新药多索茶碱的合成方法

专利名称：新药多索茶碱的合成方法技术领域：本发明涉及黄嘌呤化合物的合成方法，具体地说是一种多索茶碱的合成方法。多索茶碱(Doxofylline)是苯碱类新药物，是黄嘌呤的衍生物。学名为2-(7’茶碱甲基)-1，3-二氧杂环戊烷[2-(7’-theophyllinemethyl)-1，3-dioxolane]或7-(1，3-二氧杂环戊甲基)-苯碱[7-(1，3-dioxolan 2yl methyl)theophylline]。它是镇咳止喘，扩张支气管的新药，商品名为Anismar。它的药效是同类药物氨茶碱的10-15倍，无成瘾性，对中枢神经系统和心血管无付作用。美国专利(US 4187308，1980年)报道了多索茶碱的合成方法，是用无水茶碱乙醛和乙二醇在对甲苯磺酸催化下，于苯中回流生成，产率平均约70%，仅报道熔点144-145.5℃，未提及光谱数据。该法所用原料无水茶碱乙醛不易制得，合成步骤多，产率低，在反应中还需加入对甲苯磺酸，分离纯化麻烦，此外，溶剂苯的毒性大，属致癌物质，不适宜于工业生产。因此，为多索茶碱寻找一个简易合成方法，仍是可研究的重要课题。上述美国专利法是将多索茶碱当做茶碱乙醛乙二醇缩醛来考虑，而本发明是将多索茶碱看做茶碱7-位氢被甲基环戊基团 的取代物，在这一新构思基础上设计和探索了本发明的合成方法。本发明目的是提供一种多索茶碱新的合成方法，是用茶碱作原料，与2-卤甲基-1，3-二氧杂环戊烷一步反应合成，反应条件容易控制，产物分离纯化简便，适宜于工业生产。本发明多索茶碱的合成方法，是茶碱与2-卤甲基-1，3-二氧杂环戊烷在极性溶剂中，用碱作酸吸收剂，一步反应即可生成。本发明反应以下列反应式表示 式中x是卤素，为氯、溴或碘。反应中所用的碱是碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂等;碱土金属碳酸盐如碳酸镁、碳酸钙和碳酸钡等;碳酸铵或有机碱如三乙胺、三丙胺和吡啶等。反应中所用的极性溶剂是醇类如乙醇、异丙醇和环己醇等;醚类如四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚等;腈类如乙腈、丁腈和苯腈等;酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯酮等或它们中任何二种的混合溶剂。反应物克分子比为茶碱∶2-卤甲基-1，3-二氧杂环戊烷∶碱＝1∶1-5∶1-3，茶碱与极性溶剂重量比为1∶6-12。反应温度60-125℃，反应时间8-18小时，反应进程中用气相色谱跟踪检测，待原料几乎完全转化，即停止反应。反应溶剂可以回收，产物经重结晶纯化。重结晶使用的溶剂是乙酸乙酯、乙醇、二氧六环、甲醇、氯仿、异丙醇、乙二酸单甲醚等或它们中任何二种的混合溶剂。产率可达75-85%。产物结构用1HNMR，18CNMR，IR，UV，MS和元素分析证实。本发明多索茶碱合成方法的优点是反应选择性强，产物单一，重复性好，产率高，为合成多索茶碱提供了捷径。该反应原料易得，反应条件易控制，分离纯化简便，溶剂可回收再用，成本低，收益快，适宜于工业生产，为制药工业所欢迎。此外，这一新反应首次用环戊氧杂烷基取代茶碱7-位氢，把茶碱的反应扩展到氧杂环烷化，为嘌呤化学增新内容，为嘌呤药物结构改造开拓新方法。因此，本发明显示了理论和工业生产的双重意义。本发明通过以下实施例进一步阐述，但并不限止本发明的范围。实施例1苯碱(1，3二甲基黄嘌呤-水合物)24g(0.12mole)，200ml乙二醇二甲醚和80ml N-甲基吡咯酮，Na2CO313g(0.12mole)置于三口反应瓶中，搅拌加热至50℃，2-氯甲基-1，3-二氧杂环戊烷15.5g(0.13mole)由分液漏斗逐滴加入，滴加完毕后，加热至120-125℃，维持在此温度下反应，用气体色谱跟踪，原料几乎完全转化时，停止反应。回收溶剂后得粗产物，经乙酸乙酯∶乙醇(1∶3体积比)重结晶，得白色针状结晶多索茶碱27g，产率85%。产物的物理常数如下熔点145-145.5℃元素分析计算值(%)C49.62;H5.27;N21.05;O24.06实测值(%)C49.51;H5.30;N21.16;O24.031HNMR[CDCl3，δ(ppm)]3.42(s，3H，N-CH3);3.62(s，3H，NCH3)3.96(s，4H，OCH2×2);4.62(d，2H，CH2);5.23(t，1H，CH);7.63(s，1H，CH＝N)13NMR[CDCl3，δ(ppm)]27.786(CH3);29.605(CH3);47.857(CH2);65.294(OCH2);100.757(CH);100.056(C＝C);148.215(C＝C);142.143(CH＝N);151.053(C＝0);155.146(C＝0)IR(KBr，cm-1)1012-1032(C-O-C);1654(C＝C);1696(C＝0);2950(C-H)UV(CHCl3，nm)276(ε＝8900);232(ε＝2100)Ms 267(M++1) 5.5%;266(M+)12.5%;73(+ )100%;193(M+- )3.8%;87(CH2CH )9.5%。实施例224g茶碱(0.12mole)，250ml异丙醇和10gMgCO3(0.12mole)室温下置于三口反应瓶中。搅拌加热至50℃，19.2g2-氯甲基-1，3-二氧杂环戊烷(0.16mole)由分液漏斗滴入反应瓶中，滴加完毕后，加热至80℃，反应约18小时后，回收溶剂，粗产物用二氧六环重结晶，得白色针状结晶多索茶碱23.5g，产率75%。实施例324g茶碱(0.12mole)，200ml乙腈和51.4g三丙胺(0.36mole)在室温下置于三口反应瓶中，加热至50℃，20g 2-溴甲基-1，3-二氧杂环戊烷(0.12mole)滴入反应瓶中，加热至60-70℃反应约10小时结束，回收溶剂，粗产物经甲醇∶氯仿(5∶1体积比)重结晶，得白色针状结晶多索茶碱25.2g，产率80%。实施例4茶碱19.8g(0.1mole)，240ml乙二醇二甲醚和20g碳酸钙(0.2mole)，置于三口反应瓶中，搅拌加热至50℃，21.4g2-碘甲基-1，3-二氧杂环戊烷(0.1mole)由分液漏斗逐滴加入，滴完后加热至80-85℃，用气体色谱跟踪，当原料几乎完全转化时停止反应，回收溶剂后得粗产物，经异丙醇结晶得白色针状结晶多索茶碱20.7g，产率78%。实施例5茶碱19.8g(0.1mole)，150ml N，N二甲基乙酰胺和24g吡啶(0.3mole)置于三口瓶中，加热至50℃，42.7g 2-氯甲基-1，3-二氧杂环戊烷(0.35mole)滴入反应瓶中，加热至80-90℃，反应约8小时后，减压回收溶剂，粗产物经二乙醇单甲醚结晶得白色针状结晶多索茶碱22.5g，产率约85%。实施例6茶碱19.8g(0.1mole)，100ml乙醇，50ml乙腈和24g碳酸铵(0.25mole)，置于三口反应瓶中，加热至50℃，61g氯甲基-1，3-二氧杂环戊烷(0.50mole)滴入反应瓶中。维持反应温度在55-60℃18小时，停止反应回收溶剂后得粗产物，用乙酸乙酯∶甲醇(1∶体积比)重结晶，得白色针状结晶多索茶碱21g，产率80%。权利要求1.一种多索茶碱的合成方法，其特征在于由茶碱与2-卤甲基-1，3-二氧杂环戊烷在极性溶剂中，用碱作酸吸收剂，一步反应生成多索茶碱，反应物克分子比为茶碱∶2-卤甲基-1，3-二氧杂环戊烷∶碱=1∶1-5∶1∶3，反应温度60-125℃，反应时间8-18小时。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于2-卤甲基-1，3-二氧杂环戊烷中的卤素是氯、溴或碘。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述碱是金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碳酸铵或有机碱。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述极性溶剂是醇类、醚类、腈类、酰胺类或它们中任何二种的混合溶剂。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应物茶碱与溶剂重量比为1∶6-12。6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于粗产物重结晶使用的溶剂是乙酸乙酯、乙醇、甲醇、氯伤、二氧六环、异丙醇、乙二酸单甲醚或它们中任何二种的混合溶剂。全文摘要一种多索茶碱的合成方法，是由茶碱与2-卤甲基-1，3-二甲氧杂环戊烷在极性溶剂中，用碱作酸吸收剂，一步反应生成多索茶碱，产率可达75-85％。反应原料易得，反应条件易控制，分离纯化简便，适宜于工业生产。一步合成法反应新颖，为嘌呤药物结构改造开拓新方法。文档编号C07D473/08GK1106404SQ9411397公开日1995年8月9日 申请日期1994年11月3日 优先权日1994年11月3日发明者郭彩云, 舒敬值, 陈庆云 申请人:中国科学院上海有机化学研究所