一种阿朴酯的制备方法与流程

本发明属于小分子合成，具体涉及一种阿朴酯的制备方法。

背景技术：

1、类胡萝卜素是一类重要的天然色素的总称，普遍存在于动物、高等植物、真菌、藻类之中。β-阿朴-8'-胡萝卜素酸乙酯，又称阿朴胡萝卜素酸乙酯、阿朴酯、天然橙7号等，是一种化学合成的带有含氧官能团的类胡萝卜素化合物，是阿朴类胡萝卜素中的一种，含30个不饱和共轭碳链，属脂溶性黄色素。在饲料工业中广泛用于肉禽着色，其产品可以增加禽类、鸟类蛋黄的颜色；加深家禽皮肤、脚径、喙和皮下脂肪的颜色；具有抗氧化功能、增强机体免疫力等，是维生素a的来源之一。

2、β-阿朴-8'-胡萝卜素酸乙酯的结构中存在多共轭体系，其化学合成路线理论上可由多种不同片段相连而成。根据文献(helv.chim.acta 42(1959))报道，hoffmann-laroche公司曾采用c14+c2+c3+c6+c2+c3的工艺制备阿朴酯，这一方法由乙烯基乙醚提供c2片段，这一物料沸点(35～36℃)低，爆炸极限宽，为1.7～28％v/v，且不易贮存，大规模生产中存在危险。

3、us3113961a报道了c20+c10工艺，cn102863367采用了类似的c20+c10工艺；但是，这些工艺中，c20采用维生素a片段进行制备，成本相对较高，且阿朴酯的收率有待进一步提高。

4、gb1078858a报道了c25+c5工艺，其c25片段又采用维生素a制备的中间体c15膦盐作为原料，与c10双醛进行拼接制得。目前，阿朴酯的制备难点在如何高效的获得c5片段上，并且能够提高阿朴酯的收率；而现有技术手段获得c5片段的原料多采用氯乙醛、氯化亚砜等化合物，但是氯乙醛、氯化亚砜对环境和人员伤害大。

5、因此，开发一种阿朴酯收率高、成本低、制备工艺简单且环保的合成工艺，是本领域亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种阿朴酯的制备方法。所述制备方法采用c15+c10+c5的拼接方法，并且，采用的c15膦盐是维生素a合成的中间体，可由维生素a生产中获得；c10双醛片段为合成β-胡萝卜素的原料之一，能够生产阿朴酯的同时也可以生产维生素和β-胡萝卜素，生产效率高，且c5膦盐的选择有利于提高阿朴酯的收率，反应路线短、成本低，三废产出少，环境友好。

2、为达此目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供一种阿朴酯的制备方法，所述制备方法包括：

4、(1)c15膦盐与c10双醛反应，得到c25醛；

5、(2)将步骤(1)得到的c25醛与c5膦盐反应，得到所述阿朴酯。

6、本发明中，以c15膦盐、c10双醛与c5膦盐为反应原料，经两步反应便可得到阿朴酯，产物收率高、成本低，且所用的原料c15膦盐、c10双醛都是能够在生产维生素和β-胡萝卜素中获得，实现在生产维生素和β-胡萝卜素的同时，也能够同时合成阿朴酯，提高了生产效率，且条件温和，三废产出少，适合工业生产。

7、优选地，步骤(1)所述c15膦盐具有式i所示结构：

8、

9、其中，x选自f、cl、br、i中的任意一种。

10、优选地，步骤(1)所述c10双醛具有式ii所示结构：

11、

12、优选地，步骤(1)所述c15膦盐与c10双醛的摩尔比为(0.8～1.5):1，例如可以为0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1等。

13、优选地，步骤(1)所述反应在催化剂存在下进行。

14、优选地，所述催化剂包括碱催化剂。

15、优选地，所述碱催化剂包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的至少一种，进一步优选为碳酸钾。

16、优选地，所述催化剂与c15膦盐的摩尔比为(1～2.5):1，例如可以为1.1:1、1.2:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.4:1等。

17、优选地，步骤(1)所述反应在保护气氛存在下进行。

18、本发明中，所述保护气氛包括但不限于氮气。

19、优选地，步骤(1)所述反应包括将c15膦盐溶液滴加至c10双醛溶液中进行反应。

20、优选地，c15膦盐溶液的溶剂包括甲醇。

21、优选地，所述甲醇的用量为c15膦盐质量的1～3倍，例如可以为1.2倍、1.4倍、1.6倍、1.8倍、2倍、2.2倍、2.4倍、2.6倍、2.8倍等。

22、优选地，所述c10双醛溶液的溶剂包括二氯甲烷。

23、优选地，所述二氯甲烷的用量为c10双醛质量的10～15倍，例如可以为11倍、12倍、13倍、14倍等。

24、优选地，所述滴加的时间为2～4h，例如可以为2.5h、3h、3.5h等。

25、优选地，所述反应的时间为1～3h，例如可以为1.5h、2h、2.5h等。

26、优选地，所述反应的温度为20～35℃，例如可以为22℃、24℃、26℃、28℃、30℃、32℃、34℃等。

27、本发明中，步骤(1)所述反应后还包括后处理的步骤，包括除去溶剂后，用二氯甲烷溶解得到的固体，用水萃取，收集有机相，除去二氯甲烷，得到红色固体。

28、优选地，步骤(2)所述c5膦盐具有式iii所示结构：

29、

30、其中，r选自甲基或乙基；x1选自hso4。

31、优选地，所述c5膦盐的制备方法包括：

32、(i)将c5醛进行氧化反应，得到c5酸；

33、(ii)将步骤(i)得到的c5酸与酯类化合物进行酯交换反应，得到c5酯；

34、(iii)将步骤(ii)得到的c5酯与三苯基膦经成盐反应，得到所述c5膦盐。

35、优选地，步骤(i)所述氧化反应的体系中还包括氧化剂、磷酸二氢钠、亚硫酸钠和溶剂。

36、优选地，所述氧化剂包括双氧水和亚氯酸钠。

37、优选地，所述双氧水与c5醛的摩尔比为(1～3):1，例如可以为1.2:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1等。

38、优选地，所述亚氯酸钠与c5醛的摩尔比为(1～2.5):1，例如可以为1.1:1、1.2:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.4:1等。

39、优选地，所述氧化反应包括：向c5醛溶液中加入双氧水和磷酸二氢钠水溶液，随后滴加亚氯酸钠水溶液进行氧化反应，反应结束后，加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应，得到所述c5酸。

40、优选地，所述c5醛溶液中的溶剂包括甲醇。

41、优选地，所述甲醇的质量为c5醛质量的3～6倍，例如可以为3.2倍、3.4倍、3.6倍、3.8倍、4倍、4.4倍、4.8倍、5倍、5.2倍、5.6倍、5.8倍等。

42、优选地，所述亚氯酸钠水溶液滴加的时间为30～60min，例如可以为35min、40min、45min、50min、55min等。

43、优选地，所述氧化反应的时间为1～3h，例如可以为1.5h、2h、2.5h等。

44、优选地，所述氧化反应的温度为0～5℃，例如可以为1℃、2℃、3℃、4℃等。

45、优选地，所述氧化反应体系的ph值为4～6，例如可以为4.5、5、5.5等。

46、优选地，所述淬灭反应后还包括后处理的步骤。

47、优选地，所述后处理包括除去溶剂、萃取、洗涤和重结晶。

48、优选地，步骤(ii)所述酯类化合物包括原甲酸三甲酯和/或原甲酸三乙酯。

49、优选地，所述c5酸与酯类化合物的摩尔比为1:(1～3)，例如可以为1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8等。

50、优选地，所述酯交换反应的体系中还包括酸性催化剂和溶剂。

51、优选地，所述酸性催化剂包括硫酸。

52、优选地，所述酸性催化剂与c5酸的摩尔比为(0.05～0.3):1，例如可以为0.06:1、0.08:1、0.1:1、0.12:1、0.14:1、0.16:1、0.18:1、0.2:1、0.22:1、0.24:1、0.26:1、0.28:1等，进一步优选为(0.1～0.2):1。

53、优选地，步骤(ii)所述酯交换反应的时间为3～5h，例如可以为3.5h、4h、4.5h等。

54、优选地，所述酯交换反应的温度为室温。

55、优选地，步骤(iii)所述c5酯与三苯基膦的摩尔比为(0.5～2):1，例如可以为0.6:1、0.8:1、1:1、1.2:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1等。

56、优选地，步骤(iii)所述成盐反应在酸性催化剂中进行。

57、优选地，所述酸性催化剂包括硫酸。

58、优选地，所述酸性催化剂与三苯基膦的摩尔比为(1～2.5):1，例如可以为1.1:1、1.2:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.4:1等。

59、优选地，步骤(iii)所述成盐反应包括将c5酯与三苯基膦、溶剂混合，向其中滴加酸性催化剂，成盐反应，得到所述c5膦盐。

60、优选地，所述酸性催化剂的滴加时间为1～3h，例如可以为1.5h、2h、2.5h等。

61、优选地，所述成盐反应的时间为1～6h，例如可以为2h、3h、4h、5h等。

62、优选地，所述成盐反应的温度为0～5℃，例如可以为1℃、2℃、3℃、4℃等。

63、优选地，所述成盐反应后还包括除去溶剂、重结晶的步骤。

64、本发明中，所述c5膦盐的合成路线如下所示：

65、

66、优选地，步骤(2)所述c25醛与c5膦盐的摩尔比为(0.8～1.5):1，例如可以为0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1等。

67、优选地，所述反应的体系中还包括催化剂和溶剂。

68、优选地，所述催化剂包括碱催化剂。

69、优选地，所述碱催化剂包括乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种，进一步优选为甲醇钠和/或乙醇钠。

70、优选地，所述催化剂与c25醛的摩尔比为(1～2.5):1，例如可以为1.1:1、1.2:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.4:1等。

71、优选地，所述溶剂包括甲醇和/或乙醇。

72、优选地，所述溶剂的用量为c25醛质量的5～10倍，例如可以为6倍、7倍、8倍、9倍等。

73、优选地，步骤(2)所述反应包括：将催化剂溶液滴加至c5膦盐中，随后，向其中滴加c25醛溶液，反应，得到所述阿朴酯。

74、优选地，所述催化剂溶液滴加的时间为0.5～1.5h，例如可以为0.6h、0.8h、1h、1.2h、1.4h等。

75、优选地，所述c25醛溶液滴加的时间为1～3h，例如可以为1.5h、2h、2.5h等。

76、优选地，所述反应的时间为1～3h，例如可以为1.5h、2h、2.5h等。

77、优选地，所述反应的温度为室温。

78、优选地，所述反应在氮气气氛下进行。

79、作为本发明优选的技术方案，所述制备方法包括：

80、(1)在催化剂和保护气氛存在下，将c15膦盐溶液滴加至c10双醛溶液中，滴加时间为2～4h，在20～35℃条件下反应1～3h，得到c25醛；

81、(2)将催化剂滴加至c5膦盐中，滴加时间为0.5～1.5h，随后向其中滴加步骤(1)得到的c25醛，滴加时间为1～3h，在室温下反应1～3h，得到所述阿朴酯；

82、所述c5膦盐的制备方法包括：

83、(i)向c5醛溶液中加入双氧水和磷酸二氢钠水溶液，随后滴加亚氯酸钠水溶液在0～5℃下反应1～3h，反应体系的ph值为4～6，反应结束后，加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应，得到c5酸；

84、(ii)在催化剂存在下，将步骤(i)得到的c5酸与酯类化合物在室温下反应3～5h，得到c5酯；

85、(iii)将步骤(ii)得到的c5酯与三苯基膦、溶剂混合，向其中滴加酸性催化剂，滴加时间为1～3h，在0～5℃下反应1～6h，得到所述c5膦盐。

86、本发明中，所述阿朴酯的合成路线如下所示：

87、

88、本发明所述的数值范围不仅包括上述列举的点值，还包括没有列举出的上述数值范围之间的任意的点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

89、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

90、本发明提供的阿朴酯的制备方法，以c15膦盐、c10双醛与c5膦盐为反应原料，经两步反应便可得到阿朴酯，产物收率高、成本低，且所用的原料c15膦盐、c10双醛都是能够在生产维生素和β-胡萝卜素中获得，实现在生产维生素和β-胡萝卜素的同时，也能够同时合成阿朴酯，提高了生产效率，且条件温和，三废产出少，适合工业生产。