合成n－[(s)－1－羧基丁基]－(s)－丙氨酸酯的新方法及其在合成培哚普利中的用途的制作方法

专利名称：合成n－[(s)－1－羧基丁基]－(s)－丙氨酸酯的新方法及其在合成培哚普利中的用途的制作方法技术领域：本发明涉及工业合成N-[(S)-1-羧基丁基]-(S)-丙氨酸酯的方法，以及它们在供应合成培哚普利及其药用盐中的应用。更具体地讲，本发明涉及工业合成式(I)化合物及其与无机酸或有机酸或碱形成的加成盐的新方法 其中R表示直链和支链(C1-C6)烷基。按照本发明方法得到的式(I)化合物用于式(II)培哚普利的合成并用于其药用盐的合成 培哚普利及其盐具有宝贵的药学性质。它们的主要性质在于对转变血管紧张素I(或肌肽酶II)的酶的抑制作用，其一方面防止十肽血管紧张素I转变为八肽血管紧张素II(血管收缩剂)，另一方面防止缓激肽(血管舒张剂)降解为失活的肽。这两种作用是培哚普利对心血管病、特别是动脉高血压和心机能不全具有有利作用的原因。培哚普利、其制备及其治疗用途已描述于欧洲专利说明书EP0049658。由于该化合物具有有利的药学性质，重要的是能通过有效的工业合成方法获得式(I)的中间体，该方法能以良好的收率和优异的纯度选择性制备(S，S)非对映异构体，且可以同样容易地以工业规模进行。式(I)化合物的一些制备方法是已知的，但是就工业规模而言，这些方法具有明显的缺点—Tet.Lett.1982，23(16)，1677-80描述了通过2-氧代戊酸乙酯与丙氨酸叔丁基酯在乙醇中在氰基硼氢化钠的存在下反应，制备式(I)的化合物(R＝乙基)，但是该还原剂有剧毒、极易吸湿且难以工业规模操作。—专利说明书EP0309324描述了通过丙氨酸苄基酯与α-溴代戊酸乙酯在二甲基甲酰胺中在三乙胺的存在下反应来获得式(I)的化合物(R＝乙基)。该方法的主要缺点是反应步骤多且(S，S)异构体的收率低。实际上，由于该反应不是非对映异构体选择性的，为了获得纯的(S，S)异构体，需要加入纯化步骤，其包括在马来酸的存在下分级结晶。—专利说明书EP0308340和EP0308341描述了通过正缬氨酸乙酯盐酸盐与丙酮酸在水中在氢气和钯碳和氢氧化钠的存在下，制备式(I)的化合物(＝乙基)。然后，通过蒸发水分离粗品，再加入乙醇以沉淀该反应期间形成的氯化钠。过滤后，将所得乙醇溶液蒸发，并用乙腈将此残余物重结晶。该方法的优点是得到了具有优异光学纯度的式(I)化合物在那些条件下只结晶(S，S)非对映异构体。此外，成本低、可以工业规模获得的天然产物丙酮酸作为试剂，以及水作为反应溶剂，这些是特别有利的。但是，另一方面，该方法的缺点是其以工业规模应用特别艰苦为了以化学和光学纯形式获得该产物，实际上，分离反应产物需要蒸发大量的水，然后需要一系列的操作步骤(加入第一种有机溶剂，过滤，蒸发，再用第二种有机溶剂重结晶)。本申请人现在开发了工业合成式(I)化合物的一种新方法，该方法结合了在含水介质中氢化以及用于工业化生产的特别快速且简便的分离方法的优点。更具体地讲，本发明涉及一种工业合成式(I)化合物的方法，其特征在于式(III)的丙酮酸钠 与式(IV)的化合物进行缩合反应 其中R定义如式(I)，该反应在水中，在1-20巴，优选1-5巴的压力下，在10-60℃，优选在10-40℃下，在0.1-0.2摩尔氢氧化钠/摩尔所用式(IV)化合物的存在下，用5％钯碳进行催化氢化，以便在将该反应混合物酸化至pH为2.8-4.5，优选3-3.5，并过滤后，直接获得光学纯形式的式(I)的化合物。—较低的氢气压力意料不到地导致收率以及化学和对映异构体纯度与反应在较高压力下进行时同样好。—令人惊奇的是，将含水反应混合物酸化后简单地沉淀就获得了具有良好化学纯度和优异的对映异构体纯度的单一的(S，S)异构体。因此，可以省略重结晶步骤，使该分离过程特别快速且简便，适用于工业化生产。下面的实施例举例说明了本发明，但不是以任何方式限制本发明。实施例N-[(S)-乙氧羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸向装备有搅拌器的反应器中，加入溶解于水中的3kg的S-正缬氨酸乙酯盐酸盐、0.6升的4N氢氧化钠水溶液和2kg的丙酮酸钠。向氢化装置中加入悬浮于水中的5％钯碳，然后加入上述溶液。在35℃，1.2巴压力下氢化直到理论量的氢气已被吸收。过滤除去催化剂，然后向此滤液中加入浓盐酸，直到pH为3.1。冷却至0-5℃，然后过滤收集所得固体。用冰冷的乙腈洗涤此滤饼，并在40℃下在通风烘箱中干燥至恒重。于是获得了N-[(S)-乙氧羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸，收率62％，化学纯度95％且对映异构体纯度超过99％。权利要求1.一种工业合成式(I)化合物的方法， 其中R表示直链或支链(C1-C6)烷基，其特征在于式(III)的丙酮酸钠 与式(IV)的化合物进行缩合反应 其中R定义如式(I)，该反应在水中，在1-20巴压力下，在10-60℃温度下，在0.1-0.2摩尔氢氧化钠/摩尔所用式(IV)化合物的存在下，用5％钯碳进行催化氢化，以便在将该反应混合物酸化至pH为2.8-4.5，并过滤后，直接获得光学纯形式的式(I)的化合物。2.权利要求1所述的合成方法，其获得的是其中R表示乙基的式(I)化合物。3.权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述氢气压力为1-5巴。4.权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于氢化反应温度为10-40℃。5.权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于酸化后的pH为3-3.5。6.权利要求1-5任一项所获得的式(I)化合物在合成培哚普利或其药用盐中的用途。全文摘要本发明涉及一种用于工业上从S－正缬氨酸乙酯和丙酮酸钠合成式(I)化合物的立体选择性方法，其中R表示直链或支链(C文档编号C07C229/24GK1420862SQ01807493 公开日2003年5月28日 申请日期2001年3月30日 优先权日2000年3月31日发明者J-C·苏维 申请人:瑟维尔实验室