一种使用三嗪类氟试剂制备甾体六位氟基的合成工艺的制作方法

专利名称：一种使用三嗪类氟试剂制备甾体六位氟基的合成工艺的制作方法技术领域：本发明涉及一种制备留体六位氟基的合成工艺，尤其是该工艺对留体的分子结构 要求较少。背景技术：在皮质激素的结构中引入6α F可以明显增加抗炎的作用，许多常用的皮质激素 都具有6α F的结构，如氟轻松、二氟米松、氟替卡松等，但是由于是光学异构体，其合成具 有较大的难度。历史上许多科学家都在这方面进行了多项的研究，取得了一定的成果。上世纪 六十年代以来，科学家就通过各种合成方法得到留体6 α F物质。针对表皮质醇为起始物的6α F合成工艺中，李玉华等(李玉华，刘其明，林培宁， 等.肤轻松合成中氟化工艺改进.中国医药工业杂志，1982 ;13(4) :19 20)对反应的温 度、溶液ΡΗ、溶剂的极性等因素进行条件优化，使化合物7的收率由85%提高到92%。李金 禄等(李金禄，王福军，付锡珍.醋酸氟轻松6(1 的生产工艺方法丄附361110，2002)分析 了高氯酰氟通过产生F+对C6进行亲电加成的反应机理，针对高氯酰氟作为强氧化剂，易使 C6氧化生成6位羟基或酮基化合物，以及高氯酰氟遇水易产生高氯酸，使体系PH降低影响 反应进行的缺点，在体系中加入(40 70) %的Na2HP04缓冲液，稳定了体系pH，从而提高 了的收率和质量，减少了杂质的含量。钱卫国等(钱卫国，侯炜.氟轻松中间体6aF的生 产工艺方法.CN1683388A，20(^)在李金禄的基础上进一步改进，在体系中加入(10 50) % 的NaHC03缓冲液来维持体系的pH，使反应可以在弱碱性下进行，同时在反应完毕后还加入 了 15%的亚硫酸钠水溶液破坏生成的强氧化剂高氯酸钠。孙长安等(孙长安，王联政，段凤辉.醋酸肤轻松中间体“9α-氟物”生产工艺改 革，中国医药工业杂志，1983 ;14(7) :5 7)提出可先转位，后溴羟环氧开环生成化合物10 的步骤调整为先溴羟环氧后转位开环。由于先形成的β环氧增加了留核位的空间位 阻，有利于6位的氟原子由留核位转为α-位，从而使转位产率提高。此外，转位使用 的氯化氢/氯仿反应体系可改变为氟化氢/ 二甲基甲酰胺，从而使转位、氟化氢开环两步反 应变成“一锅法”而缩短了反应步骤。当留体6位产生β位F，可以通过新型转位试剂转换为6aF，早期的转位一般选 择在合适的有机溶剂中使用盐酸或氢氧化钾来进行，反应条件剧烈，容易对体系中环氧、酯 基等造成影响。Da Co 1 才艮 道(Da Col M. A process for the preparation of 6 α -fluorosteroids. W02003082896A2, 2003)当起始物是纯6 β构型物或高比例6 β与 6α异构体混合物时，在非质子性溶剂中使用有机碱DBU或DBN作为转位试剂，条件温和，不 影响敏感官能团，产物的6 α/6 β构型比例大于90 10。氟化反应所用的氟化试剂为高氯酰氟，它是一种爆炸性及腐蚀性的危险试剂，操 作要求严格并需要较长的反应时间，存在安全隐患。90年代初，出现了一类新型且安全的氟化试剂如klectfluor等，它们能够游离出F+离子，对体系中的负电中心进行亲电进攻。最 初这些氟化试剂被广泛应用于芳香环、烯烃、烯醇醚等有亲电中心的非留体化合物的氟化。2003年俞迪虎(中国专禾Ij 200310109243. 0)报道应用Selectfluor到与含9 β， 11 β -环氧的留体衍生物进行6 α -氟化反应，可以省去转位反应直接一步得到含量高于 90%的 6 α-氟异构体。2008 年，刘彩田等(CN101250213A)以 9 β，11 β -环氧-3 β，17 α， 21-三羟基孕甾-3，5- 二烯-3，17，21-三酯为原料，用klectf Iuor进行上6-氟反应，在反 应体系中加入缓冲溶液，严格控制反应时间和反应温度，得到高含量的6 α -氟化物。该方 法使反应体系始终处于稳定可控的安全状态，避免了使用具爆炸性和腐蚀性的高氯酰氟。 新型氟化试剂的使用免去了转位的步骤，直接一步得到6 α构型产物，杂质少、产率高。但是klectfluor由于结构特殊，其制造成本较高，价格昂贵，在工业化过程中受到极大的限制。权利要求1. 一种留体6α氟的制备方法，是以式(II)化合物和式(III)氟试剂在有机溶剂中反 应得到化合物⑴2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于式(I)和式(II)化合物各取代基优选R1 = H，卤素或C1^5的酰氧基，R2 = α -OH或α -C1^5的酰氧基，R3 = H或α、β甲基，R2, R3 = α环氧、双键，R4 = H，α、β 羟基，& = H或α卤素，R4, R5 = α环氧、双键， R6= 1至4个碳的烷基。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于式(I)和式(II)化合物各取代基更优选 R1 = H或CV5的酰氧基，R2 = α -OH, R3 = H或α、β甲基， R2, R3 = α环氧、双键， R4 = α轻基， R5 = H,R4, R5 = α环氧、双键， R6= 1至4个碳的烷基。4.如权利要求1所述制备方法，其特征在于式(I)和式(II)化合物各取代基进一步优选R1 = H或CV5的酰氧基， R2 = α -OH, R3 = H或α、β甲基， R2, R3 = α环氧、双键， R4 = α轻基， R5 = H,R4, R5 = α 环氧， & =甲基。5.如权利要求1至4中任一所述的制备方法，其特征是所述的式(III)氟试剂选自以:(111"-1):X = Cl, χ- = BFII-2)X=F，Y— = BF4-；II-3)X=H，Y— = BF4-；11-4)X=Cl，Y— = AsF6-；II-5)X=F，Y— = AsF6-；11-6)X=H, Y" = AsF6-。6.如权利要求5所述的制备方法，其特制是所述的式(III)氟试剂优选化合物 (III-I)。7.如权利要求1至5中任一所述的制备方法，其特征在于反应的有机溶媒包括反应温 度下的液态的1-3个碳的含氯烷烃、3-6个碳的酮、1-3个碳的腈、1-4个碳的醇、1-4个碳的 甲酰胺、2-5个碳的醚中的一种或几种。8.如权利要求1至7任一所述的制备方法，其特征在于反应的过程中加入碱。9.如权利要求1至8任一所述的制备方法，其特征在于反应的过程中通入氮气或氩气。10.如权利要求1至9任一所述的制备方法，其特征在于反应过程温度为-20度至60全文摘要一种使用三嗪类氟试剂制备甾体六位氟基的合成工艺，是以式(II)化合物和氟化剂在有机溶剂中反应得到化合物(I)，R1＝H，卤素，OH；R2＝H，α-OH，或α-C1-5的酰氧基；R3＝H，OH，或α、βC1-3烷基；R2，R3＝α环氧、双键；15，16为甾环15、16位的碳；其中M、Q分别为H或1至6个碳的烷基，例如甲基、环己基；M、Q还可以为含有一个O或N杂原子的五元环或六元环的杂环如呋喃、吡啶、哌啶等；R4＝H，或α、β羟基；R5＝H或α卤素；R4，R5＝β环氧、双键；R6＝H或1至4个碳的烷基，分子式中的蛇形线表示为取代基α、β均可；1，2位之间实、虚线为单键或双键。文档编号C07J75/00GK102040647SQ200910070838公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月16日 优先权日2009年10月16日发明者孙亮, 赵琳, 陈松 申请人:天津金耀集团有限公司