木酚素系化合物的制备方法

专利名称：木酚素系化合物的制备方法技术领域：本发明涉及木酚素系化合物的新的制备方法，更具体地说，本发明涉及具有芳基酮链或烷基酮链的木酚素系化合物的制备方法，其特征是利用狄尔斯-阿德耳反应来制造该木酚素系化合物。木酚素系化合物可以用来治疗动脉硬化症，特别是治疗动脉粥样硬化症，本申请人曾经公布了各种化合物(特开平5-310634、WO93/08155)。本发明涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法， 式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与下面所述的含义相同，其特征在于，在碱存在下，使式(Ⅱ)所示的内酯化合物 式中，R2和R3各自是低级烷氧基，或者R2与R3一起形成亚烷基二氧基，R4是低级烷氧基或氢，R5和R6各自是低级烷基，与下式所表示的化合物反应，R7Cl式中，R7是三低级烷基甲硅烷基，然后使所得到的化合物与式(Ⅲ)所示的炔属化合物加成，得到式(Ⅳ)所示的化合物， 式中，R1是烷基、环烷基、环烷基低级烷基、芳烷基或可以任选地具有取代基的芳基， 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的含义同上，将式(Ⅳ)化合物还原，制得上面式(Ⅰ)所示的化合物。在本发明中，当R1是可任选地被卤素、三卤甲基、低级烷氧基或低级烷基取代的苯基时，能以良好的位置选择性制备目的的化合物，因而是特别优选的。例如，这一反应可以用下面的反应式表示(参见实施例1) 上述反应式中，在加成反应中有两种生成物，其中，反应式中所示的目的化合物和副产物位置异构体的选择性，在下面的实施例1中是8.4∶1，在实施例4中是11∶1，在实施例5中是13∶1，均显示出高的位置选择性。因此，在R1是芳基的情况下，可以以良好的选择性得到目的化合物，本发明的方法是特别适合用于大量合成具有芳基酮链的木酚素类似物的实用方法。在本说明书中，对于R2、R3、R4，“低级烷氧基”是指用下述的“低级烷基”取代的氧基，其优选实例是甲氧基。对于R2和R3，“亚烷基二氧基”是指C1-C3亚烷基二氧基，如亚甲二氧基、亚乙二氧基、亚丙二氧基。对于R7，“三低级烷基甲硅烷基”是指用选自下面所述的“低级烷基”的相同或不同的三个基团取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。对于R1，“烷基”是指C1-C10烷基，另外，所述“低级烷基”是指直链或支链的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-乙基丙基、2-乙基丁基等。对于R5和R6，“低级烷基”也是如此。所述的“环烷基”是指C5-C7环烷基，例如环戊基、环己基、环庚基。所述“环烷基低级烷基”，是指在上面定义的低级烷基上用上面定义的环烷基取代的基团，例如环己基甲基、环戊基乙基等。所述“芳烷基”是指在上述低级烷基上用芳基取代的基团，例如苄基、对甲氧基苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。所述“可以任选地具有取代基的芳基”是指例如可以任选地被卤素、三卤甲基、低级烷氧基或低级烷基取代的苯基或萘基。优选的实例是具有一个卤素取代基的苯基(更优选4-氯苯基等)、具有一个三卤甲基取代基的苯基(更优选4-(三氟甲基)苯基等)、具有一个低级烷氧基取代基的苯基(更优选2-甲氧基苯基等)、具有一个低级烷基取代基的苯基(更优选2-甲基苯基等)。本发明的方法由下述各个步骤构成 各步骤的简要说明步骤1是利用碱将内酯化合物(Ⅱ)转变成烯醇化物，然后用亲电子试剂甲硅烷基化合物(R7Cl)捕集该烯醇化物，使生成的化合物继续与炔属化合物(Ⅲ)反应，从而合成化合物(Ⅳ)。不需要分离可以认为是反应中间体的异苯并呋喃化合物(Ⅱ)，反应可以在同一容器内连续进行。步骤2是利用酸将化合物(Ⅳ)的三低级烷基甲硅烷氧基(OR7)脱保护，合成羟基二酮化合物(Ⅴ)。步骤3是在有酸存在下，用金属或低价金属盐还原化合物(Ⅴ)，合成化合物(Ⅰ)。另外，可以省去步骤2，直接使步骤1的生成物(Ⅳ)在与步骤3相同的条件下进行反应，得到化合物(Ⅰ)。反应条件步骤1中使用的化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)的比例没有特别的限制，通常，相对于化合物(Ⅱ)，以等量或过量、优选以1∶1-1∶1.5的比例使用化合物(Ⅲ)。另外，甲硅烷基化合物(R7Cl)相对于化合物(Ⅱ)的使用比例也是同样。上述的碱，可以使用常用的二烷基金属氨基化物类，例如二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化钠等，另外还可使用二(三烷基甲硅烷基)金属氨基化物类，例如二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化钾、二(三乙基甲硅烷基)氨基化钠等，优先选择使用二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂。反应溶剂可以使用醚类，例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷等，烃类，例如正己烷等，芳烃类，例如苯、甲苯等，卤代烃类，例如二氯甲烷等，它们可以单独使用，也可以混合使用，优选使用四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶剂。本步骤的反应一般是在-100℃至100℃、优选-80℃至20℃的温度下在数分钟至数小时内完成。步骤2中使用的酸，可以采用通常反应中使用的有机酸(甲酸、乙酸、三氟乙酸等)、无机酸(硼酸、盐酸、硫酸等)，优选使用硫酸。反应溶剂可以在水存在下单独或混合使用醚类(如四氢呋喃、二噁烷等)和醇类(如甲醇、乙醇等)，优先选择使用含水的二噁烷。相对于化合物(Ⅳ)来说含有等摩尔量的水即可。本步骤的反应一般是在0℃至100℃、优选20℃至50℃温度下在数分钟至数小时内完成。步骤3中使用的酸可以采用通常反应中使用的无机酸(盐酸、硫酸等)，优选使用盐酸。上面所述的金属可以使用锡、锌、铁等，低价金属盐可以使用氯化亚锡、三氯化钛、氯化亚铁等，优选使用三氯化钛。反应溶剂可以在有或没有水存在的情况下、单独地或混合使用醚类(如四氢呋喃、二噁烷等)和醇类(如甲醇、乙醇等)，优选使用二噁烷与甲醇的混合溶剂。本步骤的反应一般是在0℃至100℃、优选20℃至70℃温度下在数分钟至数小时内完成。下面叙述参考例和实施例，进一步详细地说明本发明，但这些参考例和实施例不用来限制本发明的范围。化合物(Ⅱ)的合成例参考例13-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5，6-三甲氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮Ⅱ-1的合成步骤1(4，4-二甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-噁唑啉2的合成)在冰冷却下，在30分钟里向12.5g(140mmol)2-氨基-2-甲基-1-丙醇的无水二氯甲烷(50ml)溶液中滴加16.2g(70mmol)3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(化合物1)的40ml无水二氯甲烷溶液。滴加完毕后再搅拌45分钟，然后用玻璃过滤器过滤反应液，过滤物用二氯甲烷洗涤，将滤液与洗涤液合并，减压浓缩。把残余物溶解于30ml无水甲苯中，在冰冷却下滴入6.64ml(91.0mmol)亚硫酰二氯。恢复到室温同时搅拌45分钟，然后添加冰(20g)和氢氧化钠水溶液(NaOH 18g/60ml水)，用甲苯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩得到的残余物由70ml正己烷中结晶，得到16.8g目的化合物2(90.6%，由化合物1)。熔点87-89℃1H-NMRδ(CDCl3)1.39(6H，s)3.88(3H，s)3.91(6H，s)4.10(2H，s)7.20(2H，s).步骤2(化合物Ⅱ-1的合成)在氮气流下，用15分钟时间，将40.0ml 1.68N(67.2mmol) n-BuLi-正己烷溶液滴入16.8g(63.4mmol)用-30℃冷冻剂冷却的化合物2的无水THF(100ml)溶液中。滴加完毕后在同一温度下再搅拌45分钟，然后冷却到-78℃，滴入11.6g(69.7mmol)3，4-二甲氧基苯甲醛的无水THF(30ml)溶液。恢复到室温同时搅拌1小时，然后加入饱和氯化铵水溶液(20ml)和水(20ml)，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩得到的残余物溶解于70ml 10%硫酸中，加热回流30分钟。向反应液中加入冰水，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥萃取液，将减压浓缩得到的残余物由80ml甲醇中结晶，得到20.6g目的化合物Ⅱ-1(90.4%，由化合物2)。熔点141-142℃1H-NMRδ(CDCl3)3.52(3H，s)3.83(3H，s)3.89(3H，s)3.92(3H，s)3.95(3H，s)6.32(1H，s)6.72(1H，s)6.86(2H，s)7.21(1H，s).上述参考例1的方法可用下面的反应式表示。 参考例23-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-亚甲二氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮Ⅱ-2的合成步骤1(2-(3，4-二甲氧基-α-羟基苄基)-4，5-亚甲二氧基苯甲醛亚乙二氧基缩醛4的合成)ⅰ)向28.0g(122mmol)2-溴-4，5-亚甲二氧基苯甲醛(化合物3)的苯(250ml)溶液中加入14ml乙二醇和465g对甲苯磺酸，用迪安-斯达克管脱水，同时加热回流3小时。向冰冷却的反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得到33.2g缩醛粗产物结晶，不经过提纯，直接用于下面的反应。ⅱ)在氮气流中和-78℃温度下，向上面得到的33.2g 缩醛粗产物的无水THF(300ml)溶液中滴加80ml 1.64N(131mmol)正丁基锂-正己烷溶液，在该温度下搅拌30分钟后，加入20.3g(122mmol)3，4-二甲氧基苯甲醛的无水THF(85ml)溶液，再搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。用中压硅胶柱色谱法(SiO2;600g，乙酸乙酯-正己烷＝1∶2-1∶1)提纯减压浓缩的残余物，得到35.6g油状的目的化合物4(80.9%，由化合物3)。1H-NMRδ(CD3OD)3.77(3H，s)3.80(3H，s)3.90-4.17(4H，m)5.91(1H，d，J＝1.2Hz)5.93(1H，d，J＝1.2Hz)5.97(1H，s)6.13(1H，s)6.85(1H，s)6.87(1H，s)6.88(1H，s)6.98(1H，s)7.02(1H，s).步骤2(2-(3，4-二甲氧基-α-乙酸基苄基)-4，5-亚甲二氧基苯甲醛5的合成)ⅰ)在氮气流中及冰冷却条件下，向上述化合物4(35.6g，98.3mmol)、N，N-二甲氨基吡啶(360mg)和三乙胺(21ml)的无水THF(170ml)溶液中加入12.1ml(128mmol)乙酸酐，恢复到室温同时搅拌50分钟。加入4.4ml甲醇，搅拌20分钟，减压浓缩反应液，向残余物中加水、用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到39.6g目的的乙酸酯粗产物，为油状物，该粗产物不经过提纯而直接用于下面的反应。ⅱ)在冰冷却下，向39.6g上述乙酸酯粗产物的350ml丙酮溶液中加入35ml 1N盐酸，恢复到室温同时搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液将其中和，减压浓缩，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得到39.0g目的化合物醛5的油状粗产物，该粗产物不经过提纯而直接用于下面的反应。1H-NMRδ(CDCl3)2.16(3H，s)3.85(6H，s)6.09(2H，s)6.80-6.89(3H，m)7.09(1H，s)7.32(1H，s)7.58(1H，s).步骤3(化合物Ⅱ-2的合成)将39.0g 上述醛5的粗产物溶解于500ml甲醇和250ml二噁烷的混合溶剂中，加入130ml 2-甲基-2-丁烯。然后加入44g(486mmol)亚氯酸钠和57g(365mmol)磷酸二氢钠二水合物的250ml水溶液，在室温下搅拌20分钟。向反应液中加入160ml 5N氢氧化钠水溶液，搅拌25分钟后，加入160ml 6N盐酸，再搅拌20分钟。向反应液中加入冰水，用二氯甲烷萃取。萃取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。用乙醚洗涤减压浓缩后的残余物粗结晶，再由甲醇中重结晶，得到27.0g 目的化合物内酯Ⅱ-2的结晶(86.2%，由化合物4)。熔点176-178℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)3.83(3H，s)3.89(3H，s)6.12(2H，AB型，J＝1.2Hz)6.20(1H，s)6.66(2H，d，J＝1.2Hz)6.86(1H，s)6.87(1H，s)7.25(1H，s).上述参考例2的反应可由以下反应式表示。 化合物(Ⅲ)的合成例参考例34-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-a的合成步骤1(4-[4-(三氟甲基)苯基]-4-(三甲基甲硅烷氧基)-2-丁炔酸甲酯8a的合成)在氮气流中及-20至-30℃温度下，向21.1ml(100mmol)(TMS)2NH的无水THF(100ml)溶液中滴加61ml 1.64M(100mmol)n-BuLi-正己烷溶液。在9分钟里向用干冰-丙酮浴冷却的反应液中滴加8.41g(100mmol)丙炔酸甲酯(化合物6)的无水THF(15ml)溶液。滴加完毕后搅拌36分钟，然后在15分钟内向反应液中滴加17.4g(100mmol)4-(三氟甲基)苯甲醛(化合物7a)的无水THF(60ml)溶液。搅拌55分钟，然后在7分钟内向反应液中加入14.0ml(110mmol)三甲基氯硅烷。再搅拌37分钟后，去掉冷却浴，搅拌16分钟。向反应液中加入100ml 1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得到目的化合物甲硅烷基醚8a的油状粗产物，不进行提纯，将其直接用于下面的反应。步骤2(化合物Ⅲ-a的合成)在冰冷却下，于15分钟内向上述甲硅烷基醚8a的粗产物的丙酮(170ml)溶液中滴加50ml 8N琼斯试剂。滴加完毕后，搅拌35分钟，向反应液中加入11.4ml(150mmol)2-丙醇，恢复到室温同时搅拌1小时。过滤反应液，用丙酮洗涤残余物硫酸铬。将反应液和洗涤液合并，减压浓缩，用40ml乙酸乙酯溶解减压浓缩后的残余物，然后加入150ml水和120ml正己烷，进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。向残余物中加入80ml正己烷，滤掉不溶物后减压浓缩，在搅拌下于40℃减压干燥30分钟，得到21.6g目的化合物Ⅲ-a的油状粗产物(84.6%，由化合物7a)，将其在冷藏室中保存一夜，形成低熔点的结晶，不进行提纯而直接用于下面的反应。熔点28-29℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)3.92(3H，s)7.80(2H，d，J＝8.2Hz)8.24(2H，d，J＝8.2Hz).参考例44-(4-氯苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-b的合成与参考例3同样进行反应，由4-氯苯甲醛(化合物7b)得到目的化合物Ⅲ-b。熔点49-50℃1H-NMRδ(CDCl3)3.90(3H，s)7.50(2H，d，J＝8.8Hz)8.05(2H，d，J＝8.8Hz).参考例54-(3-氯苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-c的合成与参考例3同样进行反应，由3-氯苯甲醛(化合物7c)得到目的化合物Ⅲ-c。熔点73-75℃1H-NMRδ(CDCl3)3.91(3H，s)7.48(1H，t，J＝8.0Hz)7.62-7.68(1H，m)7.97-8.09(2H，m).参考例64-(2-氯苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-d的合成与参考例3同样进行反应，由2-氯苯甲醛(化合物7d)得到目的化合物Ⅲ-d。油状物质1H-NMRδ(CDCl3)3.89(3H，s)7.38-7.59(3H，m)8.01-8.09(1H，m).参考例74-氧代-4-苯基-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-e的合成与参考例3同样进行反应，由苯甲醛(化合物7e)得到目的化合物Ⅲ-e。熔点31-35℃1H-NMRδ(CDCl3)3.90(3H，s)7.47-7.58(2H，m)7.63-7.73(1H，m)8.09-8.17(2H，m).参考例84-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-f的合成与参考例3同样进行反应，由4-甲氧基苯甲醛(化合物7f)得到目的化合物Ⅲ-f。熔点67-68℃1H-NMRδ(CDCl3)3.89(3H，s)3.91(3H，s)6.98(2H，d，J＝9.0Hz)8.09(2H，d，J＝9.0Hz).参考例94-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-g的合成与参考例3同样进行反应，由3-甲氧基苯甲醛(化合物7g)得到目的化合物Ⅲ-g。熔点32-34℃1H-NMRδ(CDCl3)3.87(3H，s)3.90(3H，s)7.18-7.25(1H，m)7.48(1H，t，J＝8.0Hz)7.56-7.61(1H，m)7.70-7.77(1H，m).参考例104-(2-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-h的合成与参考例3同样进行反应，由3-甲氧基苯甲醛(化合物7h)得到目的化合物Ⅲ-h。油状物质1H-NMRδ(CDCl3)3.87(3H，s)3.95(3H，s)6.98-7.10(2H，m)7.53-7.64(1H，m)7.97(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz).参考例114-(2-甲基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-i的合成与参考例3同样地进行反应，由2-甲基苯甲醛(化合物7i)得到目的化合物Ⅲ-i。熔点43-45℃1H-NMRδ(CDCl3)2.63(3H，s)3.89(3H，s)7.25-7.56(3H，m)8.18(1H，d，J＝7.8Hz).上述参考例3-11和下述参考例15-17的反应，可以用下面的反应式表示。 参考例124-环己基-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-k的合成步骤1(4-环己基-4-羟基-2-丁炔酸甲酯10k的合成)在氮气流中及-78℃温度下，向20.0ml(20.0mmol)1M LiN(TMS)2-THF溶液的无水THF(40ml)溶液中滴加1.68g(20.0mmol)丙炔酸甲酯(化合物6)的无水THF(4ml)溶液。滴加完毕后搅拌1小时，向反应液中滴加2.24g(20.0mmol)环己烷甲醛(化合物9k)的无水THF(5ml)溶液。再搅拌1小时后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得到目的化合物醇10k的油状粗产物，不进行提纯，将其直接用于下面的反应。步骤2(化合物Ⅲ-k的合成)在冰冷却下，于7分钟内向上述醇10k的粗产物的丙酮(30ml)溶液中滴加10ml 8N琼斯试剂。滴加完毕后搅拌35分钟，向反应液中加入5ml 2-丙醇，恢复到室温并同时搅拌1.5小时。过滤反应液，用丙酮洗涤残余物硫酸铬。合并反应液和洗涤液，减压浓缩，在所得残余物中加入水和乙酸乙酯。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。用中压硅胶柱色谱法(SiO2;60g，乙酸乙酯-正己烷＝1∶10)提纯减压浓缩后的残余物，得到3.26g油状的目的化合物Ⅲ-k(84%，由化合物9k)。1H-NMRδ(CDCl3)1.10-2.03(10H，m)2.40-2.54(1H，m)3.85(3H，s).参考例135-乙基-4-氧代-2-庚炔酸甲酯Ⅲ-l的合成与参考例12同样进行反应，由(2-乙基)丁醛(化合物9 l)得到油状的目的化合物Ⅲ-l。1H-NMRδ(CDCl3)0.91(6H，t，J＝7.4Hz)1.49-1.87(4H，m)2.36-2.51(1H，m)3.85(3H，s).参考例146-乙基-4-氧代-2-辛炔酸甲酯Ⅲ-m的合成与参考例12同样进行反应，由(3-乙基)戊醛(化合物9m)得到油状的目的化合物Ⅲ-m。1H-NMRδ(CDCl3)0.88(6H，t，J＝7.2Hz)1.20-1.50(4H，m)1.93-2.01(1H，m)2.55(2H，d，J＝7.0Hz)3.85(3H，s).上述参考例12-14的反应可用下面的反应式表示。 参考例154-(3-甲基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-n的合成与参考例3同样进行反应，由3-甲基苯甲醛得到目的化合物。熔点36-38℃1H-NMRδ(CDCl3)2.44(3H，s)，3.90(3H，s)，7.36-7.52(2H，m)，7.89-7.96(2H，m)参考例164-(4-甲基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-o的合成与参考例3同样进行反应，由4-甲基苯甲醛得到目的化合物。熔点44-47℃1H-NMRδ(CDCl3)2.45(3H，s)，3.89(3H，s)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，8.01(2H，d，J＝8.2Hz)参考例174-(3，4-二氯苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-p的合成与参考例3同样进行反应，由3，4-二氯苯甲醛得到目的化合物。熔点58-59℃1H-NMRδ(CDCl3)3.92(3H，s)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.4Hz，2.0Hz)，8.18(2H，d，J＝2.0Hz)化合物(Ⅰ)的实施例实施例11-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-3-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-a的合成步骤1(1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氢-2-(甲氧羰基)-3-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-6，7，8-三甲氧基-4-(三甲基甲硅烷氧基)-1，4-环氧萘Ⅳ-a的合成)在氮气流中及-20℃至-30℃温度下，向15.5ml(73.5mmol)(TMS)2NH的无水THF(90ml)溶液中滴加44.8ml 1.64M(73.5mmol)n-BuLi-正己烷溶液。在25分钟内向用干冰-丙酮浴冷却的反应液中滴加25.2g(70.0mmol)化合物Ⅱ-1(参考例1)的无水二氯甲烷(50ml)溶液。滴加完毕后搅拌30分钟，在5分钟内向反应液中加入10.3ml(81mmol)三甲基氯硅烷，再搅拌1小时。向反应液中加入1.48g(14mmol)叔丁醇的无水THF(3ml)溶液，搅拌15分钟。最后，在25分钟内滴加21.6g化合物Ⅲ-a(参考例3)粗产物的无水THF(50ml)溶液，然后再搅拌25分钟。向反应液中加入75ml 1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得到目的物甲硅烷基醚Ⅳ-a的油状粗产物，不进行提纯，将其直接用于下面的反应。步骤2(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-(甲氧羰基)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-a的合成)向上述甲硅烷基醚Ⅳ-a粗产物的二噁烷(250ml)溶液中加入15ml 10%硫酸，搅拌1小时40分钟，在减压下馏去二噁烷，向残余物中加入100ml水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩后的残余物由300ml甲醇中结晶，得到37.1g熔点为161-163℃的二酮Ⅴ-a(86.0%，由化合物Ⅱ-1)。1H-NMRδ(CDCl3)3.26(3H，s)3.47(3H，s)3.87(3H，s)3.88(3H，s)3.92(3H，s)3.93(3H，s)5.39(1H，s，-OH)6.82(2H，s)7.10(1H，s)7.44(1H，s)7.71(2H，d，J＝8.4Hz)7.94(2H，d，J＝8.4Hz).步骤3(化合物Ⅰ-a的合成)在氮气流中，向32.8g(53.2mmol)上述二酮Ⅴ-a的二噁烷(160ml)溶液中加入75ml三氯化钛盐酸溶液和55ml甲醇，在50℃下搅拌1小时。减压下馏去二噁烷，在所得残余物中加入乙酸乙酯和水进行萃取。萃取液用1N盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩后的残余物由99%乙醇中结晶，得到23.1g目的化合物Ⅰ-a(72.4%)。熔点114-117℃1H-NMRδ(CDCl3)2.69(3H，s)3.24(3H，s)3.83(3H，s)3.89(3H，s)3.92(3H，s)4.07(3H，s)6.76-6.84(3H，m)7.62-7.73(4H，m)7.76(1H，s)12.57(1H，s).IRυ(CHCl3)1737，1711，1605，1580，1511，1488，1461，1433，1410，1373，1323，1171，1135，1064，1017 cm-1.元素分析(C31H27F3O9)计算值C 62.00%，H 4.53%，F 9.49%测定值C 61.80%，H 4.57%，F 9.46%实施例23-(4-氯苯甲酰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-b的合成步骤1(2-(4-氯苯甲酰基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-b的合成)与实施例1的步骤1、2同样进行反应，由化合物Ⅱ-1(参考例1)和化合物Ⅲ-b(参考例4)得到目的物二酮Ⅴ-b。熔点133-134℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)3.26(3H，s)3.45(3H，s)3.86(3H，s)3.87(3H，s)3.92(3H，s)3.93(3H，s)5.39(1H，br.s)6.81(2H，br.s)7.07(1H，s)7.41(2H，d，J＝8.4Hz)7.45(1H，s)7.76(2H，d，J＝8.4Hz).步骤2(化合物Ⅰ-b的合成)与实施例1的步骤3同样地进行反应，由上述化合物Ⅴ-b得到目的化合物Ⅰ-b。熔点167-169℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)2.79(3H，s)3.24(3H，s)3.83(3H，s)3.90(3H，s)3.92(3H，s)4.06(3H，s)6.78-6.86(3H，m)7.38(2H，d，J＝8.8Hz)7.58(2H，d，J＝8.8Hz)7.73(1H，s)12.30(1H，s).IRυ(CHCl3)1739，1712，1602，1583，1512，1489，1462，1411，1131，1090，1056 cm-1元素分析(C30H27ClO9)计算值C 63.55%，H 4.80%，Cl 6.25%测定值C 63.65%，H 4.84%，Cl 6.54%实施例33-(3-氯苯甲酰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-c的合成步骤1 (2-(3-氯苯甲酰基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-c的合成)与实施例1的步骤1、2同样地进行反应，由化合物Ⅱ-1(参考例1)和化合物Ⅲ-c(参考例5)得到目的物二酮Ⅴ-c。熔点135-136℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)3.26(3H，s)3.47(3H，s)3.86(3H，s)3.87(3H，s)3.92(3H，s)3.94(3H，s)5.39(1H，s)6.78-6.90(2H，m)7.07(1H，d，J＝1.6Hz)7.37(1H，t，J＝7.6Hz)7.45(1H，s)7.50-7.56(1H，m)7.68(1H，dt.J＝7.6Hz，1.4Hz)7.81(1H，t，J＝1.6Hz).步骤2(化合物Ⅰ-c的合成)与实施例1的步骤3同样地进行反应，由上述化合物Ⅴ-c得到目的化合物Ⅰ-c。熔点141-142℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)2.78(3H，s)3.24(3H，s)3.84(3H，s)3.89(3H，s)3.91(3H，s)4.06(3H，s)6.76-6.86(3H，m)7.29-7.64(4H，m)7.74(1H，s)12.45(1H，s).IRυ(CDCl3)1735，1711，1603，1581，1514，1487，1461，1434，1413，1371，1220，1133，1055 cm-1.元素分析(C30H27ClO9)计算值C 63.55%，H 4.80%，Cl 6.25%测定值C 63.38%，H 4.86%，Cl 6.46%实施例43-(2-氯苯甲酰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-d的合成步骤1(2-(2-氯苯甲酰基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-d的合成)与实施例1的步骤1、2同样地进行反应，由化合物Ⅱ-1(参考例1)和化合物Ⅲ-d(参考例6)得到目的物二酮Ⅴ-d。油状物质1H-NMRδ(CDCl3)3.23(3H，s)3.54(3H，s)3.84(3H，s)3.86(3H，s)3.90(3H，s)3.92(3H，s)5.31(1H，s)6.76-6.86(2H，m)7.00(1H，br，s)7.30-7.54(4H，m)7.70-7.81(1H，s).步骤2(化合物Ⅰ-d的合成)与实施例1的步骤3同样地进行反应，由上述化合物Ⅴ-d得到目的化合物Ⅰ-d。熔点157-158℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)2.74(3H，s)3.23(3H，s)3.80(3H，s)3.87(3H，s)3.91(3H，s)4.06(3H，s)6.77(3H，s)7.21-7.44(4H，m)7.79(1H，s)13.70(1H，s).IRυ(CHCl3)1735，1713，1601，1513，1487，1461，1437，1412，1375，1306，1283，1238，1133，1065，1047，1028cm-1.元素分析(C30H27ClO9)计算值C 63.55%，H 4.80%，Cl 6.25%测定值C 63.35%，H 4.84%，Cl 16.13%实施例53-苯甲酰基-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-e的合成步骤1(2-苯甲酰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-e的合成)与实施例1的步骤1、2同样地进行反应，由化合物Ⅱ-1(参考例1)和化合物Ⅲ-e(参考例7)得到目的物二酮Ⅴ-e。熔点152-153℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)3.26(3H，s)3.41(3H，s)3.86(3H，s)3.87(3H，s)3.91(3H，s)3.93(3H，s)5.44(1H，br.s)6.87-6.90(2H，m)7.08(2H，d，J＝0.4 Hz)7.38-7.63(4H，m)7.83(2H，d，J＝7.0 Hz).步骤2(化合物Ⅰ-e的合成)与实施例1的步骤3同样地进行反应，由上述化合物Ⅴ-e得到目的化合物Ⅰ-e。熔点139-140℃(乙酸乙酯-异丙醚)1H-NMRδ(CDCl3)2.71(3H，s)3.24(3H，s)3.83(3H，s)3.89(3H，s)3.91(3H，s)4.06(3H，s)6.78-6.83(3H，m)7.34-7.68(5H，m)7.41(1H，s)12.44(1H，s).IRυ(液体石蜡)1727，1598，1573，1509，1486，1409，1213，1125，1049，1022 cm-1.元素分析(C30H28O9)计算值C 67.66%，H 5.30%测定值C 67.62%，H 5.39%实施例61-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-f的合成步骤1(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-f的合成)与实施例1的步骤1、2同样地进行反应，由化合物Ⅱ-1(参考例1)和化合物Ⅲ-f(参考例8)得到目的物二酮Ⅴ-f。熔点134-136℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)3.26(3H，s)3.41(3H，s)3.85(3H，s)3.86(6H，s)3.91(3H，s)3.93(3H，s)5.44(1H，s)6.78-6.95(4H，m)7.06(1H，d，J＝1.8Hz)7.47(1H，s)7.80(2H，d，J＝8.8Hz).步骤2(化合物Ⅰ-f的合成)与实施例1的步骤3同样地进行反应，由上述化合物Ⅴ-f得到目的化合物Ⅰ-f。熔点151-152℃(二氯甲烷-异丙醚)1H-NMRδ(CDCl3)2.83(3H，s)3.24(3H，s)3.83(6H，s)3.90(3H，s)3.91(3H，s)4.05(3H，s)6.80-6.93(5H，m)7.66(2H，d，J＝6.9Hz)7.71(1H，s)11.97(1H，s).IRυ(CHCl3)1738，1713，1600，1510，1461，1412，1168，1055，1028 cm-1.元素分析(C31H30O10)计算值C 66.19%， H 5.38%测定值C 66.46%， H 5.48%实施例71-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-g的合成步骤1(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(3-甲氧基苯甲酰基)-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-g的合成)与实施例1的步骤1、2同样地进行反应，由化合物Ⅱ-1(参考例1)和化合物Ⅲ-g(参考例9)得到目的物二酮Ⅴ-g。熔点146-148℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)3.26(3H，s)3.42(3H，s)3.81(3H，s)3.86(3H，s)3.87(3H，s)3.91(3H，s)3.93(3H，s)5.43(1H，br，s)6.77-6.91(2H，m)7.06-7.14(2H，m)7.25-7.44(3H，m)7.47(1H，s).步骤2(化合物Ⅰ-g的合成)与实施例1的步骤3同样地进行反应，由上述化合物Ⅴ-g得到目的化合物Ⅰ-g。熔点119-121℃(异丙醚)1H-NMRδ(CDCl3)2.77(3H，s)3.24(3H，s)3.83(6H，s)3.89(3H，s)3.91(3H，s)4.06(3H，s)6.77-6.85(3H，m)7.00-7.07(1H，m)7.16-7.34(3H，m)7.74(1H，s)12.41(1H，s).IRυ(CHCl3)1738，1711，1598，1581，1511，1487，1460，1410，1130，1055 cm-1.元素分析(C31H30O10)计算值C 66.19%， H 5.38%测定值C 66.14%， H 5.40%实施例81-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-(2-甲氧基苯甲酰基)-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-h的合成步骤1(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-h的合成)与实施例1的步骤1、2同样地进行反应，由化合物Ⅱ-1(参考例1)和化合物Ⅲ-h(参考例10)得到目的物二酮Ⅴ-h。熔点168-169℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)3.24(3H，s)3.45(3H，s)3.63(3H，s)3.84(3H，s)3.86(3H，s)3.91(3H，s)3.94(3H，s)5.36(1H，s)6.72-6.84(2H，m)6.92(1H，d，J＝8.0Hz)7.01-7.14(2H，m)7.48(1H，s)7.46-7.56(1H，m)7.95(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz).步骤2(化合物Ⅰ-h的合成)与实施例1的步骤3同样地进行反应，由上述化合物Ⅴ-h得到目的化合物Ⅰ-h。熔点183-184℃(二氯甲烷-异丙醚)1H-NMRδ(CDCl3)2.70(3H，s)3.23(3H，s)3.78(3H，s)3.80(3H，s)3.87(3H，s)3.91(3H，s)4.06(3H，s)6.76(3H，br，s)6.84-7.00(2H，m)7.27-7.43(2H，m)7.78(1H，s)13.68(1H，s).IRυ(CHCl3)1738，1714，1601，1582，1514，1490，1463，1412，1135，1058 cm-1.元素分析(C31H30O10)计算值C 66.19%， H 5.38%测定值C 66.30%， H 5.44%实施例91-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-3-(2-甲基苯甲酰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-i的合成步骤1(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-(甲氧羰基)-2-(2-甲基苯甲酰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-i的合成)与实施例1的步骤1、2同样地进行反应，由化合物Ⅱ-1(参考例1)和化合物Ⅲ-i(参考例11)得到目的物二酮Ⅴ-i。熔点137-140℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)2.63(3H，s)3.25(3H，s)3.47(3H，s)3.70(3H，s)3.86(6H，s)3.90(3H，s)3.91(3H，s)5.39(1H，br，s)6.77-6.87(2H，m)6.99-7.54(6H，m).步骤2(化合物Ⅰ-i的合成)与实施例1的步骤3同样地进行反应，由上述化合物Ⅴ-i得到目的化合物Ⅰ-i。熔点159-160℃(二氯甲烷-异丙醚)1H-NMRδ(CDCl3)2.40(3H，s)2.65(3H，s)3.23(3H，s)3.81(3H，s)3.87(3H，s)3.91(3H，s)4.06(3H，s)6.77(3H，br，s)7.08-7.35(4H，m)7.77(1H，s)13.57(1H，s).IRυ(CHCl3)1740，1712，1604，1583，1514，1489，1462，1411，1138，1056 cm-1.元素分析(C31H30O9)计算值C 68.12%， H 5.53%测定值C 68.03%， H 5.52%.实施例101-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-6，7-亚甲二氧基-3-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]萘Ⅰ-j的合成步骤1(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-(甲氧羰基)-6，7-亚甲二氧基-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-1(4H)-萘酮Ⅴ-j的合成)与实施例1的步骤1、2同样地进行反应，由化合物Ⅱ-2(参考例2)和化合物Ⅲ-a(参考例3)得到目的物二酮Ⅴ-j。1H-NMRδ(CDCl3)3.43(3H，s)3.86(3H，s)3.90(3H，s)5.35(1H，s)6.00(1H，s)6.04(1H，s)6.82-6.99(3H，m)7.03(1H，s)7.41(1H，s)7.75(2H，d，J＝8.2Hz)8.00(2H，d，J＝8.2Hz).步骤2(化合物Ⅰ-j的合成)与实施例1的步骤3同样地进行反应，由上述化合物Ⅴ-j得到目的化合物Ⅰ-j。熔点208-209℃(二氯甲烷-甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)2.76(3H，s)3.83(3H，s)3.93(3H，s)6.11(2H，s)6.72(1H，d，J＝1.8Hz)6.79(1H，dd，J＝8.2Hz，1.8Hz)6.88(1H，s)6.92(1H，d，J＝8.2Hz)7.66(1H，d，J＝8.4Hz)7.74(1H，d，J＝8.4 Hz)7.84(1H，s)12.40(1H，s).IRυ(CHCl3)1732，1713，1620，1586，1515，1460，1321，1240，1173，1135，1039 cm-1.元素分析(C29H21F3O8)计算值C 62.82%， H 3.82%， F 10.28%测定值C 62.53%， H 3.93%， F 10.20%实施例113-(环己烷羰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-k的合成步骤1(2-环己烷羰基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-k的合成)与实施例1的步骤1、2同样地进行反应，然后进行硅胶柱色谱法纯化和结晶，由化合物Ⅱ-1(参考例1)和化合物Ⅲ-k(参考例12)得到目的物二酮Ⅴ-k。熔点173-174℃(二氯甲烷-甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)1.04-2.08(10H，m)2.63-2.82(1H，m)3.22(3H，s)3.66(3H，s)3.82(3H，s)3.84(3H，s)3.89(3H，s)3.97(3H，s)5.29(1H，s)6.77(2H，br，s)6.93(1H，s)7.49(1H，s).步骤2(化合物Ⅰ-k的合成)与实施例1的步骤3同样地进行反应，由上述化合物Ⅴ-k得到目的化合物Ⅰ-k。熔点150-151℃(二氯甲烷-甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)1.15-1.90(10H，m)2.70-2.90(1H，m)3.24(3H，s)3.44(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.03(3H，s)6.81-6.87(3H，m)7.71(1H，s)13.99(1H，s).IRυ(Nujol)1714，1606，1580，1516，1489，1410，1240，1197，1142，1107，1063，1027，1004 cm-1.元素分析(C30H34O9)计算值C 66.90%， H 6.36%测定值C 66.82%， H 6.38%实施例121-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-乙基-1-氧代丁基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-1的合成步骤1(4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-乙基-1-氧代丁基)-4-羟基-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-1的合成与实施例11的步骤1同样地进行反应，由化合物Ⅱ-1(参考例1)和化合物Ⅲ-1(参考例13)得到目的物二酮Ⅴ-1。熔点115-116℃(二氯甲烷-甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)0.91(3H，t，J＝7.4Hz)0.93(3H，t，J＝7.4Hz)1.40-1.82(4H，m)2.85-2.99(1H，m)3.22(3H，s)3.68(3H，s)3.82(3H，s)3.85(3H，s)3.90(3H，s)3.97(3H，s)5.29(1H，br，s)6.70-6.82(2H，m)6.91(1H，d，J＝1.6Hz)7.50(1H，s).步骤2(化合物Ⅰ-1的合成)与实施例1的步骤3同样地进行反应，由上述化合物Ⅴ-1得到目的化合物Ⅰ-1。熔点113-115℃(丙酮-正己烷)1H-NMRδ(CDCl3)0.82(3H，t，J＝8Hz)0.83(3H，t，J＝8Hz)1.42-1.60(2H，m)1.64-1.81(2H，m)2.78-2.90(1H，m)3.24(3H，s)3.42(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.03(3H，s)6.81-6.87(3H，m)7.72(1H，s)14.18(1H，s)IRυ(CHCl3)1730，1606，1575，1523，1490，1463，1412，1137，1062，1029 cm-1元素分析(C29H34O9)计算值C 66.14%， H 6.51%测定值C 66.11%， H 6.60%实施例131-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基-1-氧代戊基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-m的合成步骤1(4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基-1-氧代戊基)-4-羟基-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-m的合成与实施例11的步骤1同样地进行反应，由化合物Ⅱ-1(参考例1)和化合物Ⅲ-m(参考例14)得到目的物二酮Ⅴ-m。熔点141-142℃(二氯甲烷-甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)0.86(3H，t，J＝7.4Hz)0.88(3H，t，J＝7.4Hz)1.28-1.44(4H，m)1.82-1.99(1H，m)2.62-2.83(2H，m)3.22(3H，s)3.67(3H，s)3.83(3H，s)3.84(3H，s)3.89(3H，s)3.96(3H，s)5.29(1H，s)6.68-6.80(2H，m)6.96(1H，d，J＝1.8Hz)7.49(1H，s).步骤2(化合物Ⅰ-m的合成)与实施例1的步骤3同样地进行反应，由上述化合物Ⅴ-m得到目的化合物Ⅰ-m。熔点128.5-129.5℃(二氯甲烷-甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)0.83(6H，t，J＝7Hz)1.20-1.42(4H，m)1.96-2.12(1H，m)2.73(2H，d，J＝6Hz)3.25(3H，s)3.44(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.04(3H，s)6.78-6.90(3H，m)7.73(1H，s)14.38(1H，s)IRυ(CHCl3)2968，1729，1606，1576，1514，1489，1464，1412，1139，1064，1028cm-1元素分析(C30H36O9)计算值C 66.65%， H 6.71%测定值C 66.62%， H 6.71%实施例14由化合物Ⅳ-a直接得到实施例1中制备的化合物Ⅰ-a的合成例步骤1(1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氢-2-(甲氧羰基)-3-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-6，7，8-三甲氧基-4-(三甲基甲硅烷氧基)-1，4-环氧萘Ⅳ-a的合成)与实施例1的步骤1同样地进行反应，由9.00g(25.0mmol)化合物Ⅱ-1(参考例1)和7.04g(27.5mmol)化合物Ⅲ-a(参考例3)得到目的化合物Ⅳ-a粗产物，不进行提纯，直接用于下面的反应。步骤2(化合物Ⅰ-a的合成)在氮气流下，向上述化合物Ⅳ-a粗产物的二噁烷(100ml)溶液中加入30.8ml三氯化钛盐酸溶液和30ml甲醇，在50℃下搅拌3小时。减压下馏去二噁烷，向残余物中加入乙酸乙酯和水，进行萃取。萃取液用1N盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩后的残余物由99%乙醇中结晶，得到9.25g(61.5%)目的化合物Ⅰ-a。所得化合物的物性与实施例1中得到的化合物的物性完全一致。实施例151-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-3-(3-甲基苯甲酰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-n的合成步骤1(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-(甲氧羰基)-2-(3-甲基苯甲酰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-n的合成)与实施例1的步骤1、2同样地进行反应，由化合物Ⅱ-1(参考例1)和化合物Ⅲ-n(参考例15)得到目的物二酮Ⅴ-n。熔点143-144℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)2.37(3H，s)，3.26(3H，s)，3.42(3H，s)，3.86(3H，s)，3.87(3H，s)，3.91(3H，s)，3.93(3H，s)，5.45(1H，br，s)，6.77-6.90(2H，m)，7.08(1H，d，J＝2.0Hz)，7.27-7.40(2H，m)，7.46(1H，s)，7.57-7.69(2H，m)步骤2(化合物Ⅰ-n的合成)与实施例1的步骤3同样地进行反应，由上述化合物Ⅴ-n得到目的化合物Ⅰ-n。熔点125-126℃(二氯甲烷-异丙醚)1H-NMRδ(CDCl3)2.36(3H，s)，2.72(3H，s)，3.23(3H，s)，3.83(3H，s)，3.89(3H，s)，3.91(3H，s)，4.06(3H，s)，6.77-6.84(3H，m)，7.25-7.47(4H，m)，7.74(1H，s)，12.47(1H，s)IRυ(CHCl3)1739，1713，1601，1583，1514，1488，1462，1411，1130，1057，1027cm-1元素分析(C31H30O9)计算值C68.12%，H5.53%测定值C67.93%，H5.52%实施例161-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-3-(4-甲基苯甲酰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-o的合成步骤1(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-(甲氧羰基)-2-(4-甲基苯甲酰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-o的合成)与实施例1的步骤1、2同样地进行反应，由化合物Ⅱ-1(参考例1)和化合物Ⅲ-o(参考例16)得到目的物二酮Ⅴ-o。熔点107-110℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)2.40(3H，s)，3.27(3H，s)，3.42(3H，s)，3.87(6H，s)，3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，5.45(1H，br.s)，6.78-6.92(2H，m)，7.07(1H，d，J＝1.6Hz)，7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.0Hz)步骤2(化合物Ⅰ-o的合成)与实施例1的步骤3同样地进行反应，由上述化合物Ⅴ-o得到目的化合物Ⅰ-o。熔点165-167℃(二氯甲烷-甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)2.37(3H，s)，2.76(3H，s)，3.24(3H，s)，3.83(3H，s)，3.89(3H，s)，3.91(3H，s)，4.06(3H，s)，6.78-6.86(3H，m)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.55(2H，d，J＝8.0Hz)，7.73(1H，s)，12.26(1H，s)IRυ(CHCl3)1739，1713，1605，1585，1514，1489，1464，1411，1131，1056cm-1元素分析(C31H30O9)计算值C68.12%，H5.53%测定值C68.31%，H5.61%实施例173-(3，4-二氯苯甲酰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-p的合成步骤1(2-(3，4-二氯苯甲酰基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-p的合成与实施例1的步骤1、2同样地进行反应，由化合物Ⅱ-1(参考例1)和化合物Ⅲ-p(参考例17)得到目的物二酮Ⅴ-p。熔点160-161℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)3.25(3H，s)，3.50(3H，s)，3.86(3H，s)，3.87(3H，s)，3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，5.38(1H，br，s)，6.81(2H，s)，7.07(1H，s)，7.44(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8.2Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.2Hz，2.0Hz)，7.90(1H，d，J＝2.0Hz)步骤2(化合物Ⅰ-p的合成)与实施例1的步骤3同样地进行反应，由上述化合物Ⅴ-p得到目的化合物Ⅰ-p。熔点139-141℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)2.82(3H，s)，3.27(3H，s)，3.84(3H，s)，3.90(3H，s)，3.92(3H，s)，4.06(3H，s)，6.74-6.86(3H，m)，7.48(2H，s)，7.73(2H，s)IRυ(CHCl3)1735，1710，1603，1583，1513，1487，1461，1434，1412，1372，1306，1283，1237，1131，1056，1029cm-1元素分析(C30H26Cl2O9)计算值C59.91%，H4.36%，Cl11.79%测定值C59.88%，H4.43%，Cl11.66%上述各实施例得到的化合物汇总在下面的表中。表1 表2 发明的效果采用本发明的方法，可以高效率地合成木酚素类似物。尤其是在合成具有芳基酮链的木酚素类似物时，可以以良好的位置选择性进行反应，是一种有用的工业制造方法。下面叙述试验例，这些试验例对实施例1和2得到的化合物进行试验。试验例1对于LDL的氧化变性的抑制作用试验及评价方法采用Proceedings of the National Academy of Sciences，USA(Proc.Natl.Acad.Sci，USA)第84卷，5928页(1987年)中所述的Kita等人的方法，按下面所述进行试验。首先，从连续三周喂食含0.5%胆固醇的饲料的新西兰白兔的血液中分离LDL，调制磷酸缓冲生理食盐水溶液(最终LDL深度为0.2mg蛋白质/ml)。向该溶液中加入各被试化合物的乙醇溶液，然后再加入硫酸铜(最终Cu2-深度为0.5μM)，在37℃下保温24小时。对保温后的各溶液，测定作为硫代巴比土酸反应物质(TBA反应物质)的过氧化脂质的含量，由化合物深度和LDL氧化变性抑制率的回归线求出50%抑制深度。另外，TBA反应物质的定量，采用TBA法测定由保温后的溶液中除去蛋白质后的上清液中的TBA反应物质。结果示于表3中。用本发明方法得到的化合物的IC50在10μM以下，因此可以说对LDL具有很强的抗氧化作用。试验例2降低胆固醇的作用试验和评价方法让ICR系雄性小鼠(体重30-40克)连续7天自由进食添加了0.12%被试化合物(对照组不添加)并含有1%胆固醇和0.5%胆酸钠的饲料，然后采集血样，按Clinical Chemistry第20卷第470页(1974年)中记载的Allain的方法测定血清中的总胆固醇量。由总胆固醇量中减去HDL胆固醇量，计算出VLDL胆固醇和LDL胆固醇的总量。HDL胆固醇的量按Clinical Chemistry第24卷第2180页(1978年)中记载的Ash和Hentschel等人的方法进行测定。依据由下式求出的胆固醇降低率评价被试化合物的降低胆固醇的作用。总胆固醇降低率＝(1- (被试化合物给药组的总胆固醇量)/(对照组的总胆固醇量) )×100(VLDL+LDL)胆固醇降低率＝(1- (被试化合物给药组的(VLDL+LDL)胆固醇量)/(对照组的(VLDL+LDL)胆固醇量) )×100结果示于下面的表3中。表3实施例LDL氧化抑制总胆固醇(VLDL+LDL)胆固醇编号 IC50(μM) 降低率(%) 降低率(%)11.52226121.422874无论哪种化合物都显示出具有良好的降低(VLDL+LDL)胆固醇的作用，并且没有显示出HDL胆固醇的减少，这表明按本发明制得的化合物具有很强的选择性地降低胆固醇作用。权利要求1.式(Ⅰ)化合物的制备方法 式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与下面所述的含义相同，其特征在于，在碱存在下，使式(Ⅱ)所示的内酯化合物 (Ⅱ)式中，R2和R3各自是低级烷氧基，或者R2与R3一起形成亚烷基二氧基，R4是低级烷氧基或氢，R5和R6各自是低级烷基，与下式所表示的化合物反应，式中，R7是三低级烷基甲硅烷基，然后使所得到的化合物与式(Ⅲ)所示的炔属化合物加成，得到式(Ⅳ)所示的化合物， (Ⅲ)式中，R1是烷基、环烷基、环烷基低级烷基、芳烷基或可以任选地具有取代基的芳基， 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的含义同上，将式(Ⅳ)化合物还原，制得上面式(Ⅰ)所示的化合物。2.权利要求1所述的方法，其特征是，将式(Ⅳ)所示化合物中的三低级烷基甲硅烷氧基OR7脱保护，然后还原所得到的化合物，制成式(Ⅰ)所示的化合物。3.权利要求1或2所述的方法，其特征是，在酸存在下，使用金属或金属盐进行所述的还原。4.权利要求1或2所述的方法，其中，R1是(1)C1-C6烷基、(2)C5-C7环烷基、(3)C5-C7环烷基C1-C6烷基、或者(4)可以任选地被卤素、三卤甲基、低级烷氧基或低级烷基一取代或二取代的苯基。5.权利要求4所述的方法，其中，R1是被卤素、三卤甲基、低级烷氧基或低级烷基一取代的苯基。6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，R2、R3和R4是甲氧基。全文摘要本发明提供了可位置选择地制造木酚素系化合物的方法，即，在碱存在下，使(II)式所示的内酯化合物与式R文档编号C07C69/94GK1109685SQ94190286 公开日1995年10月4日 申请日期1994年4月12日 优先权日1993年4月16日发明者森幸雄, 武智正三, 木田士郎 申请人:盐野义制药株式会社