2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法

本发明涉及医药化工领域，具体涉及药物中间体2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法。

背景技术：

1、氘可来昔替尼是目前全球首个获美国食品药品监督管理局批准用于银屑病治疗的口服tyk2变构抑制剂，2022年9月10日，百时美施贵宝(bms)宣布fda(美国食品药品监督管理局)批准其tyk2抑制剂sotyktu(deucravacitinib，氘可来昔替尼)上市，是治疗银屑病、红斑狼疮、多发性硬化症等由先天免疫系统和适应性免疫系统共同参与的复杂疾病的重要靶向药物。随着实际临床实验经验的积累，氘可来昔替尼的真正疗效和其安全性将得到充分评估，这种口服治疗复杂的免疫类疾病治疗领域的作用将得到证实。氘可来昔替尼的最终批准可能为目前可用的jak抑制剂提供一种替代方案，可能具有更高的安全性，也具有更高的经济价值。此外，氘可来昔替尼可能为其他潜在的皮肤病适应症斑秃、银屑病和红斑狼疮提供有效的治疗选择。其关键中间体化学结构如式xi所示：

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3、目前关于氘可来昔替尼(deucravacitinib)的有机中间体2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(xi)的制备主要包括两种方法：

4、方法一(org.process res.dev.2022,26,4,1202–1222)，合成路线如反应式i所示。

5、该方法第一步以5-氯-2-甲氧基苯腈和n-甲基甲酰肼为原料，反应得到3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑，收率～94％(按5-氯-2-甲氧基苯腈计算)，但产品难以纯化且原料成本较高，且原料5-氯-2-甲氧基苯腈无市场供应，仍需制备；第二步硝化反应，酸用量较大；第三步催化氢化还原，反应脱氯会生成hcl，对大生产有一定的制约。

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7、方法二(j med.chem.2019,62,8973-8995)，合成路线如反应式ⅱ所示。

8、该方法合成2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的成本高、收率低。考虑到起始原料2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯需要经过最长的一系列线性步骤，其成本之高，令人望而却步。此外，苯胺片段2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的总产率不高，仅26％；这主要是由于化合物3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1h-1,2,4-三唑的三唑甲基化反应的固有区域选择性较差。

9、即使对碱基、甲基化剂、溶剂和反应温度进行了大量优化，依旧有大量异构体。通过结晶可以去除不需要的异构体，但也会导致所需异构体大量损失，因此甲基化步骤的分离产率仅为40％。

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11、两条合成路线的原料市场价格较高，是该路线的关键物料成本所在。因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进。

技术实现思路

1、针对上述现有技术的不足，本技术方案2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法及应用，工艺路线简单、成本低，操作方便，收率高。

2、本发明的目的在于提供一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法，步骤包括：

3、(1)2-羟基-3-硝基苯甲腈经羟甲基化生成2-羟基-3-硝基苯甲腈；

4、(2)2-羟基-3-硝基苯甲腈还原得到3-氨基-2-甲氧基苯甲腈；

5、(3)3-氨基-2-甲氧基苯甲腈与n-甲基甲酰肼在碱性条件下反应，得到2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺。

6、步骤(1)中，2-羟基-3-硝基苯甲腈的制备方法为：邻羟基苯甲腈经硝化反应后，分离2-羟基-5-硝基苯甲腈和2-羟基-3-硝基苯甲腈。优选的，以硝酸为硝化剂进行硝化反应，优选的硝酸浓度为50％-75％，更优选为65％-70％。所述邻羟基苯甲腈与硝酸的摩尔比为1：0.5-2.0，优选为1：1-2，更优选为1：1.5-2。

7、邻羟基苯甲腈、硝酸与有机溶剂混合进行硝化反应。

8、进一步地，有机溶剂是醋酸、四氯化碳、二氯甲烷或硝基甲烷中的一种或几种。

9、分离2-羟基-5-硝基苯甲腈和2-羟基-3-硝基苯甲腈的方法为，硝化反应产物取滤液，用水萃取后取有机相。有机相浓缩干燥得到2-羟基-3-硝基苯甲腈。干燥后可进一步用乙酸乙酯和正庚烷纯化。

10、反应路线如式iii所示：

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12、进一步地，所述步骤(1)，选用亲电甲基化试剂进行羟甲基化反应。2-羟基-3-硝基苯甲腈与亲电甲基化试剂和碱在有机溶剂中混合反应，得到2-甲氧基-3-硝基苯甲腈。所述的有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氯化碳、二氯甲烷、四氯化碳或四氢呋喃。

13、进一步地，所述亲电甲基化试剂为甲酯类亲电甲基化试剂或一元卤代甲烷；2-羟基-3-硝基苯甲腈与亲电甲基化试剂的摩尔比为1：1-4；优选为1：1-3。

14、亲电甲基化试剂优选为硫酸二甲酯甲酯或碘甲烷。

15、本发明的一个优选方式，2-羟基-3-硝基苯甲腈与亲电甲基化试剂的摩尔比为1：2。

16、亲电甲基化试剂与碱的摩尔比为1：1-2，更优选为1：1-1.5。

17、优选的，所述的碱为碳酸盐。

18、进一步地，所述步骤(2)中，采用催化加氢或fe酸还原法将2-羟基-3-硝基苯甲腈的硝基还原为氨基。

19、加氢法可采用加氢催化剂，例如钯催化剂或者镍催化剂。

20、采用fe酸还原法时，步骤为：fe分散于有机溶剂中，加入酸，50-80℃下加入2-甲氧基-3-硝基苯甲腈反应；反应结束后调节ph至碱性，取滤液加水，搅拌取沉淀。2-甲氧基-3-硝基苯甲腈与铁的摩尔比为1：4-8，优选为1：5.5-6.5。所述的酸优选为盐酸，2-甲氧基-3-硝基苯甲腈与盐酸的摩尔比为1：6-9。

21、进一步地，所述步骤(3)碱性条件，所述的碱为醇盐，选自叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇2-甲氧基-3-硝基苯甲腈与钠中的一种。3-氨基-2-甲氧基苯甲腈与醇盐摩尔比为1：2-6，优选为1：4。3-氨基-2-甲氧基苯甲腈与n-甲基甲酰肼摩尔比为1：2-5，优选为1：3.4-3.5。

22、进一步地，所述n-甲基甲酰肼由甲基肼与甲酸甲酯反应制备得到。

23、上述2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺可作为中间体制备氘可来昔替尼。

24、本发明具有的有益效果在于，原料易得、成本低，反应条件温和，工艺简洁操作方便，后处理简单方便，适合放大制备，而且目标产物收率高，产品纯度高。

25、本发明所用起始原料成本低，原料易得。可通过邻羟基苯甲腈的硝化反应得到2-羟基-5-硝基苯甲腈和2-羟基-3-硝基苯甲腈，利用两者溶解度的差异，可将两者很方便的分离，该步骤中，目标化合物2-羟基-3-硝基苯甲腈收率可以达到32％，纯度>99％；使用接近理论量的硝酸，避免使用大量酸类溶剂而产生环境废物处理困难的情况；硝化副产物2-羟基-5-硝基苯甲腈具有使用价值，可用于制备多种化合物和医药中间体，具有抗肿瘤、抗炎等活性(us20220305010；wo2020230136；acs chemical biology(2018),13(9),2595-2602；european journal of medicinal chemistry(2017),141,362-372；bioorganic&medicinal chemistry letters(2014),24(1),132-135；等)，降低了副产物危害，后处理简单，具有市场应用价值；

26、2-羟基-3-硝基苯甲腈经羟甲基化、还原得到3-氨基-2-甲氧基苯甲腈，两步反应操作简便、收率高；3-氨基-2-甲氧基苯甲腈与n-甲基甲酰肼在碱性条件下反应得到2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺，收率80％，纯度>99％。