血卟啉醚类衍生物及其制备方法

专利名称：血卟啉醚类衍生物及其制备方法技术领域：本发明涉及新颖的血卟啉醚类衍生物及其制备方法。肿瘤是一种严重威胁人类生命和健康的常见病和多发病。近年来发展起来的肿瘤光化学诊治技术为人类征服癌症提供了又一种新的手段。其基本原理是利用恶性肿瘤组织选择性摄入某些化学物质，以及后者在一定波长光作用下产生的特征发射光谱和光动力学效应，对肿瘤进行荧光定位诊断和光动力学治疗。肿瘤光化学诊治技术在癌症防治临床实践中已显示出其独特的优点(1)、能有效地选择性杀伤局部的原发和复发肿瘤细胞而不危及周围正常组织;(2)、荧光测定的高度敏感性使一般常规技术不易检出的极微小的恶性组织(如小至几十个细胞厚度)也能得到及时的发现;(3)、与化学疗法和放射疗法不仅没有交叉拮抗作用，而且已证明具有一定的协同作用;(4)在手术疗法中既可借以指示肿瘤的浸润程度，又可缩小手术的范围;(5)、毒付反应轻微。除了个别患者诊治后早期不慎遭强光暴晒的正常组织产生表浅日光灼伤样反应一光毒外，几天其它任何不良反应;(6)使用方便，愈后良好。近年来，已发现血卟啉及其衍生物对生物分子具有光动力效应，因而可作为光敏剂用来诊断和治疗恶性肿瘤。作为一种优良的光化学诊治剂应当具有能被肿瘤组织选择性摄入从而能选择性消灭原发或复发的肿瘤，且毒副反应轻微等优点。SchwartzK等在Univ.MinmMedBull1955;27∶7中指出，血卟啉本身对肿瘤和正常组织的作用无选择性，只有一些结构未知的卟啉类化合物才能被肿瘤组织选择性摄入。国外将血卟啉衍生物轻凝胶色谱分离得到了光动力疗效较强的光敏素Ⅱ(photofrinⅡ)，我国目前已直接由氯化血红素制备得到一种新的混合卟啉制剂癌光啉(Photocarcinorin，PsD-00)。但是这些肿瘤光化学诊治剂却在存在着下列的缺点(1)它们都是复杂的混合卟啉制剂，其组成可因制备条件而异;(2)肿瘤光生物活性成分尚未阐明;(3)都含有不同量非肿瘤组织选择性摄入的光敏化卟啉，这对于研究肿瘤光化学诊治作用的机理和发展商品成药带来很大的限制。因此，需要发展组成稳定、肿瘤光生物活性成分结构明确、最好是单一成分的优良肿瘤光化学诊治药物。本发明的一个目的是提供新颖的血卟啉醚类衍生物。本发明的再一个目的是提供所述血卟啉醚类衍生物的制备方法。本发明的目的是通过下列构思来完成的一种下式(Ⅰ)的血卟啉醚类衍生物 其中R1，R2可以相同或不同，各自为(1)氢，但R1和R2不可同时为氢(2)C1-C6直链烷基或异位构键的支链烷基;(3)CH2-CH＝CH-R3，R3为氢或C1-C3的直链烷基;(4)苯基或苄基，所述基团的苯环可任意地被选自由羟基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基取代的二级氨基和三级氨基所组成组的取代基所取代;(5)被亚甲基取代的含有氧或硫杂原子的五元杂环烷基;(6)(CH2CH2O)nR4其中n＝1，2，3，R4为C1-C4直链烷基;(7)CH(CH2)n n为4，5，6或7的整数。较好的式(Ⅰ)化合物中，R1和R2可选自下列列出的组中 在上述式(Ⅰ)的血卟啉醚类衍生物中，最好的化合物是式(Ⅰ)中R1(或R2)，R2(或R1)分别为下列基团的化合物。 用下列的合成方法可制得的本发明血卟啉醚类衍生物的代表性化合物。为了便于表述，现将如下结构式用简式 代表。 一种式(Ⅰ)中R＝R1＝R2的醚类衍生物的制备方法，它包括a)使下式(Ⅱ) 与式ROH代表的醚类反应，其中R选自(ⅰ)C1-C6直链烷基或异位构键的支链烷基;(ⅱ)CH2-CH＝CH-R3，R3为氢或C1-C3的直链烷基，(ⅲ)苯基或苄基，所述基团的苯环可任意地被选自由羟基，C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基取代的二级氨基和三级氨基所组成的组中的取代基所取代;(ⅳ)被亚甲基取代的含有氧或硫杂原子的五元杂环烷基;(ⅴ)(CH2CH2O)nR4，其中n＝1，2，3，R4为C1-C4直链烷基;(ⅵ)CH(CH2)n，n为4，5，6或7的整数;或者(b)使下式(Ⅴ)化合物 与ROH在加热下反应，然后进行水解，其中R的定义同上;或者(c)使下式(Ⅳ)的化合物 与CH(OR)3-二噁烷-HClO4反应试剂进行反应，然后水解;最后制得了式(Ⅰ)中R＝R1＝R2的血卟啉双醚衍生物，其中R的定义同上。一种R1(或R2)＝H，R2(或R1)＝R的式(Ⅰ)的血卟啉单醚衍生物的制备方法，它包括(a)使式(Ⅱ) 与ROH-H2O反应，其中R的定义同上;(b)使下式(Ⅴ)化合物 与ROH反应，然后水解;(c)使式(Ⅳ)化合物与CH(OR)3-ROH-H2O-HClO4反应试剂进行反应，然后水解;或者(d)使式(Ⅰ)中R＝R1＝R2的血卟啉双醚衍生物在盐酸中加热水解，最后制得下式(Ⅵ)的血卟啉单醚衍生物; (Ⅵ)其中R的定义同上。一种式(Ⅰ)中R1≠R2的血卟啉醚类衍生物的制备方法，它包括(ⅰ)使上式(Ⅵ)化合物进行甲酯化反应以制得式(Ⅵ)化合物的二甲酯;然后(ⅱ)进行乙酰化反应;接着(ⅲ)与R′OH进行反应，其中R′的定义同上，条件是R′≠R，最终得到了式(Ⅰ)中R1＝R，R2＝R′的血卟啉不对称醚类衍生物。在前述的制备方法中，水解、甲酯化及乙酰化反应可按该技术领域人员所知的常规化方法进行。可以例举的是，水解反应在CH3OH-KOH溶液中加热进行;甲酯化反应是在CH3OH-H2SO4的混合物中进行反应;乙酯化反应是使中间化合物与乙酸酐在诸如无水吡啶的有机溶剂中进行。在上述合成反应中所用的式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)及(Ⅴ)的中间化合物可由市售的氯化血红素(Hemin)制得 Hemin与HBr-HAc反应可制得上式(Ⅱ)化合物;式(Ⅱ)化合物水解，然后甲酯化得上式(Ⅳ)化合物;式(Ⅳ)经乙酰化得式(Ⅲ)或式(Ⅴ)化合物;具体反应流程如下 下面将结合具体实施例对本发明作进一步详尽的阐述。准备实施例3，8-二(1-溴乙基)吹卟啉Ⅸ二氢溴酸盐的制备，取氯化血红素(He分钟n)20g，加入过量HBr饱和的冰HAc溶液1000ml，室温搅拌48小时，直至反应完全。所得的深红色冰HAc溶液可直接用于下步反应。取上述反应液300ml，减压蒸干，加入50ml丙酮，充分溶解后，再加入400ml无水乙醚，析出沉淀，过滤。用无水乙醚洗涤沉淀，P2O5减压干燥，得暗紫色固体化合物6.0g。上述化合物的1HNMR数据与文献报道一致(James T et al.J Am Chem Soc 1975，97(22)6556)在下列实施例中，所制得的各化合物均经1H NMR，MS(Fab)，IR，UV及Flu检测，证明每个实施例中所得的产物均为标题化合物。实施例13，8-二(1-甲氧基乙基)次卟啉化合物Ⅰ1的制备，方法A200ml 3，8-二(1-溴乙基)次卟啉二氢溴酸盐冰HAc溶液，搅拌下滴加至400ml甲醇中，搅拌反应10小时，滴加10N NaOH至pH12-14，室温水解12小时以上，倒入3000ml水中，调节pH至4-5，滤集析出的沉淀，水洗，P2O5减压干燥，得粗品化合物3.9g，经硅胶柱层析，分离得化合物Ⅰ1的纯品3.0g，展开剂CH2Cl2∶Et OH∶HCOOH(100∶10∶1，V/V/V)。HpLc保留时间9.89分钟，纯度＞99%方法B500ml 3，8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐冰HAc溶液搅拌下滴至2500ml水中，滴毕后即用10N NaOH滴至pH12-14，放置3小时后，冰HAc调节至pH4-5，滤集析出的沉淀，水洗，P2O5减压干燥，得红棕色固体化合物Ⅰ1a 10.5g。HpLc保留时间5.43分钟，纯度＞96%经波谱数据确认化合物Ⅰ1a为3，8-二(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ(即血卟啉Ⅸ)。取血卟啉Ⅸ10.0g，加入甲醇1000ml，完全溶解后，搅拌下缓慢滴入4ml浓H2SO4(0.4% V/V)，冰箱放置(-5℃)18小时后，倒入3000ml0.2%的Na2CO3水溶液中，滤集析出的沉淀，水洗，P2O5减压干燥，得红棕色固体化合物Ⅰ1b9.8。HpLc保留时间8.03分钟，纯度＞96%经波谱确认化合物Ⅰ1b为3，8-二(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ二甲酯(即血卟啉Ⅸ二甲酯)。取上述固体2g，加入原甲酸三甲酯和二氧六环的混合溶液50ml(原甲酸三甲酯∶二氧六环＝1∶4 V/V)，搅拌溶解后，滴加0.3mlHClO4，继续搅拌反应10分钟，反应液倒入100ml NaAc饱和溶液中，用氯仿萃取三次(100ml×3)，合并有机溶剂，水洗，无水Na2SO4干燥后，减压浓缩至干。加入100ml甲醇，1g KOH固体及10ml水，水浴回流2小时。反应液倒入1000ml水中，调节pH4-5，滤集析出的沉淀，水洗，P2O5减压干燥后，得红棕色固体化合物Ⅰ11.8g。HpLc保留时间9.86分钟，纯度＞96%方法C取血卟啉Ⅸ二甲酯(化合物Ⅰ1b)5g，加入吡啶50ml，完全溶解后，搅拌下滴入5ml，乙酸酐，室温搅拌反应10小时后，倒入500ml 6% HAc水溶液中，滤集析出的沉淀，水洗，P2O5减压干燥，得红棕色固体化合物Ⅰ1c4.8g。HpLc保留时间15.12分钟，纯度＞96%经波谱数据确认化合物Ⅰ1c为3，8-二(1-乙酰氧基乙基)次卟啉Ⅸ二甲酯。取上述固体2g，加入100ml甲醇，加热回流15小时，加入1g固体KOH及10ml水，继续回流反应2小时。反应液倒入1000ml水中，调节pH4-5，滤集析出的沉淀，水洗，P2O5减压干燥，得化合物Ⅰ1 1.7g。HpLc保留时间9.95分钟，纯度＞95%实施例23，8-二(1-氧基乙基)次卟啉Ⅸ化合物的制备取3，8-二(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ二甲酯(化合物Ⅰ1b)3g，加入20ml原甲酸三乙酯及50ml二氧六环，完全溶解后，搅拌下缓慢滴入0.5ml HClO4，反应30分钟后，倒入饱和NaAc溶液中。后处理及KOH-CH3OH碱水解同化合物Ⅰ1(方法B)，得化合物Ⅰ2 2.8g。HpLc保留时间12.91分钟，纯度＞95%实施例33，8-二(1-丙氧基乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅰ3的制备200ml3，8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氯溴酸盐冰HAc溶液，搅拌下滴加到400ml正丙醇中，搅拌反应10小时后，反应液用10NNaOH溶液水解。后处理及分离纯化同化合物Ⅰ1(方法A)，得化合物的纯品2.8g。HpLc保留时间18.43分钟，纯度＞98%实施例43，8-二(1-异丙氧基乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅰ4的制备取3，8-二(1-溴乙基)吹卟啉Ⅸ二氢溴酸盐4g，加入异丙醇100ml，室温搅拌24小时以上，加入2NNaOH100ml，放置水解3小时。后处理及分离纯化同化合物Ⅰ1(方法A)，得化合物Ⅰ4的纯品1.9g。HpLc保留时间14.52分钟，纯度＞97%实施例53，8-二(1-烯丙氧基乙基)吹卟啉Ⅸ化合物Ⅰ5的制备，200ml3，8-二(1-溴乙基)吹卟啉Ⅸ二氢溴酸盐冰HAc溶液，搅拌下滴加至400ml烯丙醇中，搅拌反应10小时后，反应液用10NNaOH溶液水解。后处理及分离纯化同化合物Ⅰ1(方法A)，得化合物Ⅰ5的纯品2.9g。HpLc保留时间16.12分钟，纯度＞98%实施例63，8-二(1-丁氧基乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅰ6的制备，200ml3，8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐冰HAc溶液，搅拌下滴加至400ml正丁醇中，搅拌反应10小时后，反应液用10NNaOH至溶液水解。后处理及分离纯化同化合物Ⅰ1(方法A)，得化合物Ⅰ6的纯品2.5g。HpLc保留时间23.23分钟，纯度＞98%实施例73，8-二(1-甲氧乙撑氧基乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅰ7的制备取3，8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐4g，加入乙二醇甲醚100ml，室温搅拌24小时后碱水解。后处理及分离纯化同化合物Ⅰ1(方法A)，得化合物Ⅰ7的纯品2.6g。HpLc保留时间8.03分钟，纯度＞96%实施例83，8-二(1-乙氧乙撑氧基乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅰ8的制备取3，8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐4g，加入乙二醇乙醚100ml，室温搅拌24小时后碱水解。后处理及分离纯化同化合物Ⅰ1(方法A)，得化合物Ⅰ8的纯品2.6g。HpLc保留时间12.03分钟，纯度＞97%实施例93，8-二(1-丁氧乙撑氧基乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅰ9的制备取3，8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐4g，加入乙二醇乙醚100ml，室温搅拌24小时后碱水解。后处理及分离纯化同化合物Ⅰ1(方法A)，得化合物Ⅰ9的纯品2.7g。HpLc保留时间22.59分钟，纯度＞96%实施例103.8-二(1-(2′-四氢呋喃甲氧基)乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅰ10的制备取3.8-二(1-溴乙基)吹卟啉Ⅸ二氢溴酸盐4g，加入四氢糖醇100ml，室温搅拌24小时后碱水解。后处理及分离纯化同化合物Ⅰ1(方法A)，得化合物Ⅰ10的纯品2.8g。HpLc保留时间8.93分钟，纯度＞96%实施例113.8-二(1-(2′-呋喃甲氧基)乙基)吹卟啉Ⅸ化合物Ⅰ11的制备取3.8-二(1-乙酰氧基乙基)吹卟啉Ⅸ二甲酯(化合物Ⅰ1c)1g，加入糖醇30ml，油溶80℃，搅拌反应20小时后，加入0.3g KOH固体及3ml水，继续水溶加热反应2小时，反应液倒入50ml水中，调节pH4-5，滤集析出的沉淀，水洗，P2O5减压干燥得化合物Ⅰ11粗品950mg，经硅胶柱层析分离纯化得化合物Ⅰ11的纯品550mg。HpLc保留时间14.12分钟，纯度＞98%实施例123.8-二(1-苯甲氧基乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅰ12的制备取3.8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐4g，加入苯甲醇100ml，室温搅拌反应24小时以上，加入10N NaOH 20ml，放置3小时后，加入200ml水，混匀，用苯萃提三次(200ml×3)，除去油层，水层用冰HAc调节pH4-5，滤集析出的沉淀，P2O5减压干燥后得红棕色固体3.8g，所得固体进行硅胶柱层分离，收集主要色带，得化合物Ⅰ12的纯品2.9g。HpLc保留时间25.97分钟，纯度＞95%实施例133.8-二(1-环戊氧基乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅰ13的制备取3.8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐4g，加入环戊醇100ml，室温搅拌24小时以上，减压回收溶剂至近干后，加入1N NaOH 200ml，放置水解3小时，冰HAc调节pH4-5，滤集析出的沉淀，水洗，经P2O5减压干燥后，硅胶柱层分离，得化合物Ⅰ13的纯品2.1g。HpLc保留时间26.21分钟，纯度＞97%实施例143，8-二(1-环己氧基乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅰ4的制备取3.8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐4g，加入环己醇100ml，搅拌反应24小时后，反应液加10NNaOH溶液，室温放置水解3小时。后处理及分离化纯化同化合物Ⅰ12，得化合物Ⅰ14的纯品2.0g。HpLc保留时间28.02分钟，纯度＞98%实施例153，8-二(1-苯氧乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅰ15的制备取3，8-二(1-乙酰氧基乙基)次卟啉Ⅸ二甲酯(化合物Ⅰ1C)1g，加入苯酚30ml，油浴80℃，搅拌反应20小时后，KOH碱水解。后处理及分离纯化同化合物Ⅰ11，得化合物Ⅰ15的纯晶400mg。HpLc保留时间24.49分钟，纯度＞97%实施例163(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅱ16的制备方法A500ml 3，8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐冰HAc溶液搅拌下滴至3000ml甲醇-水混合液(ROH∶H2O＝1∶4V/V)，搅拌反应1小时，用10N NaOH滴加至pH12-14，放置3小时后，冰HAc调节pH4-5，滤集析出的沉淀，水洗，P2O5减压干燥。所得的棕红色固体进行硅胶柱层分离。经CHCl3∶EtOH∶CH3COCH3∶HCOOH(120∶10∶10∶1V/V/V/V)展开剂洗脱，得化合物Ⅱ16的纯品2.3g。HpLc保留时间6.91分钟，纯度＞98%方法B，取3，8-二(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ二甲酯(化合物Ⅰ16)2g，加入原甲酸三甲酯和甲醇的混合溶液100ml(原甲酸三甲酯∶甲醇＝1∶1V/V)，完全溶解后，剧烈搅拌下滴加2.5ml水及1ml HClO4，反应30分钟n后，反应液倒入100ml 2N NaOH溶液中。氯仿萃提及KOH-CH3OH碱水解同化合物Ⅰ1(方法B)，得化合物Ⅱ16的粗品1.8g。经硅胶柱层分离得纯品550mg，展开剂CHCl3∶EtOH∶CH3COCH3∶HCOOH(120∶10∶10∶1 V/V/V/V)。HpLc保留时间6.94分钟，纯度＞98%方法C取血卟啉Ⅸ二甲酯(化合物Ⅰ16)5g，加入50ml吡啶及1ml乙酸酐，室温搅拌反应10小时后，倒入500ml 6%醋酸溶液中，滤集析出的沉淀，水洗，P2O5减压干燥。经硅胶柱层层析，收集主要色带，得暗紫红色固体化合物Ⅱ16a 1.1g，展开剂为C6H6∶CH3COCH3＝8∶1 V/V)。HpLc保留时间9.02分钟，纯度＞96%经波谱数据确认该化合物a为3(或8)-(1-乙酰氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ二甲酯。取上述固体1g，加入50ml甲醇，加热回流反应15小时。KOH-CH3OH碱水解及后处理同实施例1(方法C)，得化合物900mg。HpLc保留时间6.88分钟，纯度＞95%实施例173(或8)-(1-乙氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ化合物的制备取3，8-二(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ二甲酯(化合物Ⅰ1b)5g，加入100ml原甲酸三乙酯，100ml乙醇，搅拌溶解后，滴加入6ml水及2ml HClO4，搅拌反应1小时，稀碱中和。后处理及分离纯化同化合物Ⅱ16(方法B)，得化合物的纯品1.3g。HpLc保留时间7.32分钟，纯度＞98%实施例183(或8)-(1-丙氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ化合物的制备500ml 3，8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐冰HAc溶液搅拌下滴至3000ml己丙醇-水混合溶液(ROH∶H2O＝1∶7 V/V)，搅拌反应1小时后，碱水解。后处理及分离纯化同化合物Ⅱ16(方法A)，得化合物Ⅱ18的纯品2.3g。HpLc保留时间8.74分钟，纯度＞97%实施例193(或8)-(1-异丙氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅱ19的制备500ml 3，8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐冰醋酸溶液搅拌下滴至3000ml异丙醇-水混合溶液中(ROH∶H2O＝1∶2 V/V)，搅拌反应2小时后，碱水解。后处理及分离纯化同化合物Ⅱ16(方法A)，得化合物Ⅱ19的纯品1.2g。HpLc保留时间8.05分钟，纯度＞98%实施例203(或8)-(1-烯丙氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅱ20的制备500ml 3，8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐冰HAc溶液搅拌下滴至3000ml烯丙醇-水混合溶液(ROH∶H2O＝1∶4 V/V)，搅拌反应1小时后，碱水解。后处理及分离纯化同化合物Ⅱ16(方法A)，得化合物Ⅱ20的纯品2.1g。HpLc保留时间8.28分钟，纯度＞97%实施例213(或8)-(1-丁氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅱ21的制备500ml 3，8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐冰HAc溶液搅拌下滴至3000ml正丁醇-水混合溶液(ROH∶H2O＝1∶10V/V)，搅拌反应1小时后，碱水解。后处理及分离纯化同化合物Ⅱ16(方法A)，得化合物Ⅱ21的纯品1.8g。HpLc保留时间9.07分钟，纯度＞96%实施例223(或8)-(1-甲氧乙撑氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅱ22的制备500ml 3，8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐冰HAc溶液搅拌下滴至3000ml乙二醇甲醚-水混合溶液(ROH∶H2O＝1∶4 V/V)，搅拌反应0.5小时后，碱水解。后处理及分离纯化同化合物Ⅱ16(方法A)，得化合物Ⅱ22的纯品1.9g。HpLc保留时间6.81分钟，纯度＞95%实施例233(或8)-(1-乙氧乙撑氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅱ23的制备500ml 3，8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐冰HAc溶液搅拌下滴至3000ml乙二醇乙醚-水混合溶液(ROH∶H2O＝1∶3 V/V)，搅拌反应0.5小时后，碱水解。后处理及分离纯化同化合物Ⅱ16(方法A)，得化合物Ⅱ23的纯品1.8g。HpLc保留时间7.93分钟，纯度＞95%实施例243(或8)-(1-丁氧乙撑氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅱ24的制备500ml 3，8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐冰HAc溶液搅拌下滴至3000ml乙二醇丁醚-水混合溶液(ROH∶H2O＝1∶2 V/V)，搅拌反应0.5小时后，碱水解。后处理及分离纯化同化合物Ⅱ16(方法A)，得化合物Ⅱ24的纯品1.9g。HpLc保留时间8.75分钟，纯度＞95%实施例253(或8)-(1-(2′-四氢呋喃甲氧基)乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅱ25的制备500ml 3，8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐冰HAc溶液搅拌下滴至3000ml四氢糖醇-水混合溶液(ROH∶H2O＝1∶5 V/V)，搅拌反应0.5小时后，碱水解。后处理及分离纯化同化合物Ⅱ16(方法A)，得化合物Ⅱ25的纯品2.0g。HpLc保留时间6.88分钟，纯度＞96%实施例263(或8)-(1-(2′-呋喃甲氧基)乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅱ26的制备取3(或8)-(1-乙酰氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ二甲酸(化合物Ⅱ16a)1g，加入糠醇30ml，油浴80℃，搅拌反应20小时后，加入5N NaOH 50ml，继续加热搅拌反应3小时，反应液倒入500ml水中，调节pH4-5，滤集析出的沉淀，水洗，经P2O5碱压干燥后，硅胶柱层分离，得化合物Ⅱ26的纯品600mg。HpLc保留时间9.72分钟，纯度＞97%实施例273(或8)-1(1-苯甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅱ27的制备取3，8-二(1-苯甲氧基乙基)次卟啉Ⅸ(化合物Ⅰ12)2g，加入0.5N HCl 200ml，60℃搅拌反应1.5小时，待冷却至室温后，用1N NaOH调节pH4-5，滤集析出的沉淀，水洗，P2O5减压干燥，得红棕色固体1.8g，经硅胶柱层分离，收集主要色带，得化合物Ⅱ27的纯品600mg，展开剂CHCl3∶EtOH∶CH3COCH3∶HCOOH＝120∶10∶10∶1 V/V/V/V。HpLc保留时间9.90分钟，纯度＞98%实施例283(或8)-(1-环戊氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅱ28的制备取3，8-二(1-环戊氧基乙基)次卟啉Ⅸ(化合物Ⅰ13)2g，加入0.5NHCl200ml，水浴加热60℃，搅拌反应2小时，后处理及分离纯化同化合物Ⅱ27，得化合物Ⅱ28的纯品550mg。HpLc保留时间9.92分钟，纯度＞97%实施例293(或8)-(1-环己氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅱ29的制备取3，8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐6g，加入环己醇-水混合溶液100ml(ROH∶H2O＝10∶1 V/V)，室温搅拌24小时以上，滴加10N NaOH 20ml，放置3小时后，倒入3000ml水中，调节pH4-5，滤集析出的沉淀，水洗，P2O5减压干燥，得红棕色固体6g，经硅胶柱层分离纯化得化合物Ⅱ29的纯品1.2g。HpLc保留时间12.03分钟，纯度＞97%实施例303(或8)-(1-苯氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅱ30的制备取3，8-二(1-溴乙基)次卟啉Ⅸ二氢溴酸盐6g，加入苯酚-水混合溶液420ml(C6H5OH∶H2O＝1∶5 V/V)，室温搅拌24小时以上，用碱水解。后处理及分离纯化同化合物Ⅱ29，得化合物Ⅱ30的纯品1.1g。HpLc保留时间8.12分钟，纯度＞98%实施例313(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-丙氧基乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅱ31的制备取3(或8)-(1-丙氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ(化合物Ⅱ18)600mg，溶于50ml甲醇中，搅拌下滴加入0.2ml浓H2SO4，冰箱放置(-5℃)15小时后，倒入100ml 0.2% Na2CO3水溶液中，析出沉淀，过滤，水洗P2O5减压干燥，得红棕色固体化合物Ⅲ31a 580mg。HpLc保留时间15.41分钟，纯度＞96%经波谱数据确认化合物Ⅲ31a为3(或8)-(1-丙氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ二甲酯。取上述固体500mg，溶于18ml吡啶及2.6ml乙酸酐中，搅拌反应3.5小时，反应液倒入100ml 8%醋酸水溶液中，滤集析出的沉淀，水洗，P2O5减压干燥，得红棕色固体化合物Ⅲ316 440mg。HpLc保留时间21.73分钟，纯度＞96%波谱数据表明化合物Ⅲ31b为3(或8)-(1-丙氧基乙基)-8(或3)-(1-乙酰氧基乙基)次卟啉Ⅸ二甲酯。取上述固体400mg，加入30ml甲醇，加热回流15小时后，加入0.3g固体KOH及3ml水，继续回流反应2小时。反应液倒入100ml水中，调节pH4-5，析出红棕色紫状沉淀，过滤，水洗，P2O5减压干燥，得化合物Ⅲ31 360mg。HpLc保留时间14.58分钟，纯度＞95%实施例323(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-环己氧基乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅲ的制备取3(或8)-(1-环己氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ(化合物Ⅱ29)800mg，加入50ml甲醇及0.2ml浓H2SO4，-5℃反应20小时。后处理同化合物Ⅲ31a，得红棕色固体化合物Ⅲ32a730mg。HpLc保留时间21.98分钟，纯度＞96%波谱数据表明化合物Ⅲ32a为3(或8)-(1-环己氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ二甲酯。取上述固体700mg，加入18ml吡啶及2.6ml乙酸酐，搅拌反应5小时，后处理同化合物Ⅲ31b，得红棕色固体化合物Ⅲ32b660mg。HpLc保留时间28.76分钟，纯度＞96%波谱数据确认化合物Ⅲ32b为3(或8)-(1-环己氧基乙基)-8(或3)-(1-乙酰氧基乙基)次卟啉Ⅸ二甲酯。取上述固体600mg，甲醇回流15小时，KOH碱性水解及后处理同化合物Ⅲ31，得红棕色固体化合物Ⅲ32540mg。HpLc保留时间20.12分钟，纯度＞95%实施例333(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-烯丙氧基乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅲ33的制备取3(或8)-(1-烯丙氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ(化合物Ⅱ20)1g，加入50ml甲醇及0.2ml浓H2SO4，-5℃反应20小时。后处理同化合物Ⅲ33a，得红棕色固体化合物Ⅲ33a930mg。HpLc保留时间14.06分钟，纯度＞97%波谱数据表明化合物Ⅲ33a为3(或8)-(1-烯丙氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ二甲酯。取上述固体800mg，加入18ml吡啶及2.6ml乙酸酐，搅拌反应5小时，后处理同化合物Ⅲ31b，得红棕色固体化合物Ⅲ33b770mg。HpLc保留时间19.97分钟，纯度＞96%波谱数据表明化合物Ⅲ33b为3(或8)-(1-烯丙氧基乙基)-8(或3)-(1-乙酰氧基乙基)次卟啉Ⅸ二甲酯。取上述固体700mg，甲醇回流15小时，KOH碱性水解及后处理同化合物Ⅲ31，得红棕色固体化合物Ⅲ33660mg。HpLc保留时间13.21分钟，纯度＞95%实施例343(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-苯甲氧基乙基)次卟啉Ⅸ化合物Ⅲ34的制备取3(或8)-(1-苯甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ(化合物Ⅱ27)800mg，加入甲醇50ml及浓H2SO4，0.2ml，-5℃反应20小时。后处理同化合物Ⅲ31a，得红棕色固体化合物Ⅲ34a750mg。HpLc保留时间15.02分钟，纯度＞95%波谱数据表明化合物Ⅲ34a为3(或8)-(1-苯甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉Ⅸ二甲酯。取上述固体700mg，加入吡啶18ml及乙酸酐2.6ml乙酸酐，搅拌反应5小时，后处理同化合物Ⅲ31b，得红棕色固体化合物Ⅲ34b650mg。HpLc保留时间22.39分钟，纯度＞95%波谱数据表明化合物Ⅲ34b为3(或8)-(1-苯甲氧基乙基)-8(或3)-(1-乙酰氧基乙基)次卟啉Ⅸ二甲酯。取上述固体500mg，甲醇回流15小时后，KOH碱性水解及后处理同化合物Ⅲ31，得红棕色固体化合物Ⅲ34460mg。HpLc保留时间14.03分钟，纯度＞95%根据本发明的方法制得的新颖的血卟啉醚类衍生物能被肿瘤组织选择性地摄入，且对人体或动物体的毒副作用轻微，是一类潜在有效的光化学诊治剂。权利要求1.一种下式(Ⅰ)的血卟啉醚类衍生物 其中R1，R2可以相同或不同，各自为(1)氢，但R1和R2不可同时为氢(2)C1-C6直链烷基或异位构键的支链烷基；(3)CH2-CH=CH-R3，R3为氢或C1-C3的直链烷基；(4)苯基或苄基，所述基团的苯环可任意地被选自由羟基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基取代的二级氨基和三级氨基所组成组的取代基所取代；(5)被亚甲基取代的含有氧或硫杂原子的五元杂环烷基；(6)(CH2CH2O)nR4其中n=1，2，3，R4为C1-C4直链烷基；(7) n为4，5，6或7的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其中R1和R2可选自下列组中3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于其中R1(或R2)，R2(或R1)分别为4.一种下式(Ⅰ)化合物的制备方法， 其中R＝R2＝R1系选自(ⅰ)C1-C6直链烷基或异位构键的支链烷基;(ⅱ)CH2-CH＝CH-R3，R3为氢或C1-C3的直链烷基，(ⅲ)苯基或苄基，所述基团的苯环可任意地被选自由羟基，C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基取代的二级氨基和三级氨基所组成组中的取代基所取代;(ⅳ)被亚甲基取代的含有氧或硫杂原子的五元杂环烷基;(ⅴ)(CH2CH2O)nR4，其中n＝1，2，3，R4为C1-C4直链烷基;(ⅵ) ，n为4，5，6或7的整数;该方法包括a)使下式(Ⅱ) 与式ROH代表的醇类反应，其中 代表 R的定义同上;或者(b)使下式(Ⅴ)化合物 与ROH在加热下反应，然后进行水解，其中R的定义同上;或者(c)使下式(Ⅳ)的化合物 与CH(OR)3-二噁烷-HClO4反应试剂进行反应，然后水解;最后制得了式(Ⅰ)中R＝R1＝R2的血卟啉双醚衍生物，其中R的定义同上。5.一种下式(Ⅵ)化合物的制备方法， 其中R选自(1)C1-C6直链烷基或异位构键的支链烷基;(2)CH2-CH＝CH-R3，R3为氢或C1-C3的直链烷基;(3)苯基或苄基，所述基团的苯环可任意地被选自由羟基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基取代的二级氨基和三级氨基所组成组中的取代基所取代;(4)被亚甲基取代的含有氧或硫杂原子的五元杂环烷基;(5)(CH2CH2O)nR4，其中n＝1，2，3，R4为C1-C4直链烷基;(6) ，n为4，5，6或7的整数;该方法包括(a)使式 与ROH-H2O反应，其中R的定义同上; 表示 (b)使下式(Ⅴ)化合物 与ROH反应，然后水解;(c)使式(Ⅳ)化合物与CH(OR)3-ROH-H2O-HClO4反应试剂进行反应，然后水解;(d)使 在盐酸中加热反应;最后制得式(Ⅵ)的血卟啉单醚衍生物6.一种下式(Ⅰ)化合物的制备方法 其中R1≠R2，各自选自(1)C1-C6直链烷基或异位构键的支链烷基;(2)CH2-CH＝CH-R3，R3为氢或C1-C3的直链烷基;(3)苯基或苄基，所述基团的苯环可任意地被选自由羟基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基取代的二级氨基和三级氨基所组成组中的取代基所取代;(4)被亚甲基取代的含有氧或硫杂原子的五元杂环烷基;(5)(CH2CH2O)nR4，其中n＝1，2，3，R4为C1-C4直链烷基;(6) ，n为4，5，6或7的整数，该方法包括(ⅰ)使下式(Ⅵ)化合物进行甲酯化反应以制得式(Ⅵ)化合物13、17位的二甲酯; (Ⅵ)(ⅱ)进行乙酰化反应;然后(ⅲ)与R′OH进行反应，其中R′的定义与R的定义相同，条件是R′≠R。最终得到式(Ⅰ)中R1＝R，R2＝R′的血卟啉不对称醚类衍生物。全文摘要本发明涉及新颖的血卟啉醚类衍生物(I)式中R文档编号C07D487/22GK1113914SQ9411218公开日1995年12月27日 申请日期1994年5月31日 优先权日1994年5月31日发明者娄达军, 许德余 申请人:中国人民解放军第二军医大学