四唑衍生物，其生产及用途的制作方法

专利名称：四唑衍生物，其生产及用途的制作方法技术领域：本发明涉及一种具有降低血糖及血脂作用的新型四唑衍生物，还涉及含有该物质用于治疗糖尿病和高血脂病的药剂。作为治疗糖尿病的药物，至今一直使用各种双胍和磺酰脲化合物。不过现在已很少使用双胍化合物，因为它会引起乳酸中毒，而具有很强的降低血糖作用的磺酰脲类化合物经常引起严重的低血糖，在使用时需特别注意。在第5的位置上具有取代基的四唑衍生物也已是公知的。例如在Journal of Medicinal Chemistry，35，p 944(1992)中透露，一系列5位取代的四唑衍生物具有降低血葡萄糖的活性。不过这些化合物在活性方面还不令人满意。本发明人对具有更强降低血葡萄糖及血脂活性的5位取代四唑衍生物进行了广泛的探索。本发明人发现，在5位上引入苯基或带有烷氧基(可任意地具有取代的杂环残基)取代的吡啶基会明显增强活性，这样就实现了本发明。本发明更具体涉及(1)如下式的一种四唑衍生物或可为药用的盐 这里n是1至3的整数；A是任意地取代的杂环残基；Y是一个二价烃残基；以及X是CH或N(2)用于治疗糖尿病或高血脂的药剂，它含有式(I)的四唑衍生物或其可药用的盐作为有效成分；以及(3)制造用式(I)表示的四唑衍生物的生产方法，它包括让式(II)的化合物与金属叠氮化合物反应 这里每个符号表示的意义如前所定义。在式(I)中，最好在-Y-的联接点的对位用A-(CH2)n-O-取代苯环或吡啶环。在上述式(I)和式(II)中，用A代表的杂环残基最好是1)五元环，2)具有至少一个氮原子作为组成环的原子的杂环，3)该环是具有不饱合键的芳环，4)任意地具有2个或多个氮原子作为构成环的原子，且除了这些氮原子以外，任意地具有如氧原子和硫原子这样的杂原子，以及5)在环的任意的位置上可任意地具有取代基。由A所表示的杂环残基的特定例子包括吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(2-咪唑基、4-咪唑基)、三唑基(1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基)、四唑基、噁唑基(2-噁唑基、4-噁唑基)和噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基)。这些杂环残基在环的任意位置可任意地具有一个或多个取代基。这些取代基的例子包括烃残基、杂环残基或氨基，它们还任意地可具有进一步的取代基。所述烃残基包括脂族烃残基、脂环烃残基、脂环-脂族烃残基和芳族烃残基。所述脂族烃残基例子包括具有1～8个碳原子的饱和脂族烃残基，(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基和辛基)和具有2～8个碳原子的不饱和C2-8脂族烃残基(如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、2，4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基和1-辛炔基)。其中具有至多4个碳原子的脂族烃最好。所述脂环烃残基的例子包括具有3～7个碳原子的饱和脂环烃残基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基)和具有5～7个碳原子的不饱和C5-7脂环烃残基(如1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基和2，4-环庚二烯基)。其中具有5或6个碳原子的脂环烃残基最好。脂环-脂族烃残基的例子包括在上述脂环烃残基和脂族烃残基结合而构成的物质中的具有4～9个碳原子的化合物(如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、2-环戊烯基甲基、3-环戊烯基甲基、环己基甲基、2-环己烯基甲基、3-环己烯基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环庚基甲基和环庚基乙基)。所述芳脂烃残基包括具有7～9个碳原子的苯基烷基(如苯甲基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基和1-苯基丙基)和具有11～13个碳原子的萘基烷基(如α-萘基甲基、α-萘基乙基、β萘基甲基和β萘基乙基)。所述芳烃残基的例子包括苯基和萘基(α-萘基、β-萘基)。所述杂环基团是除了碳原子以外还含有1～3个选自N、O和S作为构成环的原子并与碳原子相联的5元环或6元环。这些杂环的特定例子包括如噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噁唑基(2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、咪唑基(2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基和6-哒嗪基的杂环基和如哌啶基(2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、吡咯烷基(2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、吗啉基(2-吗啉基)和四氢呋喃基(2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基等)的饱和杂环基。氨基可以是取代的。作为取代氨基，可提及N-单取代氨基和N，N双取代氨基。所谓“N-单取代氨基”意味具有一个取代基的氨基。这种取代基的例子包括低级烷基(如具有1～4个碳原子的烷基，比如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基等)、环烷基(如具有3～7个碳原子的环烷基，比如环戊基、环己基等)、芳基(如苯基、萘基等)、芳杂环基(如吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基等)、非芳杂环基(如哌啶基、吡咯烷基、吗啉基等)、芳烷基(如苯甲基、苯乙基等)、酰基(如乙酰基、丙酰基等)、氨基甲酰基、N-单取代氨基甲酰基(如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基等)，N，N-双取代氨基甲酰基(如N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基等)、低级烷氧基羰基(如具有2～5个碳原子的基团如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)、羟基、低级烷氧基(如具有1～4个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)和芳烷氧基(如苯甲氧基、苯乙氧基、萘氧基等)。所谓“N，N-双-取代氨基”意味着具有两个取代基的氨基。这些取代基的例子一方面包括基本上与上述“单取代氨基”中的基团相同的基团，而另一方面的例子包括烷基、环烷基、芳基和芳烷基。而且在有些情况下，两个取代基可以与氮原子结合在一起形成环氨基。这些环氨基的例子包括1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和在4位具有比如低级烷基(这些烷基具有1～4个碳原子如甲基、乙基、丙基等)、芳烷基(如苯甲基、苯乙基、萘甲基等)或芳基(如苯基、萘基等)的哌嗪。上述在杂环残基A上作为取代基的烃残基和杂环残基可以在其任意位置上具有一个或几个取代基。当烃残基含有脂环基或者当杂环残基是饱和基时，它们每个在其环上(包括在成环N原子上)都可以有1～3个具有1～3个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、丙基和异丙基)。而当烃残基含有芳烃残基或当杂环基是不饱和基时，它可具有1～4个彼此相同或不同的取代基。这些取代基的例子包括卤素(氟、氯、碘)、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷氧基(如具有1～4个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基)、低级烷基(如具有1～4个碳原子的烷基，像甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基)、低级烷氧羰基(如具有2～4个碳原子的烷氧羰基，像甲氧羰基、乙氧羰基和丙氧羰基)、低级烷硫基(如具有1～3个碳原子的基团，像甲硫基、乙硫基、丙硫基和异丙硫基)和低级烷氨基(如具有1～4个碳原子的基团，像甲氨基、乙氨基和二甲基氨基)。当如A所示的杂环基有两个或多个烃基作为其取代基及当这些烃取代基位于5元芳杂环的相邻位置时，它们可以结合在一起形成一个缩合环。这意味着两个烃基彼此结合在一起形成一个具有3～5个碳原子的饱和或不饱和二价线型烃基。这些线型基的特定例子包括-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-和-CH＝CH-CH2CH2CH2-。在由A所示的杂环基团中，由下式表示的基团是最好的 其中B1是硫原子、氧原子或NR基，这里R表示氢、低级烷基(如具有1～3个碳原子的烷基，像甲基和乙基)或芳烷基(如苯甲基、和苯乙基)；B2是一个氮原子或C-R2，这里R2是氢或可任意被羟基取代的低级烷基)；R1是氢、任意取代的烃基或杂环基；如果R1与一个被R2取代的碳原子相邻的成环碳原子之一结合在一起，则要求R1和R2可以彼此结合在一起形成一个缩合环。由R1表示的烃基、杂环基和这些基团的取代基是与在上述有关5元芳杂环基中所述的相同。由R2表示的低级烷基的例子具有1～5个碳原子的烷基，像甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基，以具有1～3个碳原子为好。虽然这些烷基可在任意位置上具有羟基，在α位置上最好。当B2是C-R2和R2是氢时，该环可在B2的位置上被R1取代。这个杂环基通过一个相关的原子连接在环上，最好这个基团与和氮原子相邻的碳原子相联。例如当B1是NR，B2是C-R2，而R2是氢时，与B2相连的基团(III)也就是最好的例子。在由上式表示的杂环基团中，由下面式表示的噻唑基或噁唑基最好 或 (b) (c)式中R1与R2具有上面所给的含义，R3和R4中每个是氢、任意取代的烃基或任意取代的杂环基，它们可彼此相连形成缩合环；及B是个氧原子或硫原子。用R3或R4表示的烃基或杂环基及其取代基与上面有关5元芳杂环基中所述的相同，R3与R4可以形成缩合环，这与在相邻位置上具有两个烃基取代基的5元芳杂环形成的缩合环是一样的。具有X作为构成原子的环，当X是CH时，就是苯环；而当X是N时就是吡啶环。X最好是CH。符号n表示1～3的整数，最好是1或2。用Y表示的二价烃基可以是直链的或有支链的，也可是饱和的或不饱和的，它一般包括具有1～5个碳原子的亚烷基和亚烯基。亚烷基包括亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，3-亚丙基、1-甲基-1，2-亚乙基和1，4-亚丁基。亚烯基包括-CH＝CH-CH＝CH-等。其中它们最好是1，3-亚丙基和1，4-亚丁基。本发明的化合物(I)是一种在其四唑环上具有酸性氮或当其有吡啶环时具有碱性氮的化合物，因此也涉及到碱式盐和酸式盐。作为这些盐，最好是可药用的盐，其例子有与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与有机酸形成的盐和与碱式或酸式氨基酸形成的盐。与无机碱形成的盐的例子包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及铝盐和铵盐。与有机碱形成的盐的最好例子包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙酸胺、二乙酸胺、三乙酸胺、二环己胺或N，N-二苯甲基乙二胺形成的盐。与无机酸形成盐的最好例子包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸形成的盐，与有机酸形成盐的最好包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等形成的盐。与碱式氨基酸形成的盐的最好例子包括与精氨酸、赖氨酸或鸟氨酸形成的盐，而与酸式氨基酸形成盐的最好例子包括与天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。本发明的化合物(I)或其在药学上可接受的盐具有降低血糖的活性及低毒性。例如，当以15毫克/千克的剂量将实施例1的化合物给小白鼠口服4天时，与对照组相比较，体重及肝重都无变化。而以100毫克/千克的剂量口服或以50毫克/千克的剂量经腹膜内给药施放实施例14的化合物时，没有杀死试验动物。本发明的该化合物可用于包括人类在内的哺乳类动物作为糖尿病和高血脂症的治疗药物。该化合物(I)可以以固体组合物的形式如片剂、胶囊、颗粒或粉末经口服或非口服给药；也可以液体组合物如糖浆或注射液的形式给药，这两种剂形都用在药学上能接受的载体来配合制剂。作为药学上可接受的载体，使用了药品制剂用的普通有机或无机载体，具体比如有赋形剂、润滑剂、粘合剂和固体制剂用的分散剂；以及溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和局部麻醉剂。必要时可进一步使用诸如防霉剂、抗氧剂、着色剂和甜味剂等。赋形剂的最好例子是乳糖、蔗糖、甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素和羟二氧化硅。润滑剂的最好例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和胶体二氧化硅。粘合剂的最好例子包括结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。崩解剂的最好例子包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、Cross羧甲醚纤维素钠和羧甲基淀粉钠。溶剂的最好例子包括注射用蒸馏水、酒清、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油和玉米油。助溶剂的最好例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠。悬浮剂最好的例子包括表面活性剂，如硬脂酰三乙醇胺；、月桂酰硫酸钠、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、洁尔灭、氯苄乙铵、单硬脂酸甘油酯；以及亲水聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。等渗剂最好的例子包括氯化钠、甘油和D-甘露糖醇。缓冲剂的最好例子包括磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐缓冲溶液。局部麻醉剂的最好例子包括苯甲醇。防霉剂的最好例子包括对氧苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去氢醋酸和山梨酸。抗氧剂的最好例子包括亚硫酸盐和抗坏血酸。关于服药方法，化合物(I)一般是以片剂、胶囊(包括软胶囊和微胶囊)、粉末和颗粒的形式口服给药，视情况也可以例如以针剂、栓剂和丸剂形式通过非口服给药。成人每日口服剂量为0.05～10毫克/千克，最好每天分1～3次服用。本发明化合物(I)的生产方法叙述如下。(方法A)通过氰基衍生物(II)与叠氮化合物反应制造四唑衍生物(I)。按照例如在Journal of American Chemical Society，80，p.3908(1958)中所述的方法进行从(II)至(I)的反应，使(II)在N，N-二甲基甲酰胺中与叠氮化钠一氯化铵反应。相对于1摩尔的化合物(II)氯化铵和叠氮化钠的各自的量为1～7摩尔，最好为1～5摩尔。此反应在50～180℃的温度下进行1～50小时。此外，由(II)至(I)的反应也可以按照在Journal of Organic Chemistry56，p 2395(1991)中所述的方法，让化合物(II)与叠氮三甲基锡或叠氮三丁基锡反应，然后用酸处理来进行。可通过已知的分离和提纯方法如浓缩、减压浓缩、结晶、重结晶、相转移和色谱来分离和提纯如此得到的四唑衍生物及其盐。(方法B) 这里Y1是一不饱和二价烃基，Y2是一饱和二价烃基，其它符号与前述定义相同。用Y1表示的不饱和二价烃基就是用Y表示的那种不饱和基，用Y2表示的饱和二价烃基就是用Y表示的那种饱和基。在此方法中，将用方法A生产的化合物中的化合物(I-1)进行反应以制造化合物(I-2)。虽然可以用本身是已知的方法进行这个还原反应，最好是用金属催化剂进行催化加氢来进行此反应。按照普通的方法，在1～150大气压的氢气氛中，在溶剂存在下在溶剂中进行此催化加氢。此溶剂的例子包括醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和2-甲氧基乙醇)、芳烃(如苯、甲苯和二甲苯)、醚类(如乙醚、异丙醚、二噁烷和四氢呋喃)、卤代烃(如氯仿、二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷)、醋酸乙酯、醋酸或这些溶剂的混合物。催化剂可使用例如过渡金属(如钯、铂、钌)以使反应进行良好。反应温度为0～100℃，最好为10～30℃，反应时间0.5～50小时。可用通常的方法，如浓缩、减压浓缩、结晶、重结晶、相转移及色谱来分离如此得到的四唑衍生物及其盐。可以通过比如下面的方法来制造在本发明的此方法中用作原料的氰基衍生物(II)。(方法C) 在式(IV)中，Z表示卤原子；在式(VIII-1)中，Q表示一个离去的基团，其它符号与前面定义相同。作为用Z表示的卤原子，可提到氟、氯、溴和碘。作为用Q表示的离去的基团，可提到例如除卤素(包括氯、溴和碘)以外还包括甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基等。制造步骤包括，化合物(III)与化合物(IV)缩合得到化合物(V)，然后按照在例如Chemical and Pharmaceutical Bulletin，39，p 1440(1991)和Journal of Medicinal Chemistry，35，p2617(1992)中所述的方法将(V)变成醛衍生物(VI-I)。然后让化合物(VI-1)进行还原制造醇化合物(VII-1)。可以按照本身为公知的方法，例如用金属氢化物还原、用金属氢化物配合物还原、用二硼烷和取代硼烷还原及催化加氢等方法进行此还原反应。换句话说，通过用还原剂处理化合物(VI-I)来进行此反应。此还原剂的例子包括金属氢化物配合物(如碱金属硼氢化物，像硼氢化钠和硼氢化锂)、如氢化锂铝之类的金属氢化物配合物、如氢化钠之类的金属氢化物、如有机锡化合物之类的金属或金属盐(如三苯基氢化锡)、镍化合物和锌化合物。催化还原剂使用如钯、铂和钌之类的过渡金属催化剂和氢，以及二硼烷等。此反应在不影响该反应的溶剂中进行。作为溶剂，根据还原剂的种类进行选择，使用了例如苯、甲苯和二甲苯之类的芳烃；氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷之类的卤代烃；二乙醚、四氢呋喃和二噁烷之类的醚；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和2-甲氧基乙醇之类的醇类；胺类如N，N-二甲基甲酰胺之类的酰胺；或这些溶剂的混合物。反应温度为-20～150℃，最好为0～100℃。反应时间为约1～24小时。然后，该化合物(VII-1)与卤化试剂或磺酰化试剂反应生成化合物(VIII-1)。作为卤化试剂，最好使用例如氢氯酸、磺酰氯和三溴化磷，而且在此情况下生成化合物(VIII-1)，其中Q表示氯或溴。此反应在适当的隋性溶剂(如苯、甲苯、二甲苯、氯仿和二氯甲烷)中或用过量的卤化试剂作为溶剂在-10～80℃的温度下进行。与化合物(VII-1)相比，使用的卤化试剂的量为1～20摩尔。作为磺酰化试剂，最好使用例如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯和苯磺酰氯来得到Q分别代表甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和苯磺酰氧基的化合物(VIII-1)。此反应在碱(如三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾)存在下，在-10～30℃的温度下，在适当的惰性溶剂(如苯、甲苯、二甲苯、乙醚、醋酸乙酯、四氢呋喃、氯仿和二氯甲烷)中进行。相对于1摩尔化合物(VII-1)磺酰化试剂和碱的量分别各为1～2摩尔。让1摩尔的Q表示氯、溴或磺酰氧基的化合物(VIII-1)与1～1.5摩尔的碘化钠或碘化钾反应还可以得到Q表示碘的化合物(VIII-1)。在这种情况下，反应可以在如丙酮、甲乙酮、甲醇和乙醇之类的溶剂中，于20～80℃的温度下进行。然后，通过让化合物(VIII-1)与氰化钾或氰化钠反应得到化合物(II-1)。此反应在溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、醋酸乙酯、丙酮、2-丁酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜)中，在0～100℃的温度下进行。相对于1摩尔的化合物(VIII-1)要使用的氰化钾或氰化钠的量为1～8摩尔。可以用普通的分离和提纯操作，如浓缩、减压浓缩、结晶、重结晶、相转移和色谱来分离和提纯如此得到的氰基衍生物(II-1)。(方法D) 这里J是氢或低级烷基，R5表示低级烷基，q表示0或1，其它符号与前面定义相同。J或R5所表示的低级烷基的例子包括具有1～4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基等。在此方法中，令醛衍生物(VI-2)与氰甲基磷酸酯衍生物(IX)反应生成不饱和氰基衍生物。(VI-2)与(IX)的反应是按照通常的方法，在碱存在下，在适当的溶液中进行。此溶剂的例子包括如苯、甲苯和二甲苯等芳烃；如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷等醚类；如甲醇、乙醇和丙醇等醇类N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷及这些溶剂的混合物。此种碱的例子包括如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠等碱金属盐胺类如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺；如氢化钠和氢化钾等金属氢化物；乙氧基钠、甲氧基钠和叔丁氧基钾。相对于化合物(VI-2)这些碱的用量为1～5当量摩尔。相对于化合物(VI-2)使用的化合物(IX)的量为1～5摩尔当量，最好为约1～3摩尔当量。此反应一般在-50～150℃，最好为-10～100℃的温度下进行.反应时间0.5～30小时。将如此得到的化合物(II-2)进行还原，就生成化合物(II-3)。此还原反应在与方法B中基本相同的方式进行。可以藉助于通常的分离和提纯方法，如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移及色谱等方法分离及提纯如此得到的氰基衍生物。(方法E) 这里R6和R7分别表示低级烷烃；q表示0或1；其它符号的意义如前面所定义。用R6和R7表示的低级烷基的例子包括具有1～4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基等。在此方法中，首先先让醛或酮衍生物(VI-3)与磷酰醋酸衍生物或γ-磷酰巴豆酸衍生物(X)反应生成不饱和酯衍生物(XI)。(VI-3)与(X)的反应以与方法D中化合物(VI-2)与(IX)反应大体相同的方式进行。然后将化合物(XI)还原为醇衍生物(VII-2)。此反应可以用本身为公知的方法，比如用金属氢化物还原、用金属氢化物配合物还原和用二硼烷和取代硼烷还原等方法来实施。换句话说，藉助于还原剂去处理化合物(XI)来进行此反应。作为还原剂，可以列举例如如碱金属硼氢化合物(如硼氢化钠和硼氢化锂)和氢化锂铝等金属氢化物配合物以及二硼烷，而此反应最好用二异丁基氢化铝来实施。此反应在不对其产生影响的有机溶剂中进行。作为溶剂，根据还原剂的种类进行适当的选择可使用例如苯、甲苯和二甲苯等芳烃；如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷等卤代烃；如二乙醚、四氢呋喃和二噁烷等醚类；如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和2-甲氧基乙醇等醇类；如N，N-二甲基甲酰胺的酰胺或这些溶剂的混合物。该反应温度为-20～150℃，最好为0～100℃。反应时间为约1～24小时。随后将化合物(VII-2)进行还原，生成化合物(VII-3)。此反应在与方法B中大体相同的方式下进行。基本与方法C中大体相同的方式，即包括将化合物(VII-1)转化为(VIII-1)，进而转化为(II-1)的方式来处理化合物(VII-3)，生成氰基衍生物(II-4)。可以用通常的分离及提纯方法，如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移及色谱等方法来分离和提纯如此得到的氰基衍生物。按照例如方法F可生产出在方法D及方法E中要使用的吡啶醛衍生物(VI-4)。(方法F) 在式(XV)中，Z′表示氯、溴或碘，其它符号的意义如前面所定义。在此方法中，首先让2-氯-5-硝基吡啶(XII)与醇衍生物(III)反应生成化合物(XIII)。(XII)与(III)的反应按照通常的方法，在碱存在下在适当的溶剂中进行。此溶剂的例子包括如苯、甲苯和二甲苯的芳烃；如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷等的醚类；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷以及这些溶剂的混合物。此碱的例子包括如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠等碱金属盐；如吡啶、三乙胺和N，N-二甲基苯胺等胺类；如氢化钠和氢化钾等金属氢化物；以及叔丁氧基钾等。相对于化合物(III)这些要使用的碱的量最好为约1～5当量摩尔。此反应一般在-50～150℃、最好在约-10～100℃的温度下进行。该反应时间为0.5～30小时。随后将化合物(XIII)还原，生成胺衍生物(XIV-1)。虽然此反应可以用本身为公知的方法实施，但最好用金属催化剂进行催化加氢来进行。按照通常的方法，在1～150大气压的氢气氛下，在催化剂存在下，在溶剂中进行此催化加氢。此溶剂的例子包括如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和2-甲氧基乙醇等的醇类；如苯、甲苯和二甲苯等的芳烃；如乙醚、异丙基醚、二噁烷和四氢呋喃等醚类；如氯仿、二氯甲烷和1，1，2，2-四氯乙烷等的卤代烃；醋酸乙酯、醋酸；或这些溶剂的混合物。作为催化剂，使用了例如镍化合物之类的金属和如钯、铂和钌之类的过渡金属催化剂，使反应进行得更好。反应温度为0～100℃，最好为10～80℃，反应时间为0.5～50小时。随后让化合物(XIV-1)进行本身是公知的Sandmeyer反应生成卤素衍生物(XV)。在此反应中，先通过在氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸存在下，向在溶剂中的化合物(XIV-1)中逐滴加入亚硝酸钠水溶液，使其重氮化，然后再让它与卤化钠或卤化钾水溶液反应生成化合物(XV)。此溶剂的例子包括如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和2-甲氧基乙醇等的醇类；如二噁烷、四氢呋喃等的醚类；丙酮、2-丁酮，或这些溶剂的混合物。反应温度为-80～100℃，最好为-50～60℃，反应时间为0.5～50小时。随后用例如丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、苯基锂或苯基溴化镁来处理化合物(XV)得到一种锂化合物，再后让它与N，N-二甲基甲酰胺反应得到化合物(VI-4)。方法(G) 在式(XVI-1)和(II-5)中，G表示氰基(CN)或COOR7，其它符号的意义如前面定义相同。由化合物(XIV-2)到化合物(XVI-1)的反应按照在Journalof Medicinal Chemistry，35，p.2617(1992)中所述的方法进行。具体说就是让化合物(XIV-2)进行所谓的Meerwein芳香化反应，该反应包括在氢卤酸(HZ′)存在下使化合物(XIV-2)重氮化，再在铜催化剂(如氧化亚铜、氧化铜、氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜和溴化铜)存在下使之进一步与丙烯酸酯(CH2＝CHCOOR7)或丙烯腈(CH2＝CHCN)反应。随后化合物(XVI-1)脱卤化氢生成化合物(II-5)。此脱卤化氢反应是在碱存在下，在适当的溶剂中进行的。此溶剂的例子包括如苯、甲苯和二甲苯等的芳烃；如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷等的醚类；如甲醇、乙醇和丙醇等的醇类；醋酸乙酯、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、丙酮和2-丁酮，以及这些溶剂的混合物。该碱的例子包括如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠和氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁和氢氧化钙)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠和碳酸钾)、碱土金属碳酸盐(如碳酸镁和碳酸钙)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠和碳酸氢钾)和碱金属醋酸盐(如醋酸钠和醋酸钾)等的无机碱；如三烷基胺(如三甲胺和三乙胺)、甲基苯胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]壬-5-烯和1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯等的有机碱。相对于化合物(XVI-1)，要使用的这些碱的量最好为1～5摩尔。此反应一般在-20～150℃，最好在约-10～120℃的温度下进行。(方法H) 这里每个符号的意义都与前面定义的相同。在此方法中，将a卤代丙腈衍生物(XVI-2)还原，生成丙腈衍生物(II-6)。本方法可以按与方法B中大体相同的方式通过例如催化还原来实施，或者用锌或铁及醋酸用通常的方法实施。(方法I) 这里每个符号的意义都与以前定义的相同。在此方法中，首先将化合物(VI-2)和氰基醋酸酯衍生物缩合生成化合物(XVII)。此缩合反应是在碱存在下，在溶液中进行的。该溶剂的例子包括如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和2-甲氧基乙醇等的醇类；如苯、甲苯和二甲苯的芳烃；如乙醚、异丙醚、二噁烷和四氢呋喃等的醚类；吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和醋酸。要用的碱的例子包括烷氧基化钠(如甲氧基钠和乙氧基钠)、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、醋酸钠或如哌嗪、吡咯烷、吗啉、二乙胺和二异丙胺等的仲胺。相对于化合物(VI-2)，要使用的碱的量为0.01～5摩尔当量，最好是0.05～2摩尔当量。此反应在0～150℃，最好在20～120℃的温度下进行。反应时间5～30小时。随后将化合物(XVII)还原，生成化合物(XVIII)。此还原反应可用本身为公知的方法，比如用金属氢化物还原、用金属氢化物配合物或催化加氢的方法还原等来实施。换句话说，用还原剂处理化合物(XVII)来进行此反应。此还原剂的例子包括如碱金属硼氢化物(如硼氢化钠和硼氢化锂)的金属氢化物配合物；如氢化锂铝的金属氢化物配合物；如氢化钠的金属氢化物；如有机锡化合物(如三苯基氢化锡)、镍化合物和锌化合物的金属或金属化合物；用如钯、铂和钌等的过渡金属催化剂和氢的催化还原剂；以及二硼烷等。特别是使用碱金属硼氢化合物(如硼氢化钠和硼氢化锂能使反应进行得更好。此反应在不对其造成影响的有机溶剂中进行。作为溶剂，根据还原剂的种类进行适当的选择，可使用例如如苯、甲苯和二甲苯的芳烃；如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷的卤代烃；如二乙醚、四氢呋喃和二噁烷的醚类；如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和2-甲氧基乙醇的醇类；如N，N-二甲基甲酰胺的酰胺类以及这些溶剂的混合物。反应在-20～150℃、最好是在0～100℃的温度下进行。反应时间为约1～24小时。然后对该化合物(XVIII)进行水解，再进行脱羧就生成化合物(II-3)。此水解反应按照本身是公知的方法，在酸或碱存在的情况下在水性溶剂中进行。如此得到的羧酸衍生物(XIX)在分离之后或不进行分离就进行脱羧生成化合物(II-3)。脱羧反应在加热下在溶剂中进行。此溶剂的例子包括如苯、甲苯和二甲苯的芳烃；如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷等的卤代烃；如二乙基醚、四氢呋喃和二噁烷等的醚类；如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和2-甲氧基乙醇等的醇类；如N，N-二甲基甲酰胺的酰胺类；氯化苯、O-二氯化苯和吡啶，或者这些溶剂的混合物。反应温度为50～250℃，最好为70～160℃。反应时间为约1～24小时。用方法J或方法K也能生产腈基衍生物。(方法J) 这里每个符号具有如上面给定的意义。在此方法中，通过化合物(XX)与化合物(XXI)的反应可以制得腈基衍生物(II-7)。在碱存在下，在适当的溶剂中实施本方法。溶剂包括如苯、甲苯和二甲苯的芳烃二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类；如甲醇、乙醇、丙醇等的醇类；如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等的卤代烃；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或由这些溶液中选出的两种或几种组成的混合物。作为碱，提到的有如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等的碱金属盐；如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等的胺类；如氢化钠、氢化钾的金属氢化物；如乙氧基钠、甲簧基钠、叔丁氧基钾等碱金属烷氧化物等。每摩尔化合物(XXI)使用约1～5摩尔的碱。此反应在-50～150℃，最好在-10～100℃的温度下进行。反应时间一般为0.5～30小时。(方法K) 在本方法中，化合物(XX)先和化合物衍生物(XXII)反应给出酯衍生物(XXIII)。此反应在与方法J中化合物(XX)与化合物(XXI)进行反应相类似的方式下进行。然后用与方法E中化合物(XI)转化为化合物(VII-2)的反应相类似的方式将化合物(XIII)转化为醇衍生物(VII-4)。用与方法E中化合物(VII-3)转化为化合物(VIII-2)的反应相类似的方式将化合物(VII-4)转化为化合物(VII-3)。再用与方法E中将化合物(VIII-2)转化为化合物(II-4)的反应相类似的方式将化合物(VIII-3)转化为化合物(II-8)。本发明的化合物(I)具有降低血糖及降低血脂的作用。支持这两个作用的实验数据如下。实验实施例在小鼠中的降血糖及降血脂作用在4天内，将与粉末状食物(CE-2，Japan CLea)以0.01％或0.005％的比例混合的试验化合物任意喂养9～14周大的KKAy小鼠。在此期间该动物可自由接近水。从眼静脉丛采血，并用Iatrochem-GLU(A)和Iatro-MA701 TG工具箱(Iatron)用酶法分别定量测定血浆葡萄糖和甘油三酯的值。各自的值以与末投药组相比较所降低的百分数表示，如表1所示。< >1)在食物中试验化合物的含量(％)(W/W)如上面所显示，本发明的四唑衍生物(I)显示出优异的降血糖和降血脂作用，作为一种治疗药剂对于糖尿病、高血脂、高血压等是有用的。参照实施例1在250毫升四氢呋喃中溶有25克2-氯-5-硝基吡啶和32.1克2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇的溶液中，以分成小份的方式加入6.92克氢化钠(在油中60％)。反应混合物在室温下搅拌经过15小时倒入水中，再用醋酸乙酯萃取。用水洗涤醋酸乙酯层并用MgSO4干燥，然后减压蒸出溶剂。过滤收集残留晶体，然后用乙醇重结晶，得到黄棕色晶体2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-5-硝基吡啶(25.4克，49％)，熔点110.5～111.5℃。参照实施例22-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-5-硝基吡啶(13.4克)、钯碳(5％，1.5克)和醋酸乙酯(200毫升)-甲醇(150毫升)的混合物在室温及1个大气压下进行催化加氢。过滤掉催化剂、减压浓缩滤液析出晶体。过滤收集晶体得到5-氨基-2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]吡啶(11.4克，93％)，用醋酸乙酯-己烷将其重结晶，得到棕色晶体。熔点107～108℃。参照实施例3在5-氨基-2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]吡啶(10.0克)、浓盐酸(8.47毫升)和丙酮(100毫升)的混合物中在10℃或更低的温度下逐滴加入2.46克亚硝酸钠(NaNO2)在10毫升水中的溶液。该混合物在10℃搅拌30分钟，再向其中逐滴加入2.46克碘化钾(KI)在10毫升水中的溶液。该反应混合物在30～35℃搅拌1小时，在35～40℃搅拌1小时，然后减压浓缩。该残液倾入水中，再用醋酸乙酯萃取。用水洗涤醋酸乙酯层，再用MgSO4干燥，然后减压蒸出溶剂，剩下油状产物。再让其通过二氧化硅柱色谱。从用醋酸乙酯-己烷(1∶3，V/V)提洗的馏分中得到5-碘化-2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]吡啶(7.22克，52％)，用醋酸乙酯-己烷重结晶，得到无色晶体，熔点105～106℃。参照实施例4在40毫升四氢呋喃中溶有2.5克5-碘化-2-[1-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]吡啶的溶液中，在-65℃在氮气流下逐滴加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M；4.61毫升)。在同样温度下将混合物搅拌15分钟，再向其中逐滴加入0.71毫升N，N-二甲基甲酰胺。除去冷浴，再搅拌反应混合物30分钟，向其中加入6毫升氯化铵饱和水溶液。将该反应混合物倒入水中，再用醋酸乙酯萃取。用水洗涤醋酸乙酯层并用MgSO4干燥，然后减压蒸掉溶剂，留下5-甲酰基-2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]吡啶(1.5克，79％)，再用醋酸乙酯-己烷重结晶得到无色晶体，熔点99-100℃。参照实施例5在100毫升乙醇中溶有7.0克4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯甲醛的溶液中，在冰冷下加入0.473克硼氢化钠，并在室温下搅拌此混合物2小时。再向该反应混合物中加入2毫升醋酸，将其倒入冰水中，然后过滤收集得到的结晶沉淀，再用醋酸乙酯-己烷重结晶，得到无色片状物4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯甲醇(6.9克，88％)，熔点112-113℃。参照实施例6在100毫升氯仿中溶有6.8克4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯甲醇的溶液中加入3.1克亚硫酰氯，并在室温下将该混合物搅拌1小时。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤该反应混合物，然后用水洗涤，再用MgSO4干燥。蒸掉溶剂留下无色针状4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苄基氯(6.5克、90％)，熔点93-94℃。参照实施例7将6.4克4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苄基氯、4.0克粉状氰化钠和50毫升的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在60℃下搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中，再用醋酸乙酯萃取。用水洗涤醋酸乙酯层并用MgSO4干燥，然后蒸掉溶剂，留下4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苄基氰(5.2克，81％)。用醋酸乙酯-己烷将该产物重结晶，得到无色针状物，溶点109-110℃。参照实施例8在150毫升溶有8.2克磷酸二乙基氰甲基酯的四氢呋喃溶液中，在0℃下以一小部分一小部分的方式加入2.0克氢化钠(60％在油中)。将该反应混合物搅拌约15分钟，再加入13.0克4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯甲醛，在室温下搅拌此混合物30分钟。将该反应混合物倒入冰水中，再用醋酸乙酯萃取。用水洗涤醋酸乙酯层并用MgSO4干燥，然后蒸掉溶剂留下4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]肉桂腈(11.8克，85％)。用醋酸乙酯-己烷重结晶该产物得到无色针状物，熔点112-113℃。参照实施例3～15以与参照实施例8大体相同的方式进行，得到如表2所示的化合物。表2 注1)(E)与(Z)化合物混合物比例为3∶1；核磁共振(在CDC13中，δppm)1.2-2.1(10H，m)，2.24(3H，s)，2.6-2.8(1H，m)，2.89(2H，t，J＝7Hz)，5.28(d，J＝12Hz)以5.70(d，J＝16.5Hz)(全部1H)，6.88和6.91(全部2H，每个d，J＝9Hz)，7.02(d，J＝12Hz)和7.32(d，J＝1 6.5hz)(全部1H)，7.37和7.76(全部2H，每个d，J＝9Hz)；注2)用于随后的反应，不分离；注3)(E)与(Z)化合物的混合物，比例为5∶2；核磁共振(在CDCl3中，δppm)2.24(3H，s)，2.38(3H，s)，2.88(2H，t，J＝7Hz)，4.21及4.23(t，J＝7Hz)(全部2H)，5.28(d，J＝12Hz)和5.71(d，J＝16.5Hz)(全部1H)，6.89和6.93(全部2H，每个d，J＝9Hz)，7.02(d，J＝12Hz)和7.32(d，J＝16.5Hz)(全部1H)，7.37和7.77(全部2H，每个d，J＝9Hz)。参照实施例16在室温及1大气压下，对4.0克的4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]肉桂腈、0.5克的钯碳(5％)和50毫升醋酸乙酯的混合物进行催化加氢。过滤除去催化剂，然后减压浓缩过滤液，留下3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]丙腈(3.7克，93％)。用醋酸乙酯-己烷重结晶此产物得到无色针状物，熔点109-110℃。参照实施例17～21按与参照实施例16大体相同的方式进行，得到如表3中所示的化合物。[表3] 注1)NMR(在CDCl3中δppm)1.2-2.1(10H，m)，2.24(3H，s)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，2.69(1H，tt，J＝11.5，3.5Hz)，2.87(2H，t，J＝7Hz)，2.89(2H，t，J＝7.5Hz)，4.14(2H，t，J＝7Hz)，6.84(2H，d，J＝8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5hz)注2)从相应苯甲醛开始的总产率；注3)NMR(在CDCl3中，δppm)2.59(2H，t，J＝7Hz)，2.91(2H，t，J＝7Hz)，3.55(3H，s)，5.00(2H，d，J＝1Hz)，6.46(1H，t，J＝1Hz)，6.97(2H，d，J＝8.5hz)，7.15(2H，d，J＝8.5hz)，7.2-7.5(5H，m)。参照实施例22在200毫升的四氢呋喃溶有11.2克磷酰醋酸三乙酯的溶液中，在0℃下分成小部分地加入2.2克氢化钠(60％在油中)，在同样温度下将该混合物搅拌15分钟。然后在该混合物中加入14.0克4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯甲醛并在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倒入冰水中，并用2N盐酸中和。过滤收集结晶沉淀，用醋酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]肉桂酸乙酯(15.1克，88％)，熔点114-115℃。参照实施例23在200毫升甲苯中溶有15.0克4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]肉桂酸乙酯的悬浮液中在0℃滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.5M，67毫升。在室温下搅拌此混合物2小时，在冰冷下加入200毫升2N的HCl。用水洗涤有机层，并用MgSO4干燥，浓缩给出(E)-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]-2-丙烯-1-醇(12.0克，90％)，用醋酸乙酯重结晶给出无色三棱状物，熔点127-128℃。参照实施例24在室温和1大气压下对3.1克(E)-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]2-丙烯-1-醇、0.5克钯碳(5％)和50毫升醋酸乙酯的混合物进行催化加氢。滤去该催化剂，减压浓缩过滤液得到3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]丙烯-1-醇(2.8克，90％)，用醋酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状物，熔点99-100℃。参照实施例25在2.6克的3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]丙烯-1-醇和50毫升苯的混合物中加入2.1克三溴化磷(PBr3)，并在70℃下搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中，用醋酸乙酯萃取。用水洗涤该醋酸乙酯层并用MgSO4干燥，然后蒸掉溶剂得到3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]丙基溴(0.98克，32％)，用醋酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状物，熔点78-79℃。参照实施例26在9.1克5-氨基-2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]吡啶、14.2毫升HBr水溶液(47％)和150毫升丙酮的混合物中，在不超过10℃的温度下滴加在10毫升水中溶有2.33克亚硝酸钠(NaNO2)的溶液。在10℃下将该混合物搅拌30分钟，加入12.1毫升丙烯腈(CH2＝CHCN)。在剧烈搅拌下在该混合物中加入0.1克氧化亚铜(Cu2O)。在30～35℃的温度下进一步搅拌该反应混合物1小时，再减压浓缩。将浓缩液倒入水中，用浓氨水调成碱性，再用醋酸乙酯萃取。用水洗涤醋酸乙酯层并用MgSO4干燥，然后减压蒸掉溶剂。对残留油状物进行二氧化硅凝胶柱色谱处理。用醋酸乙酯-己烷(1∶1，V/V)提洗馏分中得到2-溴-3-[2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-5-吡啶基]丙腈(6.11克，48％)，用醋酸乙酯-己烷重结晶得到无色晶体，熔点93-94℃。参照实施例27在室温和1大气压下，对2.0克2-溴-3-[2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-5-吡啶基]丙腈、0.2克钯碳(5％)和30毫升二噁烷的混合物进行催化还原。滤去催化剂，减压浓缩该过滤液。将滤液进行二氧化硅凝胶柱色谱处理。从用醋酸乙酯-己烷(2∶3，V/V)提洗的馏分中得到3-[2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-5-吡啶基]丙腈(1.3克，78％)，用醋酸乙酯-己烷重结晶得到无色晶体，熔点105～106℃。参照实施例284.5克2-溴-3-[2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-5-吡啶基]丙腈、1.14克溴化锂(LiBr)、2.17克碳酸锂(Li2CO3)和50毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物在120℃下搅拌2.5小时。将该反应混合物倒入水中，并用醋酸乙酯萃取。用水洗涤醋酸乙酯层并用MgSO4干燥，然后减压蒸掉溶剂留下(E)-3-[2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-5-吡啶基]丙烯腈(3.2克，89％)，用醋酸乙酯-己烷重结晶得到浅黄色晶体，熔点116-117℃。参照实施例29将2.0克4-[2-[2-(2-氯苯基)-5-甲基-4-噁唑基]乙氧基]苯甲醛、0.795克氰基醋酸乙酯、0.15克哌啶和30毫升吡啶的混合物在100～110℃下搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中。过滤收集晶体沉淀并用二氯甲烷-乙醇重结晶得到无色针状的4-[2-[2-(2-氯苯基)-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基]-α-氰基肉桂酸乙酯(2.4 5克，96％)，熔点120-121℃。参照实施例30在冰冷冻下向2.25克4-[2-[2-(2-氯苯基)-5-甲基-4-噁唑基]乙氧基]-α-氰基肉桂酸乙酯和30毫升二噁烷-30毫升乙醇的混合物中加入0.06克硼氢化钠。在同样温度下搅拌该混合物1小时。将该反应混合物倒入冰水中，调成酸性并用醋酸乙酯萃取。用水洗涤醋酸乙酯层并用MgSO4干燥，然后减压蒸掉溶剂。该残液用氧化硅凝胶柱色谱处理。由氯仿-甲醇(50∶1，V/V)提洗馏分中得到油状产物3-[4-[2-[2-(2-氯苯基)-5-甲基-4-噁唑基]乙氧基]苯基]-2-氰基丙酸乙酯(2.25克，定量)。NMR(在CDCl3中，δppm)1.27(3H，t，J＝7Hz)，2.39(3H，s)，3.00(2H，t，J＝6.51Hz)，3.12(1H，dd，J＝14＆8Hz)，3.22(1H，dd，J＝14＆6Hz)，3.66(1H，dd，J＝8&amp;6Hz)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.24(2H，t，J＝6.5Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，7.17(2H，d，J＝9Hz)，7.25-7.5(3H，m)，7.85-8.0(1H，m)。参照实施例31将2.24克3-[4-[2-[2-(2-氯苯基)-5-甲基-4-噁唑基]乙氧基]苯基]-2-氰基丙酸乙酯、15毫升1N NaOH和50毫升乙醇的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倒入水中并调成酸性，用醋酸乙酯萃取。用水洗涤醋酸乙酯层并用MgSO4干燥。然后减压蒸掉溶剂留下结晶产物，并将其加到吡啶(5毫升)-O-二氯苯(50毫升)中，将此混合物加热回流2小时。减压浓缩此反应混合物，再用氧化硅凝胶柱色谱处理。由氯仿洗提的馏分中得到3-[4-[2-[2-(2-氯苯基)-5-甲基-4-噁唑基]乙氧基]苯基]丙腈(1.5克，80％)，用二氯甲烷-异丙基醚重结晶得到浅黄色晶体，熔点88-89℃。参照实施例32按与参照实施例22中大体相同的方法得到4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂酸乙酯，用醋酸乙酯-己烷重结晶得到三棱状晶体，熔点145-146℃。参照实施例33按与参照实施例23中大体相同的方法得到(E)-3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇，用醋酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱状体，熔点134-135℃。参照实施例34在80毫升二氯甲烷中溶有3.7克(E)-3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇的溶液中加入9.0克活性二氧化锰(MnO2)，并在室温下搅拌1小时。通过硅藻土层将该反应混合物过滤。减压浓缩过滤液得到4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-肉桂醛(2.6克，70％)，用醋酸乙酯-己烷将其重结晶得到无色棱状物，熔点114-115℃。参照实施例35在50毫升四氢呋喃中溶有1.3克二乙基氰甲基磷酸酯的溶液中，在0℃下分小批加入0.32克氢化钠(60％在油中)。在同样的温度下搅拌该混合物15分钟，然后在其中加入2.0克4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂醛，再在冰冷下搅拌30分钟。将该反应混合物倒入水中，用醋酸乙酯萃取。用水洗涤该醋酸乙酯层并用MgSO4干燥，然后浓缩得到(E，E)-5-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2，4-戊烯腈(1.5克，68％)。用醋酸乙酯-己烷将该产物重结晶得到无色针状物，熔点120-121℃。参照实施例36按如参照实施例24中大体相同的方法得到3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙烯-1-醇，用醋酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱状物，熔点72-73℃。参照实施例37按如参照实施例25中大体相同的方法得到3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙基溴，用乙醚-己烷重结晶得到无色棱状物，熔点80～81℃。参照实施例38将1.5克3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙基溴、1.52克粉末氰化钾和30毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃下搅拌3小时。将该反应混合物倒入水中，用醋酸乙酯萃取。用水洗涤该醋酸乙酯层并用MgSO4干燥，然后浓缩得到4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丁腈(1.2克，92％)。用醋酸乙酯-己烷重结晶该产物得到无色针状物，熔点73-74℃。参照实施例39按如参照实施例38中大体相同的方法得到4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基]乙氧基]苯基]丁腈，用乙醚-己烷重结晶得到无色针状物，熔点69～70℃。参照实施例40按照如参照实施例22所述的方法，让4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂醛和磷酰醋酸三乙酯反应得到(E，E)-5-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯，再用醋酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱状物，熔点137～138℃。参照实施例41按照如参照实施例16中所述的方法对(E，E)-5-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]2，4-戊二烯酸乙酯进行催化加氢，得到5-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]戊酸乙酯。用己烷重结晶得到无色条状物，熔点57～58℃。参照实施例42在40毫升醚中有0.247克氢化锂铝的悬浮液中，在冰冷却下滴加在20毫升醚中溶有2.55克5-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]戊酸乙酯的溶液。在冰冷却下将此混合物搅拌15分钟，再加入2毫升水。过滤出不溶固体物，浓缩滤液得到5-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基)-1-戊醇(2.15克，94％)，用醋酸乙酯-己烷重结晶得到无色条状物，熔点78～79℃。参照实施例43按照如参照实施例25所述的方法，让5-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-1-戊醇与三溴化磷反应得到5-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)，苯基]戊基溴。用醚-己烷重结晶得到无色针状物，熔点58～59℃。参照实施例44按照如参照实施例38所述的方法，将5-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]戊基溴与氰化钠反应得到5-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]己腈，用醚-己烷重结晶得到无色棱状体，熔点76～77℃。参照实施例45将9.2克4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑、7.95克p-羟基甲基苯基酮、6.73克碳酸钾和100毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70～80℃的温度下搅拌2.5小时。将该反应混合物倒入水中并用醋酸乙酯进行萃取。用水洗涤醋酸乙酯层并用MgSO4干燥，然后蒸掉溶剂得到4′-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)甲基苯基酮(11.6克，85％)。用醋酸乙酯-醚重结晶得到无色棱状体，熔点126～127℃。参照实施例46按照如参照实施例22中所述的方法，让4′-(5-甲基2-苯基-4-噁唑基甲氧基)甲基苯基酮与磷酰基乙酸三甲酯反应得到(E)3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丁烯酸甲酯。用醋酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱状物，熔点125～126℃。参照实施例47按照如参照实施例23中所述的方法，用氢化二异丁基铝还原(E)-3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丁烯酸甲酯得到(E)-3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲基)苯基]-2-丁烯-1-醇。用醋酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱状物，熔点126～127℃。参照实施例48按照如参照实施例34中所述的方法，用活性二氧化锰氧化(E)-3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丁烯-1-醇成为(E)-3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丁烯-1-醛。用醋酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱状物，熔点94-95℃。参照实施例49按照如参照实施例35中所述的方法，将(E)-3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丁烯-1-醛与氰甲基磷酸二乙酯反应得到(E，E)-5-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]2，4-己二烯腈。用醋酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱状体，熔点134～138℃。参照实施例50按照如参照实施例45中所述的方法，将4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑与m-羟基苯甲醛反应，得到3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醛。用乙醇重结晶得到无色棱状体，熔点67～68℃。参照实施例51按照如参照实施例22中所述的方法，将3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基]苯甲醛与磷酰基醋酸三乙酯反应生成3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂酸乙酯。用乙醇重结晶得到无色棱状物，熔点94～35℃。参照实施例52按照如参照实施例23中所述的方法用二异丁基氢化铝还原3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂酸乙酯，得到(E)-3-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇。用醋酸乙酯重结晶得到无色棱状物，熔点120-121℃。参照实施例53按照如参照实施例34中所述的方法用活性二氧化锰氧化(E)-3-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇，得到(E)-3-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醛。用醋酸乙酯-己烷重结晶得到列色棱状物，熔点103～104℃。参照实施例54按照参照实施例35中所述的方法将(E)-3-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醛与氰甲基磷酸二乙酯反应得到(E，E)-3[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯腈油状产物。参照实施例55按照如参照实施例45中所述的方法将2-氯甲基-5-甲基-4-苯基噻唑与p-羟基苯甲醛反应，得到4-(5-甲基-4-苯基-2-噻唑基甲氧基)苯甲醛。用醋酸乙酯-异丙基醚重结晶得到无色棱状物，熔点81～82℃。参照实施例56按照如参照实施例22中所述的方法，将4-(5-甲基-4-苯基-2-噻唑基甲氧基)苯甲醛与磷酰基酯酸三甲酯反应得到4-(5-甲基-4-苯基-2-噻唑基甲氧基)肉桂酸甲酯。用醋酸乙醋-己烷重结晶得到无色棱状物，熔点142～143℃。参照实施例57按照如参照实施例23中所述的方法，用二异丁基氢化铝还原4-(5-甲基-4-苯基-2-噻唑基甲氧基)肉桂酸甲酯，得到(E)-3-[4-(5-甲基-4-苯基-2-噻唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇。用醋酸乙酯-异丙基醚重结晶，得到无色棱状物，熔点125～126℃。参照实施例58按照如参照实施例34中所述的方法，用活性二氧化锰氧化(E)-3-[4-(5-甲基-4-苯基-2-噻唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇，得到(E)-3-[4-(5-甲基-4-苯基-2-噻唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醛。用醋酸乙酯-己烷重结晶，得到无色的棱状物，熔点116-117℃。参照实施例59按照如参照实施例35中所述的方法，将(E)-3-[4-(5-甲基-4-苯基-2-噻唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醛与氰甲基磷酸二乙酯反应，得到(E，E)-5-[4-(5-甲基-4-苯基-2-噻唑基甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯腈。用醋酸乙酯-醚重结晶，得到无色棱状物，熔点108-109℃。参照实施例60按照如参照实施例45中所述的方法，将2-氯甲基-5-甲基-4-苯基噁唑与p-羟基苯甲醛反应，得到4-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)苯甲醛。用醋酸乙酯-异丙基醚重结晶，得到无色棱状物，熔点90～91℃。参照实施例61按照如参照实施例22中所述的方法，将4-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)苯甲醛与磷酰基醋酸三乙酯反应，得到4-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)肉桂酸甲酯。用醋酸乙酯-异丙基醚重结晶，得到无色棱状物，熔点109～110℃。参照实施例62按照如参照实施例23中所述的方法，用二异丁基氢化铝还原4-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)肉桂酸甲酯，得到(E)-3-[4-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇。用氯仿-异丙基醚重结晶，得到无色棱状物，熔点154～155℃。参照实施例63按照参照实施例34中所述的方法，用活性二氧化锰氧化(E)-3-[4-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇，得到(E)-3-[4-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醛。用氯仿-醚重结晶，得到无色棱状物，熔点144～146℃。参照实施例64按照如参照实施例35中所述的方法，将(E)-3-[4-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醛与氰甲基磷酸二乙酯反应，得到(E，E)-5-[4-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯腈。然后，按照如参照实施例16中所述的方法，对(E，E)-5-[4-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯腈进行催化还原，得到5-[4-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)苯基]戊腈。用醋酸乙酯-醚-己烷重结晶，得到无色棱状物。熔点65～66℃。参照实施例65按照如参照实施例45中所述的方法，将4-氯甲基-5-甲基-2-(2-萘基)噁唑与p-羟基苯甲醛反应，得到4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯甲醛。用氯仿-醚重结晶，得到无色棱状物，熔点163～164℃。参照实施例66按照如参照实施例22中所述的方法，将4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯甲醛与磷酰基醋酸三甲酯反应，得到4-[5-甲基-2(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]肉桂酸甲酯。用氯仿-醛重结晶，得到无色棱状物，熔点185～186℃。参照实施例67按照如参照实施例23中所述的方法，用二异丁基氢化铝还原4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]肉桂酸甲酯，得到(E)-3-[4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]-2-丙烯-1-醇。用氯仿-醚重结晶，得到无色棱状物，熔点159～160℃。参照实施例68按照如参照实施例34中所述的方法，用活性二氧化锰氧化(E)-3-[4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]-2-丙烯-1-醇，得到(E)-3-[4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]-2-丙烯-1-醛。用氯仿-醚重结晶得到无色棱状物，熔点179～180℃。参照实施例69按照如参照实施例35中所述的方法，将(E)-3-[4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]-2-丙烯-1-醛与氰甲基磷酸二乙酯反应，得到(E，E)-5-[4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]-2，4-戊烯腈。用醋酸乙酯-醚重结晶，得到无色的棱状物，熔点159～160℃。参照实施例70按照如参照实施例45中所述的方法，将4-氯甲基-5-甲基-2-(2-萘基)噁唑与4-(4-羟苯基)丁腈反应，得到4-[4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁腈。用氯仿-醚重结晶得到无色棱状物，熔点149～151℃。参照实施例71按照如参照实施例45中所述的方法，将4-氯甲基-5-甲基-3-(2-萘基)噁唑与5-(4-羟苯基)戊酸甲酯反应，得到5-[4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氯基]苯基]戊酸甲酯。然后，按照如参照实施例42中所述的方法，用氢化锂铝还原5-[4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]戊酸甲酯，得到5-[4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]戊-1-醇。用醋酸乙酯-醚重结晶得到无色针状物，熔点128～129℃。参照实施例72在冰冷却下，向1.1克5-[4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲基]苯基]戊-1-醇、0.333克三乙胺和40毫升的二氯甲烷的混合物中滴加0.345克甲烷磺酰氯。在室温下搅拌该混合物2小时，用水洗涤并用MgSO4干燥。蒸掉溶剂留下甲烷磺酸5-[4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]戊酯(1.21克，92％)。用二氯甲烷-醚重结晶，得到无色棱状物，熔点132～133℃。参照实施例73按照参照实施例38中所述的方法，将甲烷磺酸5-[4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]戊酯与氰化钾反应，生成6-[4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]己腈。用醇酸乙酯-异丙基醚重结晶，得到无色棱状物，熔点116～117℃。参照实施例74按照如参照实施例35中所述的方法，将4-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)丙氧基]苯甲醛与氰甲基磷酸二乙酯反应，得到4-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)丙氧基]肉桂腈。用醋酸乙酯-异丙基醚-己烷重结晶，得到无色棱状物，熔点97～98℃。参照实施例75按照如参照实施例45中所述的方法，将2-氯甲基-5-甲基-4-苯基噁唑与O-羟基苯甲醛反应，得到2-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)苯甲醛。用醋酸乙酯-醚重结晶，得到无色棱状物，熔点95～96℃。参照实施例76按照如参照实施例22中所述的方法，将2-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)苯甲醛与磷酰基酯酸三乙酯反应，得到2-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)肉桂酸甲酯。用醋酸乙酯-氯仿-醚重结晶，得到无色棱状物，熔点128～129℃。参照实施例77按照如在参照实施例23中所述的方法，用二异丁基氢化铝还原2-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)肉桂酸甲酯，得到(E)-3-[2-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇。用醋酸乙酯-醚重结晶，得到无色棱状物，熔点128-129℃。参照实施例78按照如参照实施例34中所述的方法，用活性二氧化锰氧化(E)-3-[2-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇，得到(E)-3[2-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醛。用氯仿-异丙基醚重结晶，得到无色棱状物，熔点112-113℃。参照实施例79按照如在参照实施例35中所述的方法，将(E)-3-[2-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基]苯基]-2-丙烯-1-醛与氰甲基磷酸二乙酯反应，得到(E，E)-5-[2-(5-甲基-4-苯基-2-噁唑基甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯腈。用乙醇-氯仿重结晶，得到无色棱状物，熔点128-129℃。参照实施例80按照如参照实施例45中所述的方法，将2-(苯并[b]呋喃-2-基)-4-氯甲基-5-甲基噁唑与4-(4-羟苯基)丁腈反应，得到4-[4-[2-(苯并[b]呋喃-2-基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-苯基]丁腈。在二氯甲烷-异丁基醚中重结晶，得到无色棱状物，熔点118～119℃。参照实施例81按照如在参照实施例45中所述的方法，将4-氯甲基-2-(呋喃-2-基)-5-甲基噁唑与4-(4-羟苯基)丁腈反应，得到4-[4-[2-(呋喃-2-基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁腈油状产物。NMR(在CDCl3中δppm)1.85-2.05(2H，m)，2.31(2H，t，J＝7Hz)，2.42(3H，s)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，4.97(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝3.5&amp;2Hz)，6.9-7.0(3H，m)，7.10(2H，d，J＝9Hz)，7.53(1H，dd，J＝2&amp;1Hz)。参照实施例82按照如在参照实施例45中所述的方法，将3-氯甲基-1-甲基-5-苯基-1，2，4-三唑与4-(4-羟苯基)丁腈反应，得到4-[4-(1-甲基-5-苯基-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)苯基]丁腈。用二氯甲烷-异丙基醚重结晶，得到无色棱状物，熔点106-107℃。参照实施例83按与在参照实施例1中相同的方法，通过2-氯-5-硝基吡啶与5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲醇反应得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-硝基吡啶。产率84％。用二氯甲烷-异丙基醚重结晶，得到淡黄色棱状物，熔点142-143℃。参照实施例84按与在参照实施例2中相同的方法，通过将2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-硝基吡啶催化加氢，得到5-氨基-2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)吡啶。产率81％。用甲醇-异丙基醚重结晶，得到无色棱状物，熔点106-107℃。参照实施例85在低于5℃的温度下，在4.00克5-氨基-2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)吡啶、12.2克47％的HBr和80毫升丙酮的混合物中滴加1.08克亚硝酸钠(NaNO2)在2毫升水中的溶液。搅拌30分钟后，向该混合物中加入6.12克丙烯酸甲酯，然后在10～20℃加入0.20克氧化亚铜。进一步在室温下搅拌该混合物1个小时，再减压浓缩。用浓氨水稀释该浓缩液，再用醋酸乙酯萃取。用水洗涤该醋酸乙酯层，并用MgSO4干燥，然后减压蒸掉溶剂。该残留油状物通过氧化硅凝胶柱色谱。从醋酸乙酯-己烷(1∶5，V/V)提洗液中得到油状产物2-溴-3-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基]丙酸酯2.27克，37％)。NMR(在CDCl3中δppm)2.48(3H，s)，3.18(1H，dd，J＝14.5&amp;7Hz)，3.39(1H，dd，J＝14.5&amp;8Hz)，3.76(3H，s)，4.34(1H，dd，J＝8＆7Hz)，5.28(2Hs)，6.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35-7.5(4H，m)，7.95-8.1(3H，m)。参照实施例86在90～100℃，将4.00克2-溴-3-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基-甲氧基)-5-吡啶基]丙酸酯、1.41克1，8-二氮双环[5.4.0]-7-十-烯和80毫升甲苯的混合物搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中，并用醋酸乙酯萃取。用水洗涤该醋酸乙酯层，再用MgSO4干燥，然后减压蒸掉溶剂。该残留油状物通过氧化硅凝胶色谱。由醋酸乙酯-己烷(1∶3，V/V)提洗液中得到(E)-3-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基]丙烯酸甲酯(2.71克，83％)。用醋酸乙酯-异丙基醚重结晶，得到无色棱状物，熔点116-117℃。参照实施例87按与参照实施例23中相同的方法，用二异丁基氢化铝还原(E)-3-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基]丙烯酸甲酯，得到(E)-3-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基-2-吡啶基-2-丙烯-1-醇。产率76％。用二氯甲烷-异丙基醚重结晶，得到无色棱状物，熔点116-117℃。参照实施例88按与参照实施例34相同的方法，用二氧化锰氧化(E)-3-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基]-2-丙烯-1-醇，得到(E)-3-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基-2-丙烯-1-醛。产率92％。用二氯甲烷-异丙基醚重结晶，得到无色棱状物，熔点147～148℃。参照实施例89按与参照实施例24相同的方法，对(E)-3-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基]-2-丙烯-1-醇进行催化加氢，得到3-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基]丙醇。产率82％。用二乙醚-异丙基醚重结晶，得到无色针状物，熔点89-90℃。参照实施例90按与参照实施例72相同的方法，将3-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基]丙醇进行甲烷磺酰化，得到甲烷磺酸3-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)吡啶基]丙醋。产率89％。NMR(在CDCl3中，δppm)1.95-2.15(2H，m)，2.48(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，3.01(3H，s)，4.24(2H，t，J＝6.5Hz)，5.28(2H，s)，6.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35-7.5(4H，m)，7.95-8.1(3H，m)。参照实施例91按与参照实施例38相同的方法，将甲烷磺酸3-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基]丙酯与氰化钾反应，得到油状物4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基]丁腈。产率95％。NMR(在CDCl3中，δppm)1.85-2.05(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7Hz)，2.48(3H，s)，2.73(2H，t，J＝7.5 Hz)，5.28(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35-7.5(4H，m)，7.95-8.1(3H，m)。参照实施例92按与参照实施例64相同的方法，将(E)-3-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基]-2-丙烯-1-醛与氰甲基磷酸二乙酯反应，然后催化加氢，得到油状物5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基]戊腈。产率96％。NMR(在CDCl3中，δppm)1.55-1.85(4H，m)，2.37(2H，t，J＝6.5Hz)，2.48(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.5Hz)，5.27(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35-7.5(4H，m)，7.95-8.1(3H，m)。实施例1在120℃下将0.7克3-[4-[2-(5-甲基＝2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]丙腈、0.411克叠氮钠、0.337克氯化铵和15毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌24小时。将该反应混合物倒入水中，并用醋酸乙酯萃取。用水洗涤醋酸乙酯层并干燥，然后蒸去溶剂，剩下5-[2-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]乙基]四唑(0.38克，48％)，用醋酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱状物，熔点143～144℃。实施例2～14按与实施例1相同的方法，得到如表4和表5所示的化合物。表4 1)钠盐元素分析按C16H18N5O2Na· H2O计算C-55.81；H-5.56；N-20.34实验值C-56.01；H-5.82；N-20.68实施例15在室温下将1.0克(E)-5-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯乙烯基]四唑、0.5克钯碳(0.5％)和100毫升二噁烷的混合物进行催化加氢。滤去催化剂并减压浓缩过滤液，得到5-[2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]乙基]四唑(0.81克，81％)，用甲醇-氯仿重结晶，得到无色片状物，熔点203～204℃。实施例16按照与实施例15一样的方法，对5-[4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]四唑进行催化加氢，得到5-[4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丁基]四唑，用醋酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱状物，熔点116～117℃。实施例17～27用与实施例1相类似的方法，得到如表6和表7中所示的化合物。表6表7 实施例28按照如实施例1中所述的方法，将(E，E)-5-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯腈与叠氮钠-氯化铵反应，得到5-[4-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]四唑。用甲醇重结晶，得到无色棱状物，熔点201～202℃。实施例29按照如实施例1中所述的方法，将(E，E)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-四噁唑基甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯腈与叠氮化钠-氯化铵反应，得到5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]四唑。用二氯甲烷-甲醇重结晶，得到无色棱状物，熔点192-193℃。实施例30～35按照如实施例15中所述的方法，得到如表8中所示的化合物。表8 注1)油状物NMR(在CDCl3中，δppm)1.15(3H，d，J＝7Hz)，1.35-1.85(4H，m)，2.47(3H，s)，2.47-2.68(1H，m)，2.68-2.95(2H，m)，4.91(2H，s)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35-7.52(3H，m)，7.90-8.05(2H，m)。实施例36按照与实施例1中相同的方法，将4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基]丁腈与叠氮化钠-氯化铵反应，得到5-[3-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基]丙基]-1H-四唑。产率45％。用甲醇-醋酸乙酯重结晶，得到无色棱状物，熔点137～138℃。实施例37按照与实施例1相同的方法，将5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基]戊腈与叠氮化钠-氯化铵反应，得到5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基]丁基]-1H-四唑。产率46％。用醋酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱状物，熔点104～105℃。制剂实施例1(片剂制备)(1)5-[2-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]乙基]四唑(实施例1中得到的化合物)10克(2)乳糖 50克(3)玉米淀粉 15克(4)羧甲基纤维素钙 44克(5)硬脂酸镁1克1000片120克将上述(1)、(2)和(3)的全量及(4)中的30克与水-起搅拌，然后真空干燥，再成粒。将如此成粒的粉状物与(4)中的14克与1克(5)混合，用压片机压片，制成每片中含有10毫克(1)的片剂1000片。制剂实施例2(制备片剂)(1)5-[3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]丙基]四唑(实施例7中得到的化合物)30克(2)乳糖 50克(3)玉米淀粉 15克(4)羧甲基纤维素钙 44克(5)硬脂酸镁1克1000片140克将上述(1)、(2)和(3)的全部以及(4)中的30克一起与水搅拌，然后真空干燥，成细粒。再将如此成细粒的粉末与(4)中的14克和1克(5)混合，用压片机压片，制成每片含30毫克(1)的片剂1000片。权利要求1.下式的化合物或其可为药学接受的盐 其中n表示1至3的整数；A是任意被取代的杂环基；Y是一个二价的烃基；以及X是CH或N。2.权利要求1中的化合物或其可为药学接受的盐，其中A是一个可任意取代的含氮杂环基。3.权利要求1中的化合物或其可为药学接受的盐，其中A是由下式表示的5元芳环残基 其中B1是S、O或NR(其中R是氢、低级烷基或芳烷基)，B2是N或C-R2(R2是氢或可任意被羟基取代的低级烷基)；R1是氢、可任意被取代的烃基或杂环基；只是要求如果R1与R2所取代的碳原子相邻的成环碳原子相连，则R1和R2可相互连接形成缩合环。4.权利要求1中的化合物或其可为药学所接受的盐，其中A是由下式所表示的基团 式中R1是氢，可任意被取代的烃基或杂环基；R2是氢或可任意被羟基取代的低级烷基；B是O或S。5.权利要求1中的化合物或其可被药学接受的盐，其中A是如下式的基团 式中B是O或S；R3和R4中各是氢、可任意被取代的烃基或可任意被取代的杂环基，或者它们可以彼此结合形成一个缩合环。6.权利要求3中的化合物或其可被药学接受的盐，其中B1是S、O或NR(其中R是氢、低级烷基或芳烷基)，B2是N。7.权利要求1中的化合物或其可被药学接受的盐，其中n是1或2。8.权利要求1中的化合物或其可被药学接受的盐，其中X是CH。9.权利要求1中的化合物或其可被药学接受的盐，其中Y是具有1～5个碳原子的二价烃基。10.权利要求1中的化合物或其可被药学接受的盐，其中Y是具有1～5个碳原子的亚烷基。11.权利要求1中的化合物或其可被药学接受的盐，其中Y是-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。12.权利要求1中的化合物或其可被药学接受的盐，其中该化合物是5-[2-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]乙基]四唑。13.权利要求1中的化合物或其可被药学接受的盐，其中该化合物是5-[2-[2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-5-吡啶基]乙基]四唑。14.权利要求1中的化合物或其可被药学接受的盐，其中该化合物是5-[3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙基]四唑。15.权利要求1中的化合物或其可被药学接受的盐，其中该化合物是5-[4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丁基]四唑。16.权利要求1中的化合物或其可被药学接受的盐，其中该化合物是5-[5-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]戊基]四唑。17.权利要求1中的化合物或其可被药学接受的盐，其中该化合物是5-[3-[4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]四唑。18.权利要求1中的化合物或其可被药学接受的盐，其中该化合物是5-[5-[4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]四唑。19.权利要求1中的化合物或其可被药学接受的盐，-其中该化合物是5-[3-[4-[5-甲基-2-(2-呋喃基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]四唑。20.权利要求1中的化合物或其可被药学接受的盐，其中该化合物是5-[3-[4-(1-甲基-5-苯基-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)苯基]丙基]四唑。21.权利要求1中的化合物或其可被药学接受的盐，其中该化合物是5-[3-[4-[5-甲基-2-(苯基并[b]呋喃-2-基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]四唑。22.含有如下式化合物或其在药学上可被接受的盐，用于治疗糖尿病的药剂 其中n是1至3的整数；A是可任意被取代的杂环基；Y是二价烃基；而X是CH或N。23.含有如下式的化合物或其可被药学接受的盐，用于治疗高血脂的药剂 其中n是1至3的整数；A是可任意被取代的杂环基；Y是二价烃基；而X是CH或N。24.下式的化合物或其可被药学接受的盐，在治疗患有糖尿病的哺乳动物方面的应用 其中n是1至3的整数；A是可任意被取代的杂环基；Y是二价烃基；而X是CH或N。25.下式的化合物或其可被药学接受的盐在治疗患有高血脂的哺乳动物方面的应用 其中，n是1至3的整数，A是可被任意取代的杂环基；Y是二价烃基；而X是CH或N。26.如下式化合物的制法 其中n是1至3的整数；A是可被任意取代的杂环基；Y是二价烃基；而X是CH或N，此制法包括让如下式的化合物与金属叠氮化合物反应 其中每个符号具有与前面定义相同的意义。全文摘要由上式表示的新型四唑衍生物或其可被药学上接受的盐具有优异的降低血糖及降低血脂的活性。其中n为1至3的整数；A是可任意被取代的杂环基；Y是一个二价烃基；而X是CH或N。文档编号C07D403/12GK1124246SQ9411937公开日1996年6月12日 申请日期1994年12月5日 优先权日1993年6月11日发明者左右田隆, 池田衡, 百濑祐 申请人:武田药品工业株式会社