mmol)、对二甲苯(1ml)、上面制备的二氧戊环(0.2g，1.56mmol)和吡啶(0.12ml，1.56mmol)合并。将该混合物加热至140℃(内部温度)。24小时后，反应混合物用乙酸乙酯(3ml)稀释并用10%盐酸洗涤。收集有机层，用1N氢氧化钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到暗棕色油状的标题化合物(0.085g，30%产率)。实施例3(3S-反式)-N-(4-氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍A.(1aS-顺式)-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并[c][1]-苯并吡喃-6-腈将NaOCl(110.70mmol，205ml，0.54M溶液)的缓冲溶液冷却至内部温度为1℃，将新制备的Clorox 漂白剂(从新开瓶中取250ml;5.25%NaOCl水溶液，0.757MNaOCl)和0.05MNa2HPO4(100ml)的本体溶液的PH值用1N氢氧经钠从～10.3调节至11.30(该缓冲溶液应该在制备后30分钟内使用)。在第二个烧瓶中顺序加入实施例1的标题化合物(10.053g，54.27mmol)、二氯甲烷(50ml)、((1S-反式)-氯[2，2′-[1，2-环己烷二基双(亚氨基甲基)]双[4，6-双(1，1-二甲基乙基)酚盐-N，N′，O，O′]]锰)(0.378g，0.54mmol)和4-苯基吡啶N-氧化物(94mg，0.55mmol)。在室温下搅拌约5分钟后，将溶液冷至0℃，然后加到迅速搅拌(用瓶顶搅拌器)的NaOCl溶液中。在0℃剧烈搅拌该黑色非均相混合物。在不同时间从有机相中取出等分试样并用GC分析测定百分转化率。在0℃至5℃搅拌22小时后，通过GC分析反应完全。用Celite 545 过滤该棕色非均相反应混合物。用二氯甲烷(～300ml)洗涤留在滤器垫上的棕色残余物。合并滤液，分层，水层用二氯甲烷(～50ml)提取。合并有机溶液，用饱和氯化钠溶液(1×300ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩至黄色固体(11.219g，94.00%e.e.(用手性GC分析))。将部分该物料(10.712g)在异丙醇(31ml)中成浆。搅拌4小时后，经过滤分离该固体，用异丙醇(3×10ml)洗涤，空气干燥(15分钟)，再于高真空(在＜1mmHg干燥3.5小时)中干燥得到8.873g标题化合物，为白色固体(＞99.9%e.e.(用手性GC分析))。[α]D＝-89.2°(c＝1.02，MeOH)。B.(3S-反式)-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-吡喃-6-腈，甲磺酸盐将标题A化合物(8.0g，39.8mmol)称入装有水冷凝器、温度探测器和气体分散管的500ml三颈烧瓶中。将乙醇(190标准强度，80ml)和浓氢氧化铵(80ml)的1∶1的混合物加入其中，在油浴中搅拌该浆液并加热至内部温度为50℃，同时通入NH3气。反应混合物在该温度下的初始pH值是12.25，该浆液逐渐溶解到澄清的黄色溶液中。向反应混合物中连续通入NH3气，在反应过程中pH值保持在～12.2-12.1。5小时后，经TLC分析大于95%的起始环氧化物被消耗。将反应物冷却，通入N2以除去NH3(～45分钟)，然后真空浓缩除去NH3和乙醇。将剩余的含水混合物(pH9)冷至0℃，用乙酸乙酯(80ml)稀释，用4N氢氧化钠(～3.5ml)将pH值升至10.4。将所得到的黄色溶液转移至分液漏斗中，再加入乙酸乙酯(75ml)和水(75ml)以实现相分离。摇动该混合物并分离液层。水层再用乙酸乙酯(4×75ml)提取。合并的乙酸乙酯提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。加己烷到得到的油状物中蒸发然后高真空干燥得到9.15g(校正剩余溶剂后产率为100%)白色泡沫状胺粗品。在氩气氛下在装有机械搅拌器、温度探测器和水冷凝器的250ml三颈烧瓶中将该胺(8.95g)在乙腈(89ml)中成浆。将该悬浮液加热至内部温度为62℃，此时大部分固体溶解。在10分钟内慢慢加入甲磺酸(41.8mmol，2.71ml)使得内部温度保持在62℃至70℃。得到的结晶浆液在62℃搅拌1小时，然后慢慢冷至室温并搅拌过夜。过滤，白色结晶，使用新鲜的乙腈(20ml)帮助转移。产物再用乙腈(2×20ml)和己烷(2×20ml)洗涤，真空干燥至恒重11.05g(90%产率，以标题A化合物计)。C.(3S-反式)-2-[(4-氯苯基)氨基]-3α-，4，9β-三氢-4，4-二甲基-2H-[1]苯并吡喃并[4，3-d]-噁唑-8-腈在室温和氩气氛下向在无水乙醇(5ml)中的标题B化合物(1.0g，3.18mmol)的溶液中加入二异丙基乙基胺(2.40ml，13.78mmol，4.33当量)。向得到的溶液中加入4-氯苯胩的二氯化物(1.0g，4.80mmol，1.50当量)。在43℃加热24小时后，得到的混合物用甲苯(～80ml)稀释并用水、5%NaHSO4水溶液(25ml)、1N NaHCO3和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)后，真空中除去溶剂得到浅黄色固体。然后将该固体在庚烷(10ml)中成浆。过滤收集固体，用庚烷洗涤，干燥得到粗产物(1.14g，HPLC HI＝94.0%)。HI是样品纯度的估量值，它是根据样品主要组分的峰面积与样品中所有组分的总峰面积相比计算得到的该粗产物(1.097g)用乙酸乙酯(3ml)和庚烷(5ml)重结晶得到无色固体产物754mg(69%);HPLC HI＝99.5%;D＝-106.9°(c＝0.55，CH3OH)。D.(3S-反式)-N-(4-氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍在氩气氛下在装有磁搅拌器和冷凝器的100ml烧瓶中制备标题C化合物(4.00g)和氨基氰(1.42g)在异丙醇(22ml)中的混合物。加入一定量2，6-二甲基吡啶(1.28g)，混合物在95℃浴中加热至得到澄清无色的溶液。该溶液在95℃浴中加热16小时并用HPLC监测。该溶液用乙酸乙酯(150ml)稀释，用含1N盐酸(14ml)的水(50ml)洗涤。该乙酸乙酯溶液用乙酸乙酯(25ml)稀释，用5∶2的水-盐水(70ml)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩得到灰白色非晶形固体，4.91g，HPLC HI＝97.8%。将该物料在热的95%乙醇(60ml)中溶解并用热水(62ml)稀释，在63℃浴中搅拌4小时，此时沉淀出白色固体。将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，固体用水(3×20ml)洗涤，干燥(在空气中干燥8小时，在氮气下干燥16小时)得到4.07g(校正0.1摩尔当量水后产率为90.6%)，HPLC HI＝99.2%，[α]D＝-33.3°(c＝0.5，CH3OH)。重结晶将该固体样品(1.4g)溶于热的95%乙醇(15ml)中，用热水(15.5ml)稀释，并在63℃浴中在开口烧瓶中搅拌3小时。室温下搅拌混合物过夜。过滤混合物，分离得到的固体用30%乙醇(10ml)水溶液和水(3×10ml)洗涤。固体在氮气氛下在室温干燥过夜得到白色固体状的标题化合物1.33g。HPLC HI＝99.76%。C20H18N5O2Cl(395.85)的元素分析计算值C 60.68;H 4.58;N 17.69;Cl 8.96;测定值C 60.65;H 4.64;N 17.59;Cl 8.90。权利要求1.一种制备式Ⅰ化合物的方法 其中a、b和d都是碳原子或a、b和d中之一是氮原子或-NO-，其他的是碳原子；R1和R2独立地是氢、烷基或芳烷基，或者R1和R2与连接它们的碳原子一起形成5至7元碳环；R3是氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、(环烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基或-NRCONRR′，其中上述基团中的R和R′独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基；R4是氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR、-CN或-NO2；和n是1至3的整数；该方法包含将式Ⅱ的酚 与式Ⅲ的醛缩醇 其中R5和R5′是相同的烷基或可以连在一起形成二氧戊环，在催化量的叔胺的存在下在惰性有机溶剂中缩合形成式Ⅰ化合物的步骤。2.根据权利要求1中所述的方法，其中叔胺是吡啶或3-甲基吡啶。3.根据权利要求1中所述的方法，其中反应是在约90℃至约150℃之间的温度下进行的。4.一种制备式Ⅲ化合物的方法， 其中R5和R5′是相同的烷基，该方法包含用式R5OH的醇;酸性催化剂;及脱水剂处理式Ⅳ化合物的步骤。5.根据权利要求4所述的方法，其中酸性催化剂是硫酸氢钠、硫酸氢钾 或硫酸氢季铵盐。6.根据权利要求4中所述的方法，其中脱水剂是式HC(OR5)3化合物。7.一种制备式Ⅴ化合物的方法Ⅴ 其中a、b和d都是碳原子或a、b和d中之一是氮原子或-NO-，其他的是碳原子;R1和R2独立地是氢、烷基或芳烷基，或者R1和R2与连接它们的碳原子一起形成5至7元碳环;R3是氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、(环烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 (O-烷基)2、 、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基或-NRCONRR′，其中上述基团中的R和R′独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基;R4是氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR、-CN或-NO2; R8和R9独立地是氢、烷基、链烯基、芳基、(杂环)烷基、杂环基、芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基或取代的烷基，其中的取代基是烷氧基、烷硫基和取代的氨基;或R8和R9与连接它们的氮原子连在一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吖庚因基、4-吗啉基、4-硫杂吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中每个这样形成的基团可以被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素或三氟甲基取代;和R10和R11独立地是氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基;或R11可以是与氰基胍环部分的2个碳原子稠合的芳基;和n是1-3的整数;该方法包含下列步骤(A)制备式Ⅰ化合物 (B)以及将所述的在步骤(A)中制备的式Ⅰ化合物转化成所述的式Ⅴ化合物，其条件是所述的式Ⅰ化合物如权利要求1中所定义，并且由权利要求1的方法制备。8.根据权利要求7中所述的方法，其中制备了式Ⅴ化合物Ⅴ 其中R6是 ，及R8是单或双取代苯基。全文摘要本发明公开了一种制备式I化合物(其中a、b、d、R文档编号C07D498/12GK1099390SQ94106660公开日1995年3月1日 申请日期1994年6月15日 优先权日1993年6月18日发明者J·T·诺思, D·R·克伦塔尔 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司