3-(吡啶氨基)-2-(1h-四唑-5-基)-丙烯腈和它们的制备方法

专利名称：3-(吡啶氨基)-2-(1h-四唑-5-基)-丙烯腈和它们的制备方法技术领域：本发明涉及通式(Ⅰ)的3-(吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈及它们的制备方法。这些化合物作为通式(Ⅱ)的化合物的有效原料是有益的。 首先通式(Ⅱ)的化合物具备抗过敏性和抗溃疡性。已知通式(Ⅱ)的3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮存在抗过敏和抗溃疡活性。(US4122274和US4457932)，化合物的制备可由3-氰基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮或[2-氰基-3-(2-嘧啶氨基)]-丙烯酸乙酯和叠氮化钠在氯化铝的存在下反应完成，相对充分收率是微少的。制备这种化合物的另一途径是使[3-(2-吡啶氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯酸乙酯在多聚磷酸的存在下环化(US-PSo.4474953)。后一方法的缺点是在此操作条件下不仅环化，而且在某些情况下也使四唑环烷基化。我们的发明基于揭示通式(Ⅱ)的3-(1H-四唑-5-基-)-4H吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮可以用简单的方法和好的收率，由通式(Ⅰ)的新的3-(2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈的环化制备。本发明的主题是通式(Ⅰ)的化合物和它们的几何异构体，互变异构体和水合物-其中R代表氢，C1-4烷基，卤素，羟基，硝基，羧基，C2-5烷氧羰基或C7-12芳烷氧基;R1代表氢，C1-4烷基或卤素;R2代表氢，C1-4烷基或C6-10芳基-和它们的制备方法。几何异构体的结构如通式(ⅠA)和(ⅠB)所示，互变异构体如流程A和B所示。在此使用的术语“C1-4烷基”的意义为在它本身或一部分，例如烷氧基中有1至4个碳原子的直链或支链脂肪饱和烃基(例如为甲基，乙基，正-丙基和叔丁基)。在此使用的术语“C6-10芳基”的意义为苯基或萘基，可任意带有C1-4烷基。本发明也涉及制备通式(Ⅰ)和它们的几何异构体，互变异构体及水合物的方法，此方法包括a)通式(Ⅲ)的3-氰基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-亚胺 (其中R，R1和R2的定义如上)和碱金属叠氮化物在氯化铵和溶剂存在下，在0-150℃下反应，或b)通式(Ⅳ)的化合物 (其中R，R1和R2的定义如前)和碱金属叠氮化物在氯化铵和溶剂存在下，在0-150℃温度间反应，或c)通式(Ⅴ)的2-氨基-吡啶 (其中R和R1的定义如前)和通式(Ⅵ)的原酯(其中R2的定义如前所述，R3代表C1-4烷基)及和2-(1H-四唑-5-基)-乙腈在酸酐和路易斯酸存在下反应，或d)通式(Ⅴ)的2-氨基吡啶(其中R和R1的定义如上面所述)和通式(Ⅶ)的化合物反应(其中R2和R3的定义如前所述)。 碱金属叠氮化物中优先使用的是叠氮化钠。如果需要，偶极质子惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺)可优先使用。产生的通式(Ⅰ)的化合物(其中R，R1和R2定义如前)立刻或在反应混合物倒进另一种溶剂混合物中之后从反应混合物中沉淀出来。产物可由过滤，或例如由蒸馏方法使溶剂蒸发后从反应混合物中获得。这样得到的通式(Ⅰ)的化合物(其中R，R1和R2的定义如前所述)可用通常的方法(例如重结晶或色谱法)纯化。通式(Ⅲ)和(Ⅳ)的原料(其中R，R1和R2的定义如前所述)可从文献中了解(Journal of Organic Chemistry)1986，51，2988)，或它们可用类似方法制备。通式(Ⅴ)和(Ⅵ)的原料(其中R，R1，R2和R3的定义如前所述)可从市场上获得，而通式(Ⅶ)的化合物(其中R2和R3的定义如前所述)可由已知的烷氧亚甲丙二腈的类似物制备。本发明由下面非限制性的实例详细说明。实施例118.98克(0.1115摩尔)的4-亚胺基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-3-腈，7.25克(0.1115摩尔)叠氮化钠和6.0克(0.1115摩尔)氯化铵在100毫升二甲基甲酰胺中，在80℃下搅拌1小时。温热的反应混合物倒入300毫升的冰水混合物中并用10%盐酸溶液(35毫升)把PH值调节至PH＝3。过滤沉淀物，并用水洗涤。产物21.34克(89.8%)3-(2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈。熔点(Mp)294-295℃(乙醇-水)C9H7N7(分析)计算值C50.70%;H3.31%;N45.99%;实测值C50.92%;H3.18%;N46.09%。实施例246.05克(0.25摩尔)9-甲基-4-亚胺基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-腈，16.25克(0.25摩尔)叠氮化钠和13.37克(0.25摩尔)氯化铵在250毫升二甲基甲酰胺中，在80℃下搅拌1小时。反应混合物冷却到30℃并倒入750毫升冰-水混合物中，用96%乙酸(17毫升)把PH调节到PH＝5-6。过滤出沉淀物，用水洗涤。产物51.2克(90.1%)3-[(3-甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈，其中含1.25毫升结晶水。熔点(Mp)322℃分解C10H9N7·1.25H2O(分析)计算值C48.10%;H4.64%;N39.26%;实测值C48.37%;H4.55%;N39.65%。实施例318.4克(0.1摩尔)｛[(6-甲基-2-吡啶基)-氨基]-亚甲基)-丙二腈，6.5克(0.1摩尔)叠氮化钠和5.4克(0.1摩尔)氯化铵在100毫升二甲基甲酰胺中在80℃下搅拌1小时。反应混合物倒入350毫升水中，用10%盐酸溶液(20毫升)把PH值调节到PH＝3。过滤出沉淀物，并用水洗涤。产物20.92克(92.2%)3-[(6-甲基-2吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈。熔点251℃分解。C10H9N7(分析)计算值C52.86%;H3.99%;N43.15%;实测值C52.86%;H3.87%;N42.46%。实施例46.26克(0.0316摩尔)｛1-[(6-甲基-2-吡啶基)-氨基]-亚乙基｝-丙二腈，2.10克(0.0316摩尔)叠氮化钠和1.71克(0.0316摩尔)氯化铵在35毫升二甲基甲酰胺中，在80℃下搅拌3小时。反应混合物倒入100毫升水中并用冷芷箱冷却。沉淀出晶体并过滤出，然后用水洗涤。产物4.65克(61.0%)3-甲基-3-[(6-甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈。熔点(Mp)238-240℃分解(二甲基甲酰胺)C11H11N7(分析)计算值C54.76%;H4.60%;N40.64%;实测值C54.20%;H4.88%;N40.21%。实施例515.1克(0.074摩尔)7-氯代-4-亚氨基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-腈，4.81克(0.074摩尔)叠氮化钠和3.95克(0.074摩尔)氯化铵在75毫升二甲基甲酰胺中在100℃下搅拌1.5小时。反应混合物倒入225毫升水中并在冷芷箱中冷却。过滤出沉淀的晶体并用水洗涤。产物12.13克(66.2%)3-[(5-氯代-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈。熔点(Mp)318-320℃(50%含水乙醇)C9H6N7Cl·3H2O(分析)计算值C35.80%;H4.00%;N32.50%;Cl11.77%;实测值C35.26%;H3.60%;N32.05%;Cl11.63%。实施例65.53克(0.03摩尔)7-甲基-4-亚氨基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-腈，1.95克(0.03摩尔)叠氮化钠和1.6克(0.30摩尔)氯化铵在60毫升二甲基甲酰胺中，在100℃下搅拌1小时。反应混合物冷却到室温，倒入180毫升水中，用20%盐酸溶液把PH值调节到PH＝2-3。过滤出沉淀物并用水洗涤。产物5.46克(80.1%)3-[(5-甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈。熔点307℃分解C10H9N7(分析)计算值C52.86%;H3.99%;N43.15%;实测值C52.57%;H3.90%;N43.20%。实施例75.53克(0.03摩尔)8-甲基-4-亚氨基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-腈，1.95克(0.03摩尔)叠氮化钠和1.6克(0.03摩尔)氯化铵在60毫升二甲基甲酰胺中，在100℃下搅拌2小时。反应混合物冷却到室温，倒入180毫升水中，用20%盐酸溶液把PH值调节到PH＝3-4。过滤出沉淀物，并用水洗涤。产物5.97克(87.5%)3-[(4-甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈。熔点(Mp)289-290℃分解(二甲基甲酰胺)C10H9N7(分析)计算值C52.86%;H3.99%;N43.15%;实测值C52.96%;H3.95%;N43.37%。实施例85.95(0.03摩尔)｛[(4，6-二甲基-2-吡啶基)-氨基]亚甲基｝-丙二腈，1.05克(0.03摩尔)叠氮化钠和1.6克(0.03摩尔)氯化铵在60毫升二甲基甲酰胺中，在100℃下搅拌3小时。反应混合物冷却到60℃，倒入180毫升水中并用10%盐酸溶液(10毫升)把PH值调节到PH＝5。过滤出沉淀物，用水洗涤。产物6.47克(89.4%)3-[(4，6-二甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈半水合物。熔点(Mp)238-239℃分解C11H11N7·1/2H2O(分析)计算值C52.79%;H4.83%;N39.18%;实测值C52.65%;H4.83%;N39.15%。实施例95.58克(0.03摩尔)9-羟基-4-亚氨基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-腈，1.95克(0.03摩尔)叠氮化钠和1.6克(0.03摩尔)氯化铵在60毫升二甲基甲酰胺中，在100℃下搅拌3小时。反应混合物冷却到室温，倒入180毫升水中，用10%盐酸溶液(13毫升)把PH值调节到PH＝3。过滤出沉淀物，用水洗涤。产物6.52克(94.9%)3-[(3-羟基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5基)-丙烯腈。熔点(Mp)258℃-259℃分解C9H7N7·1/3H2O(分析)计算值C45.96%;H3.28%;N41.68%;实测值C45.97%;H0.03%;N42.17%。实施例102.76克(0.01摩尔)9-苄氧基-4-氨基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-腈，0.65克(0.01摩尔)叠氮化钠和0.53克(0.01摩尔)氯化铵在20毫升二甲基甲酰胺中，在100℃下搅拌1小时。反应混合物冷却到室温，倒入60毫升水中并用10%盐酸溶液(5ml)把PH值调节到PH＝3。过滤出沉淀物，用水洗涤。产物2.77克(87%)3-[(3-苄氧基-2-吡啶基)-氨基-]-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈。熔点(Mp)246-248℃分解C16H13N7O(分析)计算值C60.20%;H4.10%;N30.72%;实测值C60.14%;H4.10%;N31.04%。实施例114.35克(0.015摩尔)9-苄氧基-2-甲基-4-亚氨基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-腈，0.975克(0.015摩尔)叠氮化钠和0.8克(0.015摩尔)氯化铵在30毫升二甲基甲酰胺中在100℃下搅拌1小时。反应混合物冷却到室温，倒入90毫升水中，用3毫升10%盐酸调节PH值，过滤出沉淀物，用水洗涤。产物2.75克(55%)3-甲基-[(3-苄氧基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈。熔点(Mp)275℃分解C17H15N7O(分析)计算值C61.25%;H4.54%;N29.41%;实测值C61.39%;H4.39%;N29.94%。实施例121.2克(5毫摩尔)7.9-二氯代-4-亚氨基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-腈，0.35克(5.4毫摩尔)叠氮化钠和0.3克(5.6毫摩尔)氯化铵在18毫升二甲基甲酰胺中，在100℃下搅拌1小时。反应混合物冷却到室温并倒入40毫升水中，用5%盐酸(30毫升)把PH值调节到PH＝5。沉淀出晶体并过滤出，用水洗涤。产物1.25克(88.65%)3-[(3，5-二氯代-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈。熔点(Mp)188℃分解C9H5N7Cl2(分析)计算值C38.32%;H1.79%;N34.75%;Cl25.14%;实测值C38.45%;H1.97%;N34.25%;Cl24.92%。实施例132.5克(0.01摩尔)7-溴代-4-亚氨基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-腈，0.65克(0.01摩尔)叠氮化钠和0.55克(0.01摩尔)氯化铵在20毫升二甲基甲酰胺中，在80℃下搅拌1.5小时。反应混合物冷却到室温并倒入60毫升水中。用5%盐酸溶液(15毫升)把PH值调节到PH＝2。过滤出沉淀物，用水洗涤。产物2.67克(91.44%)3-[(5-溴代-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈。熔点(Mp)253-255℃分解。(二甲基甲酰胺)C9H6N7Br(分析)计算值C37.00%;H2.07%;N33.57%;Br27.36%;实测值C37.07%;H2.07%;N33.77%;Br27.13%。实施例142.6克(0.01摩尔)1-[(6-甲基-2-吡啶基)-氨基]-亚苄基丙二腈，0.65克(0.01摩尔)叠氮化钠和0.54克(0.01摩尔)氯化铵在20毫升二甲基甲酰胺中在80℃下搅拌3小时。反应混合物冷却到室温并倒入60毫升水中，过滤出沉淀的晶体，用水洗涤。产物2.08克(68.65%)3-苯基-[(6-甲基-苄氧基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈。C16H13N7(分析)计算值C63.36%;H4.32%;N32.32%;实测值C63.11%;H3.93%;N32.38%。实施例151.55克(0.007摩尔)9-硝基-4-亚氨基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-腈，0.98克(0.015摩尔)叠氮化钠和0.8克(0.015摩尔)氯化铵在50毫升二甲基甲酰胺中，在100℃下搅拌2小时，反应混合物冷却到室温并倒入150毫升水中并在添加几滴10%的盐酸时，产物沉淀出，过滤出产物并用水洗涤。产物0.89克(49.2%)3-[(3-硝基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈。熔点(Mp)238℃分解C9H6N8O2(分析)计算值C41.87%;H2.34%;N43.49%;实测值C41.91%;H2.30%;N43.77%。实施例161.21克(5毫摩尔)的[(3-乙氧羰基-2-吡啶基)-氨基]-亚甲基丙二腈，0.32克(5毫摩尔)叠氮化钠和0.27克(5毫摩尔)氯化铵在20毫升二甲基甲酰胺中，在100℃下搅拌2小时，反应混合物冷却到室温，倒入50毫升水中并用5%盐酸溶液(20毫升)把PH值调节为PH＝5。过滤出沉淀物，用水洗涤。产物1.04克(72.73%)3-[(3-乙氧羰基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈。熔点(Mp)210℃分解(乙醇)C12H11N7O2(分析)计算值C50.53%;H3.89%;N34.37%;实测值C50.18%;H3.79%;N34.03%。权利要求1.通式(Ⅰ)的化合物或它们的几何异构体，互变异构体和水合物，其中R代表氢，C1-4烷基，卤素，羟基，硝基，羧基，C2-5烷氧羰基或C7-12芳烷氧基；R1代表氢，C1-4烷基或卤素；R2代表氢，C1-4烷基或C6-10芳基。2.制备通式(Ⅰ)的化合物或它们的几何异构体，互变异构体和水合物的方法，其中R代表氢，C1-4烷基，卤素，羟基，硝基，羧基，C2-5烷氧羰基或C7-12芳烷氧基;R1代表氢，C1-4烷基或卤素;R2代表氢，C1-4烷基或C6-10芳基-其方法包括a)通式(Ⅲ)的3-氰基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-亚胺，其中R，R1和R2的定义如权利要求1;在氯化铵存在下和碱金属叠氮化物反应，或b)通式(Ⅳ)的化合物，其中R，R1和R2的定义如权利要求1;在氯化铵的存在下和碱金属的叠氮化物反应;或c)通式(Ⅴ)的2-氨基-吡啶，-其中R和R1的定义如权利要求1和通式(Ⅵ)的原酯-其中R2的定义如权利要求1，R3代表C1-4烷基-和2-(1H-四唑-5-基)-乙腈反应，或d)通式(Ⅴ)的2-氨基-吡啶，-其中R和R1定义如权利要求1-和通式(Ⅶ)的化合物反应;其中R2的定义如权利要求1，而R3的定义如方法c。3.按照权利要求2a或2b的方法，其包括使用叠氮化钠作为碱金属叠氮化物。4.按照权利要求2a或2b的方法，其包括反应在溶剂存在下进行。5.根据权利要求4的方法，包括用二甲基甲酰胺作溶剂。6.按照权利要求2a或2b的方法，其包括反应在0-150℃温度间进行。全文摘要本发明涉及通式(I)的新的3-(吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈，它们的几何异构体，互变异构体和水合物，以及它们的制备方法，这些化合物作为有效的通式(II)的化合物的原料是适用的。通式(II)的化合物具有抗过敏和抗溃疡活性。在通式(I)中R代表氢，C文档编号C07D213/00GK1082037SQ9310296公开日1994年2月16日 申请日期1993年2月13日 优先权日1992年2月13日发明者I·何姆茨, J·思泼斯, L·V·尼迪布里茨, Z·卡普, A·豪瓦斯, M·巴劳贺, G·科列茨图里, K·博尔, A·帕约 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司