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制备稠合的碳代青霉烯衍生物的方法

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  • 2024-06-20 12:19:04

专利名称:制备稠合的碳代青霉烯衍生物的方法技术领域:本发明涉及一种合成抗菌素的改进方法。欧洲专利申请公开0416953A2叙述了一类新的三环抗菌剂及其制备方法。其中所述的特别好的化合物是甲氧基衍生物(I)及其盐。 EPA0416953A2还提到式(I)化合物可以通过下面概略的方法来制备, 其中R1a是羟基保护基;R2a是羧基保护基,Y是氧或膦基。更具体地说,该说明书介绍了用中间体(其中R1a是叔丁基二甲基甲硅烷基,Y是氧和R2a是烯丙基或者R1a是叔丁基二甲基甲硅烷基、Y是PPh3和R2a是苄基)制备式(1)化合物的方法。现在意外地发现,如果在此合成方法中于环化步骤之前除去羟基保护基R1a’由内酰胺(A)(其中Y是膦基)向所希望的三环抗菌素(1)的转化可以得到明显的改善。即是说,本发明提供了一种制备式(I)化合物或其盐的方法,包括使内酰胺(II)加热环化,然后除去羧基保护基,得到游离羧酸或其生理上可接受的盐, 其中R是羧基保护基。合适的羧基保护基R包括烯丙基或芳甲基,如苄基、叔丁基苄基二苯基甲基或对联苯基甲基。该加热环化方法较好是通过在溶剂中、在40-200°范围内加热式(II)化合物来进行。合适的溶剂的实例包括烃类,如甲苯或二甲苯,醚类,如四氢呋喃或1,4-二噁烷,或链烷醇,例如丙醇或异丙醇,或酯类,如乙酸乙酯,或者两种或多种上述溶剂的混合物。羧基保护基R可以通过标准方法除去,例如在ProtectiveGroups in Organic Chemistry,第192-210页,(JFW McOmie编辑,Phenum Press 1983年出版)中所述的那些方法。例如当R表示一个芳甲基时,它可以用氢和一种金属催化剂(如钯)在适合的溶剂中(如链烷醇,如丙醇)并且较好是在叔胺(如三烷基胺,如三乙胺)存在下通过标准程序除去。当基团R表示一个烯丙基时,该基团较好是通过在四(三苯基膦)钯存在下并且任选地在三苯膦存在下通过用烯丙基受体处理来除去。合适的烯丙基受体包括空间位阻胺类,如叔丁胺,环仲胺(如吗啉或硫代吗啉),叔胺(如三乙胺),脂族或环脂族β-二羰基化合物,如乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯或双甲酮,或链烷酸或其碱金属盐,如乙酸、丙酸或2-乙基己酸或其钾盐或钠盐。该反应较好在一种惰性溶剂中进行,如用醚类,如乙醚或四氢呋喃,链烷醇,如乙醇或丙醇,酯类,如乙酸乙酯,或卤代烃类,如二氯甲烷,或它们的混合物作溶剂。该反应可以方便地在0-40°温度范围内,特别是室温下进行。在本发明的一个优选方案中,该环化反应是这样进行的用式(III)化合物,其中R是芳甲基,如苄基或叔丁基苄基,选用40-120°温度范围,选用的溶剂是,例如,烃类(如甲苯)、醚类(如1,4-二噁烷)或链烷醇(如丙醇或异丙醇)或酯类(如乙酸乙酯)或者其与链烷醇的混合物。除去芳甲基羧基保护基R的较好的方法是用氢和金属催化剂(如钯)在溶剂(如链烷醇,如乙醇、异丙醇,酯类,如乙酸乙酯,或酮类,如丙酮)中、在碱存在下进行氢解反应。反应中所用的合适的碱包括有机叔碱如三烷基胺(如三乙胺)。可以不经分离氢解反应产物而将羧酸(I)或其盐方便地转化为其生理上可接受的盐。例如通过往反溶液中加入丙酮和乙基己酸钠,然后加入非溶剂,如醚类,如二异丙醚,来制备其钠盐。在此方法中,加入所需钠盐的籽晶可能是有好处的。式(I)化合物的盐包括其生理上可接受的盐和其非生理上可接受的盐。式(I)化合物合适的生理上可接受的盐包括其与碱金属(如钠或钾)、碱土金属(如钙)、氨基酸(如赖氨酸或精氨酸)和有机碱(如普鲁卡因、苯基苄基胺、乙醇胺、二乙醇胺和N-甲基葡糖胺)所成的盐。式(I)化合物的非生理上可接受的盐可用作中间体进行制备和/或分离式(I)化合物或其生理上可接受的盐。式(II)的羟基化合物是新的并表示本发明的另一个方面,它可以由式(III)的相应的醚通过常规程序来制备。 其中R1是三烷基甲硅烷基,R的定义如式(II)中所规定。这样,如果R1是叔丁基二甲基甲硅烷基,它可以通过在溶剂(如四氢呋喃)中用氟化四丁铵和乙酸处理而除去,或者通过在合适的有机溶剂(例如乙腈和乙酸)中、用无机酸(如盐酸)水解而除去。式(III)的甲硅烷基醚或者是已知化合物,或者可以通过EPA0416953A2中所述的程序和或下面给出的实施例所述方法来制备。为了更充分地理解本发明,给出下述实施例,仅用于说明本发明。在中间体和实施例中,所有温度均为℃;将溶液干燥是指该溶液用无水硫酸钠干燥。中间体12-[3S,4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)乙基]-4-[(2′S,6′R)-2-甲氧基-1″-氧代环己-6″-基]氮杂环丁-2-酮-1-基]-2-三苯正磷基乙酸苄酯。在氮气保护下,往(3S,4R)-3[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧乙基]-4[(R)-2′(S)-6-甲氧基-1′-氧代环己基)]氮杂环丁-2-酮(4.5克)在干燥四氢呋喃(15毫升)中的溶液中加入乙醛酸苄酯(2.4克)、三乙胺(0.5毫升)和3A分子筛。将反应混合物在22°搅拌24小时,用100毫升乙酸乙酯稀释,用2×100毫升饱和氯化铵水溶液和2×200毫升盐水洗涤,干燥并在真空下浓缩。在氮气保护和0°条件下,将油状残留物(6.4克)溶于干燥四氢呋喃(100毫升)中,加入亚硫酰氯(1.84毫升)和2,6-二甲基吡啶(3.20毫升)。反应混合物在22°搅拌4小时,用100毫升乙酸乙酯稀释,用饱和氯化铵水溶液(2×150毫升)、用5%碳酸氢钠水溶液(2×150毫升)和盐水(2×150毫升)洗涤,干燥并真空浓缩。将油性残留物(6.2克)溶于50毫升1,4-二噁烷,加入2,6-二甲基吡啶(2.2毫升)、溴化钠(2.6克)和三苯基膦(6.64克)。将反应混合物在22°搅拌15小时,然后倒入200毫升饱和氯化铵水溶液中,用200毫升乙酸乙酯提取。有机层用饱和氯化铵水溶液(200毫升)和盐水(2×200毫升)洗涤,干燥并减压浓缩。油状残留物用硅胶柱、以石油醚/乙醚(1∶1)作洗脱剂进行层析,得到白色固体标题化合物(5.04克),熔点128°,用乙酸乙酯/环己烷1/1作薄层层析时Rf=0.6。实施例1(4S,8S,9R,10S,12R)-4-甲氧基-10-(-1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7,2,0,03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸苄酯。往中间体1(3.7克)在乙腈(100毫升)中的用冰冷却的溶液中加入乙酸(4.8毫升)和37%盐酸(3.73毫升)。反应混合物在-15°搅拌1小时,倒入冷的5%碳酸氢钠水溶液(200毫升)中,用乙酸乙酯(200毫升)提取。有机层用盐水(2×200毫升)洗涤,干燥并减压浓缩,得到2-[3S,4R)-3[(R)-1-(羟乙基)-4-[(2′S,6′R)-2-甲氧基-1″-氧代环己-6″-基]氮杂环丁-2-酮-1-基]-2-三苯基正膦基乙酸苄酯,白色泡沫体,将其溶于1,4-二噁烷(30毫升)中,加热回流7小时。溶液用乙酸乙酯(100毫升)稀释,用饱和氯化铵水溶液(2×100毫升)和盐水(2×100毫升)洗涤,(用饱和氯化铵水溶液(2×100毫升)和盐水(2×100毫升)洗涤)干燥并真空浓缩。油状残留物在硅胶柱上用乙酸乙酯/环己烷(1∶1)作洗脱剂,得到泡沫状标题化合物(0.59克;用乙酸乙酯/环己烷1∶1作薄层层析,Rf=0.3)。IR(CDCl3),V最大cm-13600(O-H),1772(C=Oβ-内酰胺),1718(C=O,酯),1632(C=C);1H-NMR(300MHz,CDCl3]6.47-7.30(m),5.29(dd),4.94(t),4.24(m),4.19(dd),3.3-3.2(m),3.20(s),2.05(m),1.9-1.2(m),1.61(d),1.32(d)。实施例2(4S,8S,9R,10S,12R)-4-甲氧基-10(-1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7,2,0,03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸4-叔丁基苄酯(i)2(3S,4S)-3[(R)-1-(羟乙基)-4-[(2′S,6′R)-2-甲氧基-1″-氧代环己-6″-基]氮杂环丁-2-酮-1-基]-2-三苯基正膦基乙酸4-叔丁基苄酯。将2,6-二甲吡啶(3.95克)加到(3S,4R)-3[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧乙基]-4(R)-2′(S)-6-甲氧基-1′-氧代环己基)]氮杂环丁-2-酮(5.0克)和乙醛酸4-叔丁基苄基酯(4.51克)在乙酸乙酯(50毫升)中的溶液中,将所得溶液加热回流。蒸馏除去10毫升乙酸乙酯,所得溶液加热回流6小时。将反应液冷却到0-5°,用30分钟加入亚硫酰氯(2.05毫升)在乙酸乙酯(10毫升)中的溶液,所得反应混合物在0-5°搅拌45分钟。逐滴加入8%碳酸氢钠溶液(70毫升)抑制该反应,所得混合物在5°搅拌30分钟,然后使各相分离。水层用乙酸乙酯(15毫升)再提取,合并的有机相用1M柠檬酸溶液(40毫升)、水(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤。有机溶液用2,6-二甲基吡啶(2.5毫升)、溴化钠(2.25克)和三苯基膦(5.7克)处理。所得混合物在25℃搅拌20小时,然后用1M柠檬酸溶液(25毫升)、水(25毫升)和盐水(3×50毫升)洗涤。真空蒸发有机相,得到13.8克浅棕色2(3S,4S)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)乙基]-4-[(2′S,6′R)-2-甲氧基-1″-氧代环己-6″-基]氮杂环丁-2-酮-1-基]-2-三苯基正膦基乙酸4-叔丁基苄酯。将其溶解在环己烷(138毫升)、乙酸乙酯(27毫升)和四氢呋喃(91毫升)的混合物中,将所得溶液搅拌冷却至0-5°。用15分钟将冷的4M盐酸(262毫升)加入其中,同时保持其温度在0-5°,将此双相混合物在2-5°搅拌1小时。使之发生相分离,水层用环己烷(138毫升)和乙酸乙酯(27毫升)的混合物洗涤,然后在5°加入4M碳酸钾溶液(215毫升)使之碱性化。水层用乙酸乙酯(2×165毫升)提取,干燥并真空蒸发,得到泡沫状物3.27克,将此泡沫状物溶于甲基乙基酮(60毫升)中。在剧烈搅拌和用氮气保护条件下,往此冷冻(0°)溶液中用30分钟逐滴加入正己烷(275毫升)该混合物在0-5°搅拌1小时,然后过滤。固体用正己烷/甲乙酮(55毫升/11.7毫升)混合物洗涤,然后干燥,得到标题化合物固体(4.35克)。(乙酸乙酯薄层层析;Rf=0.35)IR(膜)V最大(cm-1)3468(O-H),1745(C=Oβ-内酰胺),1651-1618(C=O,C=C)1H-NMR(300MHz,CDCl3]7.20-7.28(m),7.10-7.00(m),6.70-6.56(m),5.10(m),4.96-4.56(m),4.07(m),4.00-3.66(m),3.47(m),3.26(s),3.12(s),3.08(s),3.00-2.84(m),2.71(m),2.52-1.80(m),1.70-1.50(m),1.44-1.20(m),1.25(d),1.02(d)(ii)(4S,8S,9R,10S,12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7,2,0,03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸4-叔丁基苄酯将实施例2(i)化合物(1.3克)在甲苯(52毫升)中的溶液加热回流13小时,然后减压浓缩。将油状物溶于叔丁基甲基醚(25毫升)中,该有机溶液用DMF/水1∶1混合物(25毫升)洗涤3次。有机层用叔丁基甲基醚(10毫升)稀释,用水(3×25毫升)洗涤,干燥并蒸发,得黄色泡沫状标题化合物(0.7克)。(乙醚薄层层析;Rf=0.32)1H-NMR(300MHz,CDCl3]7.38(s),5.34(d),5.19(d),4.95(t),4.21(m),4.17(dd),3.25(dd),3.23(m),3.21(s),2.06(m),1.86(m),1.77(d),1.60(m),1.40(m),1.32(d),1.31(s)。实施例3(4S,8S,9R,10S,12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7,2,0,03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸钠在氮气保护下将10%钯/碳(0.86克)加到(4S,8S,9R,10S,12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7,2,0,03.8]十一碳-2-烯-甲酸苄酯(300毫克)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液中。该混合物在25-26℃和1大气压下氢化20分钟,然后滤出催化剂并用乙醚(10毫升)洗涤。往滤液中加入2-乙基己酸钠(0.134克),然后加入乙醚(100毫升)。在氮气下于0℃将此白色悬浮液搅拌1小时。滤出固体,用乙醚(5毫升)洗涤,真空干燥,得到白色固体标题化合物(0.115克)。1H-NMR(300MHz)(D2O)4.74(m),4.10(m),4.03(dd),3.31(dd),3.11(s),3.03(m),1.90(m),1.75(m),1.6-1.2(m),1.13(m)。实施例4(4S,8S,9R,10S,12R)-4-甲氧基-10(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7,2,0,03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸钠在氮气保护下,将10%钯/碳(0.2克)和三乙胺(0.23毫升)加到(4S,8S,9R,10S,12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7,2,0,03.8]十一碳-2-烯-甲酸叔丁基苄酯(0.5克)在正-丙醇(5毫升)中的溶液中。该混合物在室温和1大气压下氢化约40分钟。滤出催化剂,用丙酮(2毫升)洗涤。将2-乙基己酸钠(0.29克)加入合并的滤液中,几分钟后,往其中滴加异丙醚(20毫升),往混合物中加入籽晶。在氮气保护下于室温搅拌此白色悬浮液约2小时,滤出固体,用异丙醚/正丙醇/丙酮10/2.5/1混合物(1毫升)洗涤,真空干燥,得到白色固体标题化合物(0.115克)。实施例5(4S,8S,9R,10S,12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7,2,0,03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸钠将2-(3S,4R,)-3[(R)-1-(羟乙基)-4-[(2′S,6′S)-2-甲氧基-1″-氧代环己-6″-基]氮杂环丁-2-酮-1-基]-2-三苯基正膦基乙酸苄酯(20克)在1-丙醇(300毫升)中的溶液加热回流3小时。冷却后,将溶剂真空蒸发,加入2-丙醇(120毫升),将溶液浓缩,得(4S,8S,9R,10S,12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7,2,0,03.8]十一碳-2-烯-甲酸苄酯粗品,为油状物(20克)。在氮气下,将10%钯/碳(4.8克)和三乙胺(4.6毫升)加到该油状物在2-丙醇(300毫升)中的溶液中。所得混合物在25-26℃和1大气压下氢化35分钟。滤出催化剂,用丙酮(100毫升)洗涤,将滤液合并并浓缩至100毫升。往浓缩液中加入2-乙基己酸钠(5.8克)在丙酮(40毫升)中的溶液,然后往其中滴加异丙醚(400毫升),历时约30分钟。在室温和氮气保护下,搅拌此白色悬浮液1.5小时,滤出固体,用异丙醚(2×25毫升)洗涤,真空干燥,得白色固体标题化合物(5.35克)。IR(液体石蜡)V最大(cm-1)3387(OH),1776-1726(C=O),1616-1587)(C=C)。权利要求1.制备式(I)化合物或其盐的方法, 包括使式(II)化合物加热环化, 其中R是羧基保护基,然后除去上述羧基保护基R,以及,需要时将所得羧酸转化为其盐。2.根据权利要求1的方法,其中加热环化反应在溶剂中进行。3.根据权利要求1或2的方法,其中的溶剂选自烃,醚,链烷醇或酯,或者2种或更多种该溶剂的混合物。4.根据权利要求1-3中任一项的方法,其中的环化反应在40-200℃温度范围内进行。5.根据权利要求1-4中任一项的方法,其中羧基保护基R是一个芳甲基。6.根据权利要求5的方法,其中的羧基保护基通过氢解反应除去。7.根据权利要求1-6中任一项的方法,其中式(I)化合物以其生理上可接受的盐的形式分离出来。8.根据权利要求1-7中任一项的方法制备得的式(I)化合物或其盐。9.根据权利要求1-7中任一项的方法制得的(4S,8S,9R,10S,12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7,2,0,03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸钠。10.由R是苄基或4-叔丁基苄基的式(II)化合物的加热环化反应制得的式(I)化合物的苄基酯或4-叔丁基苄基酯。全文摘要制备下述式(I)所示的抗菌化合物或其盐的方法,包括将式(Ⅱ)所示化合物(其中R是羧基保护基)加热环化,然后除去所述羧基保护基R,以及需要时将所得的羧酸转化为其盐。文档编号C07D477/00GK1119864SQ94191532 公开日1996年4月3日 申请日期1994年3月17日 优先权日1993年3月20日发明者G·L·阿拉迪 申请人:意大利葛兰素股份公司

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