用二环中间体的核苷类似物立体选择合成的制作方法

专利名称：用二环中间体的核苷类似物立体选择合成的制作方法技术领域：本发明涉及一种立体选择制备核苷类似物及衍生物的方法。本发明尤其涉及主要是以顺式异构体构型的核苷类似物及衍生物的制备方法。核苷类似物及衍生物是一类重要的治疗剂，例如，许多核苷类似物已显示对逆转病毒(retroviruses)如人体免疫缺陷病毒(HIV)，B型肝炎病毒(HBV)及人体亲T-淋巴细胞性病毒(HTLV)的抗病毒活性(PCT公开WO89/04662及欧洲专利公开0349242A2)。在这种核苷类似物中已显示抗病毒活性的有3′-叠氮-3′-脱氧胸腺嘧啶(AZT)，2′，3′-二脱氧-胞嘧啶核苷(ddc)及2′-脱氧-3′-噻硫胞嘧啶核苷[(-)2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌环(3TC))](欧洲专利公开0382526A2)。大部分核苷类似物及衍生物含有至少二个手性中心(chiral centers)(式(A)中以＊显示)。且每一异构体都能以二对旋光异构体(对映体(即二个顺-构型和二个反-构型))存在。不过，通常顺-异构体显示有用的生物效能。 嘌呤或嘧啶碱基许多已知生产核苷类似物及衍生物的方法依靠普通的糖基化作用(glycosylation)步骤把糖加到嘌呤或嘧啶碱基。这些手续不外制出顺-及反-异构体的非对映的混合物，需要冗长的分离作业，结果得到所需的具生物活性的顺一核苷类似物的量较低。设计仅产出顺一核苷的各改良糖基化作用方法都需最好在糖的2′-位置加入一个芳基或酰基的取代基。因为这2′-取代基只在控制顺一核苷合成的一个构型(当2′-取代基对4′-取代基是反一时)时有用。引入取代基到正确构型需要繁复步骤。这2′-取代基在糖基化作用后必须去掉，又需更多步骤(L.Wilson和D.Liotta.“Ageneralmethodfor controllingstereochemistryinthesynthesisof2′-de-oxyribosenucleoside”，TetrahedronLett.31，pp，1815-1818(1990).)因此，一项普遍而经济上吸引人的生物活性的顺一核苷类似物的立体选择合成就成为一项重要的目标了。本发明的方法具有的优点以较少步骤制成顺一核苷类似物及衍生物。使用价廉可获的起始材料并避免繁复的保护及去护步骤，另外，本发明的方法还可有良好的顺一核苷类似物及衍生物产出。本发明寻求提供一种以生产结构式(Ⅰ)的顺-核苷类似物与衍生物及其在药物上可被接受的盐类及酯类为主的改良方法。 其中X是S，或O;Y为S，CH2，O或CH(R);其中R为叠氮或卤素;及R2为嘌呤或嘧啶碱基或其类似物或衍生物。本发明方法包含以下各步骤步骤一用温和脱水剂与结构式(Ⅳ)化合物作用; (Ⅳ)步骤二将所要已经过甲硅烷基化(或就地甲硅烷基化)的嘌呤或嘧啶碱基(R2)或其类似物或衍生物与一具有(Ⅲ)式结构的新的二环中间体偶合。 其中X与Y之定义如上述，Z为S或O，偶合使用一适宜的路易斯酸在适宜的溶剂(a)中达成;产出式(Ⅱ)的2-羧基或硫羧基核苷中间体。 (Ⅱ)及步骤三用适宜的还原试剂在适宜的溶剂(b)中将中间体(Ⅲ)还原成式(Ⅰ)化合物。流程1描述该优选的方法是应用于通常的任一核苷类似物或衍生物，尤其是1，3-氧硫戌环，1，3-二氧戌环，1，3-二硫戌环，3′-叠氮-3′-脱氧基或2′，3′-二脱氧核苷类似物。流程1 其中X为S，或O;Y为S，CH2，O或CH(R);其中R是叠氮或卤素;Z为O或S;及R2为嘌呤或嘧啶碱基或其类似物或衍生物。本发明的新方法最优选用式(Ⅱ)的化合物进行，其中X为O，Y为S及Z为O。达成流程1所示各步骤可简述如下步骤一可依任一已知方法制备出式(Ⅳ)的糖衍生物的2-羧基或硫羧基酸(例如，随本文参考之PCT公开WO92/20669)。该二环中间体(Ⅲ)是用式(Ⅳ)的糖衍生物在适宜的温和脱水剂存在下反应而得。较优选的温和脱水剂是三甲基原甲酸酯。步骤二先经甲硅烷基化或就地甲硅烷基化的嘌呤或嘧啶碱基或其类似物或衍生物再与新的二环中间体(Ⅲ)在有路易斯酸，如碘代三甲基硅烷(TMSI)或三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)的存在下偶合，得一种式(Ⅱ)的核苷类似物的2-羧酸或硫代羧酸，以顺式构型为主。在优选的实施方案中，R2优选是嘧啶碱基或其类似物或其衍生物。在更佳的实施方案中，为嘧啶碱基或其类似物或衍生物的R2由含氟胞嘧啶(fluorocystosine);胞嘧啶(cytosine)及尿嘧啶(uracil)的基团组中选出。用于嘌呤或嘧啶碱基或其类似物或衍生物偶合的优选路易斯酸包括碘代三甲基硅烷(TMSI);t-丁基-二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TBMSOTf);及三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)。优选的用于嘧啶碱基与二环中间体(Ⅱ)偶合的路易斯酸有t-丁基-二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBMSOTf);及三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)。优选的用于偶合嘌呤或嘧啶碱基及其类似物或衍生物的溶剂至少含有一个经卤化的有机溶剂，最好的是二氯甲烷。在优选的实施方案中，R2基已先与选自含六甲基二硅氮烷;及以三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯的甲硅烷化剂的甲硅烷化或经用选自含有三甲基硅烷三基氟甲磺酸酯及t-丁基-二甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBMSOTf)的甲硅烷剂就地甲硅烷化。步骤三式(Ⅱ)的核苷类似物的顺-2-羧或硫代羧酸可用适当的还原剂在适宜的溶剂中还原以得式(Ⅰ)的最终化合物。可供择用的是这最后还原一步的产率可予改进，起始用本技术领域已知方法转化式(Ⅱ)化合物为酯，如乙酯，再用适宜还原试剂依上述说明还原。优选的还原剂包括硼氢化钠;三乙基硼氢化锂;氢化锂铝;甲硼烷;及一种甲硼烷-甲基硫醚(borane-methyl sul-fide)与三甲基硼酸酯的混合物。优选的溶剂含有至少独立选自下列溶剂中的一种甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚及二氯甲烷。流程1a显示流程1方法在合成顺-2-羟甲基-5-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌环外消旋混合物的应用，虽然这种方法显示系用特定试剂及起始材料，但普通技术人员知道用适宜的类似试剂及起始原料制出类似化合物。流程Ⅰa 流程Ⅰa各步骤可简述如下步骤一式(Ⅳa)的反-5-羟基-1，3-氧硫戌环-2-羧酸可用已知方法取得，该化合物反-5-羟基-1，3-氧硫戊环-2-羧酸(Ⅳa)在回流状态下与三甲基原甲酸酯作用，产生新的二环中间体(Ⅲa)，2，7-二氧杂-3-氧代-5-硫代二环[2，2，1]庚烷。步骤二新二环中间体，式(Ⅲa)2，7-二氧杂-3-氧代-5-硫代-二环[2.2.1]庚烷，是先经与如六甲基二硅氮烷的路易斯酸甲硅烷化的5-氟胞嘧啶作用，或与如TM-SOTf路易斯酸在适宜的溶剂如含2，6-二甲基吡啶的二氯甲烷中就地甲硅烷化。再加入优选是TMSI或TMSOTf的路易斯酸，得式(Ⅱa)的核苷类似物顺-5-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3氧硫戌环-2-羧酸。具高度非对映性，顺一反比率高。步骤三a式(Ⅱa)的顺一核苷类似物顺-5-(5′-氟胞嘧啶-1′-基-1，3-氧硫戌环-2-羧酸再用适当的转化剂如CsF及碘乙烷在适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中处理得结构式(Ⅱb)的酯顺-乙基-5-(5′-氟-胞嘧啶-1′-基)-1，3-恶硫戌环-2-羧酸酯。优选的转化剂是CsF与碘乙烷的混合物。优选的溶剂是二甲基甲酰胺。步骤三b式(Ⅲb)的顺一核苷类似物的乙酯顺-乙基-5-(5′-氟-胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌环-2-羧酸酯再用适当的还原剂如硼氢化钠在适当的溶剂如乙醇中还原得式(Ⅰa)结构的最终化合物顺-2-羟甲基-5-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌环。用本发明方法合成的式(Ⅰ)核苷类似物优选包括1，3-氧硫戌环，1，3-二氧戊环，1，3-二硫戊环或用下列任一或组合方法改性2′，3′-二脱氧类似物碱改性如加添取代基(如5-氟胞嘧啶)或用(电子)等排的(isosteric)基团(如7-脱氮腺嘌呤)替代一个基团;糖改性，如用包括卤素，叠氮或氢(如2′，3′-二脱氧核苷)的任一取代基取代C-2′及C-3′的羟基;修改糖在N-1位连接点到例如N-3或C-6位及通常N-9位的嘌呤到例如N-7;修改糖基连结的构型(如顺或反构型)。嘌呤或嘧啶碱基一词意为可在天然存在的核苷内发现的碱。碱的类似物是在结构(原子种类与其排列)上依照天然存在碱基但可能具有多出或缺少某种天然存在的碱基的功能性质，此种类似物包括用氮原子置换CH部分(如5-氮杂胞嘧啶的5-氮杂嘧啶)或用CH部分换置氮原子(如7-脱氮杂鸟嘌呤或7-脱氮杂腺嘌呤的7-脱氮杂嘌呤类)或二者(如7-脱氮杂，8-氮杂嘌呤)所衍生的。此类碱基或类似物的衍生物意指其环取代基是为现有技术中已知的常规取代等例如卤素、羟基、氨基、C1-6烷基组合，除去或改性，本领域技术人员对此等嘌呤或嘧啶碱基、类似物及衍生物都很熟悉，请参阅M.J.Robins，“Chemistry of naturally occuring pyrimidine nucleoside and analogues”，Nucleosides Analogues，(R.T.Walker et al.，Eds.)Plenum Press，pp165-192(1979)and in Nasr et al.，Antiviral Res.，14pp 125-148(1990).用于促进式(Ⅲ)的中间体与事先甲硅烷化(或就地甲硅烷化)的嘌呤或嘧啶碱基或其类似物，偶合的路易斯酸具有通式(Ⅴ) (Ⅴ)其中R3，R4与R5独立地选自下列基团;氢，C1-20烷基(如甲基、乙基、t-丁基)，任意经卤素(F，Cl，Br，I)，C1-20烷氧基(如甲氧基)或C6-20芳氧基(如苯氧基)取代的;C7-20芳烷基(如苯甲基)，任意经卤素，C1-20烷基或C1-20烷氧基(如对-甲氧苯甲基)取代过的;C6-20芳基(如苯基)，任意经卤素，C1-20烷基或C1-20烷氧基取代过的;三烷基甲硅烷基;及卤素(F，Cl，Br，I);及R6选自由卤素(F，Cl，Br，I);任意由卤素取代的C1-20磺酯酸(如三氟甲烷磺酸酯);任意被卤素取代的C1-20烷基酯(如三氟醋酸酯);多元卤化物(如三碘化物);通式(R3)(R4)(R5)Si结构的三取代的甲硅烷基团(其中R3，R4与R5之定义如上述);饱和或不饱和的亚硒酰C6-12芳基;取代或未取代的C6-20芳基亚磺酰基(arylsulfenyl);取代或未取代的C1-20烷氧烷基;及三烷基甲硅氧基所组成的基团。优选的R3，R4与R5基团是独立的甲基或碘。最优选的R3，R4与R5基团是甲基，优选的R6基团为碘、氯、溴及次磺酸酯，最好的R6基团为碘或三氟甲磺酸酸酯。路易斯酸最宜选自由碘代三甲基甲硅烷(TMSI);t-丁基-二甲基硅基三氟甲磺酸酯(TBMOSTf)及三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)组成的基团。药物上可接受的盐或酯意为任何式(Ⅰ)化合物可为药物上可接受的盐、酯或此酯盐。这种制药可接受的盐、酯或酯之盐也包括任何给是者给药过程中可以产生(直接或间接)式(Ⅰ)的化合物或其具抗病毒活性的代谢物或残留物之其他化合物。普通技术人员应知式(Ⅰ)化合物可予改性成为其药物上可接受的衍生物，即在官能基团碱基部R2上及糖环的C-2羟基上进行改性。在这些官能基团上的改性包括在本发明方法范围之内。但特具兴趣的是将该糖环的2-羟甲基而进行改性得到的可接受之衍生物(如酯类)。本发明的方法所生成的具有式(Ⅰ)的优选酯类包括其中OH已被羧基官能团R1(CO)O-所替换的，其中R1选自氢，直链或支链烷基(如甲基，乙基，n-丙基，t-丁基，n-丁基);烷氧基烷基(如苯氧甲基);芳基(如任意被卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代苯基);经取代的二氢吡啶基(如N-基甲二氢吡啶基)。该R1(CO)O-也可以被磺酸酯如烷基或芳烷基磺酰基(如甲磺酰基);硫酸酯;氨基酸酯(如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基);及一、二或三磷酸酯取代。此等酯类范围也包括由多官能团酸如磷酸或含多于一个羧基的羧酸;例如式HOOC(CH2)qCOOH的二羧酸，(此处q为自0到10间的整数)(如丁二酸)衍生的酯类。式(Ⅰ)化合物药物上可接受的盐类包括衍生自药物上可接受的无机或有机酸类与碱类的化合物。适宜的酸类例子包括氢氯酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，反-丁烯二酸，顺丁烯二酸，磷酸，羟基乙酸，乳酸，水杨酸，丁二酸，对甲苯磺酸，酒石酸，醋酸，柠檬酸，甲磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，萘-2-磺(naphtalene-2-sulfonic)酸，及苯磺酸(benzenesulfonicacids)。其他如草酸等其本身不为药物所用，可用于制备有用的盐中间体，供生产本发明化合物及其药物上可接受的酸加成盐。由适当的碱类衍生的盐包括碱金属(如钠)，碱土金属(如镁)，铵及N(R′)4(此处R′是C1-4烷基)盐类。以下各例显示本发明可以实施之样式，但不得作为解释为本发明所有方法范围的限制。例一2，7-二氧杂-3-氧代-5-硫代-二环[2.2.1]庚烷 反-5-羟基-1，3-氧硫戌环-2-羧酸(200mg，1.33mmol)与三甲基原甲酸酯(15ml)的溶液在石墨浴内以120℃加热二小时，溶剂除去后，粗反应混合物以硅胶色谱法提纯，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱得64mg(35%)的所要产品;1H NMR(DMSO)δ3.33(dd，1H，J＝11.2Hz)，3.42(d，1H，J＝11Hz)，6.53(s，1H)，6.83(d，1H，J＝2Hz);13CNMR(DMSO)δ38.0，75.4，101.9，167.1.例二顺-5-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌环-2-羧酸 在室温、氩气氛下，把TMSOTf(0.164mL，0.844mmol)与2，6-二甲基吡啶(0.098mL)加到含5-氟胞嘧啶(5-flu-orocytosine)(54.4mg，0.422mmol)的二氯甲烷(1mL)中。混合物立即呈澄清。加入2，7-二氧-3-氧代-5-硫-二环[2.2.1]庚烷(例1)(56mg，0.422mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，再加入TMSI(0.06ml，0.422mmol)。将黄色溶液在室温搅拌十六小时。再加2，6-二甲基吡啶(0.05mL，0.422mmol)，随后加入甲醇(0.034mL，0.844mmol)。搅拌5分钟后，浓缩混合物并将残余物用乙醚/二氯甲烷研制，得到顺与反比率为10∶1(99.7mg，90.6%产率)的偶合产品。此混合物再与甲醇在室温研制可得几近纯的顺式产品(78mg，72.7%产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(1H dd，J＝2.9，9.3)，3.53(1H，dd，J＝2.5，9.3);5.61(1H，s);6.25(m);7.69(1H，bs);7.90(1H，bs);8.28(1H，d，7.21).13C NMR(DMSO-d6)δ36.07，78.38，89.46，125.76(d，J＝32.8)，136.29(d，J＝284.9)，153.28，157.93(d，J＝18.0)171.29.例三顺-乙基-5-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌环-2-羧酸酯 将DMF(0.5mL)中的顺-5-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌环-2-羧酸(例二)(10mg，0.0383mmol)用CsF(8.7mg，0.057mmol)及乙基碘(5μL，0.57mmol)处理，溶液在室温搅拌过夜，除去DMF，残余物用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1.8mL)处理并过滤，浓缩滤出液并以醚清洗数次，得白色固体产品(8mg，72%产率)。1H NMR(CD3OD)δ1.13(3H，t)，3.01(1H，dd)，3.36(1H，dd)，5.43(1H，s)，6.16(1H，m)，8.30(1H，d).例四顺-2-羟甲基-5-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌环(BCH-330) 将在乙醇(0.5mL)中的顺-乙基-5-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌环-2-羧酸酯(例3)(5.5mg，0.019mmol)用硼氢化钠(2mg，0.057mmol)在0℃处理，该起始材料并不完全溶解。在室温内搅拌二小时后加入甲醇(0.2mL)，继续搅拌1.5小时，除去溶剂，混合物以硅胶色谱上纯化，以甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂，得白色固体纯产品(4.2mg，89%产率)。1H NMR(CD3OD)δ2.97(1H，dd)，3.32(1H，dd)，3.66(1H，dd)，3.79(1H，dd)，5.07(1H，t)，6.03(1H，m)，8.15(1H，dd).例五顺-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌环-2-羧酸 加TBDMSOTf(0.32mL，1.4mmol)到胞嘧啶(70.3mg，0.63mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.162mL，1.4mmol)的无水二氯甲烷(1mL)悬液中，混合物在室温搅拌10分钟，在此期间内变清。在胞嘧啶溶液内加入2，7-二氧杂-3-氧代-5-硫代-二环[2.2.1]庚烷(例1)(74mg，0.56mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，再加入TMSI(0.086mL，0.61mmol)。所得黄色清溶液在室温搅拌十八小时，用甲醇中止。在真空除去大部分溶剂。胶状物用乙酸乙酯与二氯甲烷研制，得白色固体。再用乙酸乙酯及二氯甲烷彻底洗涤，得产品(114mg，83.2%产率)(顺/反比为27∶1)。1HNMR(DMSO-d6)δ3.12(dd，1H，J＝6与12Hz)，3.51(dd，1H，J＝5与12Hz)，5.58(s，1H)，5.79(d，1H，J＝7.5Hz)，6.27-6.31(m，1H)，7.27-7.41(bd，2H)，8.02(d，1H，J＝7.5Hz).13C NMR(DMSO-d6)δ36.1，78.3，89.2，94.5，141.6，154.6，165.7，171.1.例六顺-乙基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌环-2-羧酸酯 乙基碘(iodoethane)(0.02mL，0.25mmol)在室温加到顺-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戌环-2-羧酸(例5)(38mg，0.16mmol)与无水CsF(36mg，0.24mmol)的DMF(1mL)悬液内，搅拌所得的清溶液十八小时，在真空中除去DMF得白色固体用此作柱色谱法纯化(乙酸乙酯/乙烷/甲醇比为2∶2∶1)，得白色粒状产品(31mg，72%产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.3(t，12Hz)，4.21(q，2H，7.1Hz)，5.7(s，1H)，5.79(d，1H，J＝7.5Hz)6.34(dd，1H，J＝5.1与12Hz)，7.28-7.32(bd，1H)，7.95(d，1H，J＝7.5Hz)。例七顺-2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌环(BCH-189) 将硼氢化钠(6mg，0.16mmol)在室温加到顺-乙基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌环-2-羧酸酯(例6)(15mg，0.055mmol)的甲醇(1mL)和二氯甲烷(1mL)的混合物的悬浮液中，所得溶液经过二小时搅拌再在真空中除去溶剂得白色固体，将此固体通过短程的硅胶柱(乙酸乙酯/己烷/甲醇)，得产品(12.5mg，100%产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.99(dd，1H)，3.40(dd，1H)，3.71(m，2H)，5.14(t，1H)，5.70(d，1H)，6.18(t，1H)，7.20(d，2H)，7.80(d，1H).13C NMR(DMSO-d6)δ36.22，62.79，85.75，86.47，93.86，140.91，154.63，165.59.例八顺-5-(尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌环-2-羧酸 将TMSI(65μL，0.454mmol)在室温氩气氛下加到2，7-二氧杂-3-氧代-5-硫代-二环(2.2.1)庚烷(例1)(60mg，0.454mmol)与双-三甲硅烷尿嘧啶(140mg，0.454mmol)的无水三氯甲烷的溶液中，搅拌所得溶液二十小时，反应用加入1∶1的饱和硫代硫酸钠-碳酸氢钠溶液中止，用二氯甲烷稀释，再搅拌此混合物10分钟，产生白色悬浮液，过滤收集白色固体并真空干燥得21mg白色粉末。1H NMR分析显示为一混合物具6∶1的所要产品与尿嘧啶比率，水溶性滤液用1M盐酸酸化至pH4再以氯化钠饱和。此一溶液用四氢呋喃萃取。合并萃取液，经无水硫酸镁干燥，溶剂在减压下蒸发，得73mg白色固体，1H NMR分析显示混合物中5∶2，基于1H NMR分析，总产率为64%且异构纯度估计为顺式异构体≥95%。1H NMR(DMSO-D6)δ2.26(dd，1H，J＝4.9，12.3Hz)，3.49(dd，1H，J＝5.2，12.4Hz)，5.57(s，1H)，5.71(dd，1H，J＝5.2Hz)，5.57(s，1H)，5.71(dd，1H，J＝2.2，8.0HZ;[(如用D2O(J＝8，2Hz)处理此信号叠减双重峰(doublet)]，6.29(t，1H，J＝5.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.2Hz)，11.41(bs，1H，与D2O交换)。例九顺-2-羟甲基-5-(尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌环 将甲硼烷甲基-硫醚(borane-methylsulfide)加到顺-5-(尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫戌环-2-羧酸及三甲基硼酸酯的四氢呋喃溶液中。还原作用在室温进行。最终产品依据J.L.KrausandG.Attardo，Synthesis，1991，1046一文分离得之。权利要求1.一种生产式(Ⅰ)顺-核苷类似物与衍生物及其药物上可接受的盐类或酯类为主的方法其中X为S，或O；Y为S，CH2，O或CH(R)；其中R为叠氮或卤素；及R2为一嘌呤或嘧啶碱基或其类似物或衍生物，所说的方法包括步骤2)将所要的已甲硅烷化的或就地甲硅烷化的嘌呤或嘧啶碱基(R2)或其类似物或衍生物与式(Ⅲ)的新二环中间体偶合；(Ⅲ)其中X与Y的定义如上，Z是S或O；该偶合使用适当的路易斯酸在适宜的溶剂(a)内进行；得到式(Ⅱ)的2-羧酸或硫代羧酸核苷中间体(Ⅱ)其中X，Y，Z与R2的定义如上。2.按照权利要求1的方法，其特征在于，其中R2为嘧啶碱基或其类似物或衍生物。3.按照权利要求1的方法，其特征在于，其中R2为选自氟胞嘧啶，胞嘧啶及尿嘧啶基团。4.按照权利要求1的方法，其特征在于，其中X为O;Y为S;及Z为O。5.按照权利要求2的方法，其特征在于，其中X为O;Y为S;及Z为O。6.按照权利要求3的方法，其特征在于，其中X为O;Y为S;及Z为O。7.按照权利要求1的方法，其特征在于，其中适宜溶剂(a)至少由一种卤代有机溶剂组成。8.按照权利要求7的方法，其特征在于，其中适宜溶剂(a)为二氯甲烷。9.按照权利要求1至8任一权利要求的方法，其特征在于，其中路易斯酸用式(Ⅴ)定义(Ⅴ)其中R3，R4与R5独立地选自由下列基团氢、C1-20烷基(如甲基、乙基、t-丁基)，经卤素(F，Cl，Br，I)、C1-20烷氧基(如甲氧基)或C6-20芳氧基(如苯氧基)任意取代的;C7-20芳烷基(如苯甲基)，经卤素，C1-20烷基C1-20烷氧基(如对甲氧苄基)任意取代的;C6-20芳基(如苯基)，经卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基任意取代的;三烷基甲硅烷基;及卤素(F，Cl，Br，I);及R6选自卤素(F，Cl，Br，I);经卤素任意取代的C1-20磺酸酯(如三氟甲磺酸酯);经卤素任意取代的C1-20烷基酯(如三氟乙酯);多元卤化物(如三碘化物);具有式(R3)(R4)(R5)Si(其中R3，R4及R5之定义如上)的三取代甲硅烷基;饱和或不饱和亚硒酰C6-20芳基;取代或未取代的C6-20芳基亚磺酰基(arylsulfenyl);取代或未取代的C1-20烷氧烷基;及三烷基甲硅氧基。10.按照权利要求9的方法，其特征在于，其中路易斯酸选自磺代三甲基硅烷(TMSI)，t-丁基-二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBMSOTf);及三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐(TMSOTf)。11.按照权利要求1至8任一权利要求的方法，其特征在于，其中碱R2基是用适当的，选自1，1，1，3，3，3，-六甲基二硅氮烷及三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯的甲硅烷化剂甲硅烷化过的或用选自三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯与叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBMOSOTf)的甲硅烷化剂就地甲硅烷化过的。12.按照权利要求1-8任一权利要求的方法，其特征在于，方法进而包括步骤3)将式(Ⅱ)之化合物与还原剂在适当溶剂(b)内反应生成式(Ⅰ)化合物。13.按照权利要求12的方法，其中适宜溶剂(b)至少含一种独立地选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃及乙醚的溶剂。14.按照权利要求12的方法，其中还原剂是选自硼氢化钠;三乙基氢化硼锂;氢化铝锂;甲硼烷及甲硼烷-甲基硫醚二甲硫和三甲基硼酸酯混合物。15.按照权利要求1至8任一权利要求的方法，其特征在于，其中(borane-methyl sulfide)所述的(Ⅱ)式化合物先用适当转化剂在适宜溶液(C)中转化为烷基酯，生成式(Ⅱb)化合物其中X，Y，Z与R2的定义如权利要求1-8任一权利要求，且R1是C1-16烷基;所述的式(ⅡB)化合物再与还原剂在适宜溶剂(b)中反应生成式(Ⅰ)化合物。16.按照权利要求15的方法，其特征在于，其中适宜溶剂(c)为二甲基甲酰胺(dimethy1 formamide)。17.按照权利要求15的方法，其特征在于，其中转化剂为CsF与乙基碘的混合物。18.按照权利要求15的方法，其特征在于，其中适宜溶剂(b)至少含一种独立选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃及乙醚的溶剂。19.按照权利要求15的方法，其特征在于，其中还原剂选自硼氢化钠;三乙基氢化硼锂;氢化铝锂;甲硼烷;及甲硼烷-甲基硫醚和三甲基硼酸酯的混合物。20.按照权利要求1至8任一权利要求的方法，其特征在于，其中式(Ⅲ)新的中间体经步骤(1)以式(Ⅳ)的化合物(Ⅳ)与温和脱水剂反应得到的。21.按照权利要求18的方法，其特征在于，其中适宜温和脱水剂为三甲基原甲酸酯。全文摘要本发明涉及一种用式(III)新的二环中间体生产纯顺式核苷类似物为主的方法其中X为S或OY为S，CH且Z为S或O。文档编号C07DGK1110479SQ94190356 公开日1995年10月18日 申请日期1994年6月7日 优先权日1993年6月7日发明者曼索·塔勒克·S·, 伊文斯·考林·A·, 金·豪伦, 辛迪奎·阿沙得·M·, 采·阿伦·H·L· 申请人:生物化学及药物有限公司