用作化学增敏剂的10，11-亚甲基二苯并环庚烷衍生物的制作方法

专利名称：用作化学增敏剂的10，11-亚甲基二苯并环庚烷衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及药用活性物质。这些物质被用于治疗癌症，特别是增强现有的癌症化疗药物的效能及治疗多药抗性。更具体地，本发明涉及一系列的10，11-亚甲基二苯并环庚烷衍生物。本发明也涉及药物配方和例如治疗癌症，包括使多药抗性逆转的化学增敏方法，以及在制备含有这些物质的药物组合物时新化合物的使用及制备方法。癌症化疗所面临的问题之一是发生了对治疗方案的耐药性。一些肿瘤开始时对某些药物反应很好，但常常发生对这些药物的耐药性。这种被称为多药抗性的疾病状态在Kuzmich和Tew的文献中被详细讨论过，“Detoxification Mechanisms and Tumor Cell Resi-stance to Anticancer Drugs”，特别是第VII部分“The Multidr-ug-Resistante Phenotype(MDR)，”Medical Research Reviews，Vo1.11，No.2，185-217，特别是208-213(1991)；及Georges，Sharom和Ling的“Multidrug Resistance and Chemosensitizati-onTherapeutic Implications for Cancer Chemotherapy，”Advances in Pharmacology，Vol.21，185-220(1990)。某些被称为化学增敏剂或增效剂的活性物质已被用作耐药性改良剂来克服多药抗性，但是存在很多缺点。这些活性物质包括，例如，verapamil(一种钙通道阻断剂，它能降低血压并已发现在体外对治疗耐药性疟疾很有效)，甾类化合物、三氟-10-(γ-甲基哌嗪丙基)-吩噻嗪(trifluoperazine)(一种CNS药剂)，长春花朵灵，和利血平(具有CNS性能的α-2阻断剂)。因此，仍需要一些用于治疗即，反转、抑制和/或阻止多药抗性，并且优选仅有很小或根本无副作用的活性物质。化学增敏剂是与P-糖蛋白发生作用，这种糖蛋白是发现于细胞膜上，特别是具有多药抗性的肿瘤细胞、胃肠道细胞和形成血脑屏障的内皮细胞的细胞膜上的一种药物流出泵，通过封锁该泵，化学增敏剂可以抑制癌症化疗药物从肿瘤细胞流出，因而增强了营养物质或有效物质渗入到胃肠道及活性物质透过血脑屏障。Fukazawa等在U.S.Patent No.5,112,817中公开了一些用作抗癌药物增效剂来治疗多药抗性的喹啉衍生物。其中公开的开始比较有希望的活性物质之一是MS-073，该化合物具有下列结构 MS-073但是在体外试验中活性很高的MS-703，其口服时的生物利用度却很低，且存在着在溶液中不稳定的问题。该系列的其它化合物，比如二苯基甲基羰基衍生物MS-209，虽然具有较好的稳定性和口服生物利用度，但需要服用更高的有效剂量。因此，存在的问题是提供一种既具有MS-073的活性又具有较好的口服生物利用度和稳定性的抗癌药物增效剂。本发明的目的在于解决这一问题。本发明的一个方面是关于10，11-亚甲基二苯并环庚烷衍生物，和其药用可接受的盐类，通式如下 式I其中A是-CH2-CH2-，-CH2-CHRa-CH2-，或-CH2-CHRa-CHRb-CH2-，其中Ra或Rb之一是H、DH或低级酰氧基，另一个是H；R1是H、F、Cl或Br；R2是H、F、Cl或Br；且R3是被F、Cl、Br、CF3、CN、NO2或OCHF2任意取代的杂芳基或苯基。本发明优选涉及一些式I的化合物，特别是其单一的异构体，特别包括其中A是-CH2-CHRa-CH2-、Ra是OH、R1是F、R2是F且R3是喹啉基的化合物，最优选的是(2R)-反式异构体。另一方面，本发明涉及含有治疗有效剂量的式I化合物或其药用可接受盐的药物组合物，该药物组合物中也将包括一种药用可接受的赋形剂。另一方面，本发明涉及一种治疗方法，该方法通过给需要治疗的哺乳动物，按照能够增强共服的癌症化疗药物效能的治疗有效剂量，施用一种式I化合物或其药用可接受的盐，或者是将式I的化合物或其药用可接受的盐用于制备药物组合物。上述的癌症化疗药物是一些抗代谢物质，比如6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷及这些物质的代谢产物或衍生物。其它的癌症化疗药物是antifolates，比如氨甲喋呤或某些天然产物的衍生物，例如，长春花生物碱的衍生物、长春花碱、长春新碱和秋水仙碱；亚德里亚霉素、道诺红霉素、doxorubicin、表鬼臼毒噻吩吡糖甙或足叶乙甙。这类癌症化疗药物也包括铂抗癌药，比如顺铂和碳铂。另外，本发明的药物可以和下列药物共服，比如环膦酰胺、busulfone、procarbazine、氮烯咪胺、carmustine、lomustine、mechlorothamine、chloram-bucil、羟基脲、melphalan、mitotone、紫杉醇和螺锗。多药抗性最常见于长春花生物碱、蒽环道诺霉素、doxorubicin和亚德里亚霉素；和足叶乙甙和表鬼臼毒噻吩吡糖甙；较少见于抗代谢物质和其它化疗药物。再一方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物耐药性的方法，该方法给需要治疗的哺乳动物施用治疗有效剂量的式I化合物或其药用可接受的盐。这方面的一个实施例可以详细介绍治疗抗药性疟疾的方法。在优选的实施例中，治疗对癌症化疗药物有明显临床抗药性的哺乳动物多药抗性的方法，是将耐药性改良剂量的式I化合物或其盐与治疗有效量的癌症化疗药物共服，对所述癌症化疗药物的耐药性已是显而易见的。本发明还涉及一种增强药用活性物质生物利用度的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用一定量的式I化合物或其盐，使其能够增加活性物质透过血脑屏障或胃肠道。本发明还涉及制备式I化合物的方法。下述定义是用来描述和定义本发明说明书中各种术语的含义和范围。“烷基”指只含有碳和氢的饱和的单价自由基，其可以是环状的、分支的或直链的自由基。这一词语可以进一步用下列自由基来表述，比如甲基、乙基、叔丁基、戊基、新戊基、庚基和金刚烷基。“低级烷基”指有一至六个碳原子的环状的、分支的或直链的单价烷基自由基。这一术语可以进一步用下列自由基来表述，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基(或2-甲基丙基)、环丙基甲基、异戊基、正戊基和己基。“亚烷基”指只含有碳和氢的饱和的二价自由基，可以是分支的或直链的。这一术语可以用下列自由基来进一步表述，比如亚甲基、乙撑(ethylene)、正丙撑(n-propylene)、叔丁撑(t-butylene)、异戊二烯亚戊基(i-pentylene)和正庚撑(n-heptylene)。“低级亚烷基”指1-6个碳原子的二价烷基自由基。这一术语可以用下列自由基来进一步表述，比如，亚甲基、乙撑(ethylene)、正丙撑(n-propylene)、异丙撑(i-propylene)、正丁撑(n-butylene)、叔丁撑(t-butylene)、异丁撑(i-butylene)(或2-甲基丙撑)，异戊撑(isoamylene)、戊二烯亚戊基(pentylene)和正己撑(n-hexylene)。“低级酰氧基”指R′是低级烷基的-O-(CO)-R′基团。“芳基”指单价的不饱和芳香碳环自由基，特别是具有一个单环(例如苯基)或两个缩合环(例如萘基)的6-16个碳原子的自由基，它可以独立地被氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、硝基和/或三氟甲氧基任选地单、双或三取代。“杂芳基”指单价的不饱和芳香杂环自由基，特别是环内含有至少一个杂原子、优选是1-3个杂原子比如N、O或S的2至12碳原子的自由基，杂芳基一般是单环的，比如吡啶基或两个缩合环比如喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋咱基。“卤素”指氟、溴、氯和碘。“任选的”或“任选地”指其后所述情况可能发生也可能不发生，即本说明书包括那些所述事情发生了的情况也指所述事情没发生的情况。“药用可接受的盐”可以是任意的无机酸或有机酸的盐。“药用可接受的阴离子”指该加成盐中的阴离子。所述的盐或阴离子只选择那些没有生理活性的。阴离子是由下述无机酸及有机酸衍生而来，比如盐酸、氢溴酸、硫酸(给出硫酸盐和亚硫酸盐)、硝酸、磷酸等，有机酸比如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸、己酸、庚酸、环戊丙酸、乳酸、邻(4-羟基苯氧基)苯甲酸、1，2-乙基二磺酸、2-羟基乙基磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2.]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲)酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖醛酸、谷氨酸、3-羟基-2-萘酸、硬脂酸、粘康酸等。“治疗”指对哺乳动物疾病的治疗，包括(i)阻止疾病，指使疾病的临床症状不再发展；(ii)抑制疾病，指阻止临床症状的发展；和/或(iii)缓解疾病，指使临床症状减轻。“有效量”指足以给所治疗的疾病状态提供治疗的剂量，取决于病人、病情及治疗的情况。“共服”指作为同一治疗方案的一部分，施用一种以上活性物质，不论是否是在同时或在不同时间服用。“式I的结构”指本发明化合物的通式。在式II中用曲线表示的化学键指非特异性立体化学结构，例如二苯并环庚烷的5位，也就是哌嗪基连接于该位的碳原子上。“异构现象”指具有相同原子质量和原子数目但在一种或多种物理或化学性质上不同的化合物。“立体异构体”指具有相同分子量，相同化学组成和成分，但是其原子的空间排列不同的两个化合物中的一个。也就是，某些化学上相同的部分，其在空间有不同的取向。因而，当该物质纯化后具有能使偏振光的平面旋转的能力。但是一些纯的立体异构体因其旋光性很微弱，因而用现有的仪器难以察觉。“光学异构体”描述一种类型的立体异构现象，其特征是通过纯的或溶液中的异构体对偏振光平面的旋转来表达的。在许多例子中，它是由于分子中四个不同的原子或基团与至少一个碳原子的连接而引起的。这些异构体可描述为d-，l-或d，l-；或D-，L-或D，L-；也可描述为(R)-，(S)-或(R，S)-，上述不同的描述方法取决于所采用的命名系统。式I化合物以两种异构构型存在，是由二苯并庚烷中的10，11-亚甲基和5-哌嗪基取代基的相互关系决定的(参看，例如，下面命名中式II代表的结构)。当10，11-亚甲基和5-哌嗪基取代基相对于二苯并庚烷处于相同方向时(例如，都朝上或都朝下)，该异构形式称为“顺式”。当10，11-亚甲基和5-哌嗪基取代基相对于二苯并庚烷处于相反方向时(例如，一个上，另一个下)，异构体称为“反式”。某些式I化合物在称为“A”的基团中具有一个不对称中心，其中Ra或Rb不是氢。这些化合物可存在两种立体异构形式，称作(+)和(-)，或叫做(R)-和(S)-，或作为两个异构体的混合物。本说明书中采用(R)-和(S)-的命名方法。虽然公开和命名的是特定的立体异构体，但本发明包括个别特定的立体异构体以及其混合物和消旋体。命名式I化合物参照下述式II化合物来命名和编号。 式II例如，其中R1和R2是氯、Ra是羟基且苯基(式I中的R3)的3-位被硝基取代了的化合物可以命名为(3R，S)-反式，顺式-1-{4-[4-(10，11-二氯甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基-3-羟基丁氧基}-3-硝基苯。其中R1和R2是氢、Rb是乙酰氧基(从纸面看是向下的异构体的形式)且苯基(式I中的R3)的5-位被三氟甲基取代，连接哌嗪的4-位与苯并环庚烷5-位的键从纸面看是向上的异构体形式，该化合物被称为(2S)-顺式-1-{4-[4-(10，11-亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-乙酰氧基丁氧基}-5-三氟甲苯。本发明的优选化合物以式III表示如下 式III该化合物是其中R1和R2是F、A是(2R)-羟基丙基且R3是5位连接氧的喹啉基的式I化合物，被命名为(2R)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉。另外，化学文摘命名系统对式III化合物的命名是1-(4-反式(1，1-二氟-1a，10b-二氢二苯并[a.e]环丙[c]环庚烯-6-基)哌嗪-1-基)-(2R)-3-(5-喹啉基氧)-2-丙醇(式III中的编号与化学文摘的命名系统不符合)。虽然任何一个命名系统都能充分描述本发明的化合物，前一系统用于本发明说明书中。“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指在其中所描述的反应条件下溶剂是惰性的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶等)。除非特别说明，本发明反应中所用的溶剂是惰性有机溶剂。“适量”一词指加入的量足以取得所述的作用，例如，使溶液或所需的体积(即100％)。除非另有所指，在此描述的反应一般在常压下在5℃至100℃条件下进行(优选10℃-50℃；特别优选在室温或环境温度下，例如，20℃)。但是仍存在一些反应其中化学反应中所用的温度范围高于或低于这些温度范围。另外，除非另有所指，反应的时间和条件一般大约是在常压下于5-100℃(优选约10-50℃，特别优选20℃)反应1至约10小时(优选约5小时)。在实施例中给出的参数都是精确的，不是大约数。其中所述的化合物和中间体的分离和纯化可以根据需要采用下述适当的方法进行分离或提纯，比如，过滤、抽提、重结晶、柱层析、薄层层析或厚层层析或各种方法结合使用。对合适的分离方法的专门介绍可以参照下述实施例，但是其它相当的分离或纯化方法也可以使用。式I化合物的合成式I化合物可用U.S.5,112,817及其中文献描述的方法制备，通过用任意取代的二苯并环庚酮代替二苯并环庚酮来进行。前者可用Ciganek，et al.，“Imine Analogues of Tricyclic Antidepre-ssant，”J.Med.Chem.，1981，24，336-4；或Coyne and Cusic，“Aminoalkyldibenzo[a，e]cyclopropa[c]cyclohextene Deriv-atives，A Series of Potent Antidepressants，”J.Med.Chem.1974，Vol.17，No.1，72-75等文献(及其中的文献)描述的方法制备。式I化合物的各种合成方法如下，参考反应路线1、2和3。下面式4化合物1-[10，11-亚甲基二苯并环庚环-5-基]哌嗪可在10和11位被任意取代，它们在式I化合物的合成中发挥了关键作用。该关键中间体与含有基团A-O-R3的试剂偶连或缩合，得到或转化成式I化合物；或者与含有A-环氧基团或其衍生物及A′-O-R3基团的试剂缩合，得到或转化成式I化合物。这个转化包括，例如，基团A′中羟基酰化成酰氧基团，或者除去基团A′中的酰氧基团，或者用R3-OH转化基团A-环氧化物成为式I化合物。在这一转化中，当R3-OH加到基团A-环氧时，环氧环开环，在与-OR3连接碳相邻的碳上形成羟基。反应路线的简要描述反应路线1说明式I化合物的合成，其中Ra是H或OH。反应路线2说明式8和式9化合物的合成，它们用作合成式I化合物的前体(见反应路线1，步骤5)。反应路线3说明式I化合物的合成，其中Rb是OH。反应路线中使用的取代基A、R1、R2、R3、Ra和Rb和在前面概述中具有相同的意义。取代基X代表卤素原子；n是1或2；m是1、2、3或4。起始原料化合物5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(也叫二苯并[a，d]-5H-环庚烯-5-酮或二苯环庚酮)可购买到，例如从Aldrich ChemicalCompany购买。其它反应物，象环氧溴丙烷和1-溴-3，4-环氧丁烷同样可以买到，或由技术人员采用通常的合成方法很容易地制备。反应路线1 式1化合物的制备乙酸酯(比如氯二氟乙酸钠，三氯乙酸甲酯，三氟乙酸乙酯，根据所需取代基R1和R2确定)在一个溶剂(如，二甘醇二甲醚，苯或石油醚)中，在4至8小时(最好6小时)内加入到二苯并环庚酮的溶液(例如在二甘醇二甲醚中)中，同时搅拌和氮气保护，保持反应温度在160-165℃。(根据所使用的反应物，按照Ciganek，et al和Coyne与Cusic等所描述的，其它反应温度也可采用。)待反应混合物达到室温，倒入水中并萃取(例如，用醚)。所要的10，11-取代的亚甲基二苯并环庚酮可用常规的方法分离和纯化，例如，有机相(如苯)可用水洗，干燥(如用Na2SO4)，蒸发，残留物进行重结晶(如，用乙醇，或者再任选结晶一次，如用丙酮/己烷)。可选择地，R1和R2不同(如分别为H和Cl)的式2化合物可用J.Med.Chem.Vol 17，72(1974)的方法来制备，该文献引入本文作参考。R1和R2都是氢的式2化合物可用Coyne和Cusic“Aminoalkyl di-benzo[a，e]cyclopropa[c]cycloheptene Derivatives.A Seriesof Potent Antidepressants”，J.Med.Chem.，1974，Vol 17，No.1，72-75的方法制备，该文献已引入本文作参考。式2化合物的制备将10，11-(任意取代的)-亚甲基二苯并环庚酮在一个溶剂(如，THF/甲醇)中的溶液冷却(如在冰浴中)，把还原剂(如，硼氢化钠)分批加入。让反应混合物恢复到室温并搅拌1至5小时(最好2小时)，然后倒入水中。采用常规的方法(如水洗和干燥)，分离(如，过滤)和纯化产物，得到相应的10，11-(任意取代的)-亚甲基二苯并环庚醇。R为甲酰基的式3化合物的制备将10，11-(任意取代的)-亚甲基-二苯并环庚醇在一个溶剂(如二噁烷)中的溶液冷却(如在冰浴中)，接着进行卤化[如，逐滴加氯化亚砜，保持温度(40至70℃，最好50℃)下2至5小时(最好4小时)]。把反应混合物蒸发干，得到相应5-卤-10，11-(任意取代的)-亚甲基二苯并环庚烷的顺式和反式异构体的混合物。这一卤代的环庚烷无需进一步纯化，将其溶解(如在乙腈中)，通过卤化物的亲核取代反应引入哌嗪[如，在搅拌下，最好在干燥N2气氛下，并升高温度(如100℃)，加入1-哌嗪甲醛，用时10至30小时(最好20小时)]。把反应混合物挥发干燥，通过常规的方法[如，将残留物在NaHCO3溶液和乙酸乙酯之间分配，有机相用水洗，干燥(如用K2CO3)并蒸发]分离并纯化所要的1-[10，11-(任意取代的)-亚甲基-二苯并环庚烷-5-基]-4-甲酰基哌嗪。各个顺式和反式异构体可用快速硅胶色谱来分离(30％丙酮/己烷)。式4化合物的制备1-[10，11-(任意取代的)亚甲基二苯并环庚烷-5-基]-4-甲酰基-哌嗪和氢氧化钾在一个溶剂(如，9∶1乙醇/水)中的溶液回流0.5至2小时(最好1小时)，然后冷却。将冷却的反应混合物浓缩，用水稀释，萃取(如用乙酸乙酯)，干燥(如用K2CO3)，蒸掉有机相，得到相应的1-[10，11-(任意取代的)亚甲基二苯并环庚烷-5-基]哌嗪。式I化合物的制备式8化合物[如，1-(芳香氧基或杂环芳香氧基)-2，3-环氧丙烷或1-(芳香氧基或杂环芳香氧基)-3，4-环氧丁烷]或式9芳香氧基或杂环芳香氧基-烷基卤化物和1-[10，11-(任意取代的)亚甲基二苯并环庚-5-基]哌嗪在一个溶剂(如异丙醇)中回流10至30小时(最好20小时)。通过常规方法[如蒸干，进行硅胶柱层析(如用70∶30∶1乙酸乙酯/环己烷/三乙胺)]将所要产物式I的10，11-亚甲基二苯并环庚烷衍生物分离和纯化。反应路线2 式8化合物的制备将一个芳香或杂环芳香醇(如，苯并呋咱-4-醇，喹啉-5-醇或2-硝基苯酚)溶在一个溶剂(如乙腈、THF或二甲基甲酰胺)中，用略过量的强碱(如氢化钠或叔丁醇钾)处理。加热(如在50℃)混合物10分钟至2小时(最好30分钟)。加入式6化合物(如，1-氯-2，3-环氧丁烷，1-溴-2，3-环氧丁烷，环氧溴丙烷，环氧氯丙烷或它们的对甲苯磺酰或甲磺酰衍生物)，加热(如，在60℃ 1至5小时；最好2小时)混合物。将反应混合物倒入水中并萃取(如，用乙酸乙酯)。用水洗涤有机相，Na2SO4干燥，蒸干得到相应的1-(芳香氧基或杂环芳香氧基)-2，3-环氧丙烷或1-(芳香氧基或杂环芳香氧基)-3，4-环氧丁烷，它们可通过常规的方法[如，硅胶层析(50％乙酸乙酸/己烷)]分离纯化。式8化合物，如1-(5-喹啉氧基)-2，3-环丙烷也可用Drug.Desi-gn and Discovery，Vol 9，69(1992)的方法来制备，该文引入本文作参考。式9化合物的制备如在反应路线2中表明的，在一个溶剂(如丙酮，THF或DMF)中，在室温至溶剂沸点的温度区间内，式5芳香醇或杂环芳香醇负离子与式7二卤烷基化合物，如1-溴-2-氯乙烷，1-溴-3-氯丙烷或1-溴-4-氯丁烷反应，生成相应的式9卤烷氧基芳香基(或杂环芳香基)化合物。该合成在U.S.Patent No.5,112,817中有记述，该专利已引入本文作参考。反应路线3 式10化合物的制备如反应路线3，步骤1所示，式4化合物1-[10，11-(任意取代的)-亚甲基二苯并环庚烷-5-基]哌嗪与式6化合物(如，反应路线3中n＝2的化合物；其它式6化合物给出相应的产物)反应，反应条件与上述式8化合物的制备(反应路线2)相关，得到式10化合物1-[10，11-(任意取代的)亚甲基二苯并环庚烷-5-基]-4-(3，4-环氧丁基)哌嗪。Rb为OH的式I化合物的制备如反应路线3，步骤2所示，式10化合物1-[10，11-(任意取代的)-亚甲基二苯并环庚烷-5-基]-4-(3，4-环氧丁基)哌嗪在上述与式I化合物制备(路线1)相关的条件下，和芳香醇或杂环芳香醇(如苯并呋咱-4-醇，喹啉-5-醇或2-硝基苯酚)反应，给出Rb为OH的相应式I化合物。Ra或Rb为低级酰氧基的式I化合物的制备Ra或Rb为低酰氧基的式I化合物可按U.S.5,112,817中描述的方法制备，该专利已引入本文作参考，从Ra或Rb为OH的相应化合物(按上述方法制备)出发。例如，Ra或Rb为OH的式I化合物与酰氯反应，产生相应的酰氧化合物。式I化合物的盐的制备式I化合物可转化成相应的酸加成盐。用化学计量相当的合适酸，如氢氯酸(如，在含有3个碱性氮原子的式I化合物的情况下，3摩尔当量形成三氢氯酸盐)处理即可完成转化。如果R3为苯基，式I化合物只有两个碱性氮，将吸收两当量的酸，形成酸加成盐。如果取代基R3包括两个碱性氮原子，式I碱将吸收四当量的酸。本发明优选的酸加成盐包括2或3当量的酸。最好的是带有3当量酸的酸加成盐。在本发明典型的盐形成步骤中，自由碱溶于极性有机溶剂，如甲醇或乙醇，而酸加到水、甲醇或乙醇中。温度保持在0℃至50℃。相应的盐同时沉淀，或用弱极性溶剂使之析出，或通过蒸发溶剂，或冷却溶液。根据本发明，在释放式I自由碱阶段，通过用一个过量的合适碱，如氨或碳酸氢钠在水溶液中和0℃至50℃温度区间内处理，式I酸加成盐可分解成相应的自由碱。自由碱可采用常规的方法来分离，如用有机溶剂萃取。显然，化学计量过量必须考虑被式I碱结合的酸的当量数。较好的式I自由碱包括2或3个碱性氮原子。带有3个氮原子的碱是最好的。较好的方法和最后的步骤1-(芳香氧基或杂环芳香氧基)-2，3-环氧丙烷或1-(芳香氧基或杂环芳香氧基)-3，4-环氧丁烷，或芳香氧基或杂环芳香氧基烷基卤化物和1-[10，11-(任意取代的)亚甲基二苯并环庚烷-5-基]哌嗪结合，生成相应的式I10，11-亚甲基二苯并环庚烷衍生物。Ra或Rb为OH的式I化合物与酰氯反应，产生相应的酰氧化合物。其中为OH的式10化合物与醇R3-OH反应，生成相应的式I10，11-亚甲基二苯并环庚烷衍生物。式I化合物与可药用的酸结合，形成相应的酸加成盐。式I可药用的酸加成盐与一个碱作用，形成相应的式I自由碱。较好的化合物较好的化合物为R1和R2是氟的式1化合物。A为2-羟基丙基的化合物也较好。R3为5-喹啉基或4-呋咱基的化合物也较好。更好的化合物为结合了上述特征的化合物。某一特定异构体也是优先选择的。最好的化合物为5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}-喹啉；特别是其(2R)-反式异构体。本发明的化合物是化学增敏剂或增效剂，也可用作耐药性改良剂。它们可以用于治疗多药抗性(即在临床抗药性明显后)，也可以在开始进行化疗时即给患者施用(即在临床抗药性发现之前)用来增强抗癌药物的活性。本发明的化合物也用于治疗抗药性疟疾。化学增敏剂或增效剂的体外活性，特别是治疗多药抗性的活性，是通过MTT细胞增殖试验法来测定，例如Mosmann，T描述的改良的方法“Rapid Colorimetric Assay For Cellular Growth AndSurvivalApplication to poiiferation and cytotoxicityassays，”J.Immunol.Meth.，Vol.65，55-63(1983)。另一个MTT细胞增殖试验法是Alley等描述的方法，“Feasibility of DrugScreening With Panels Of Human Tumor Cell Lines Using aMicroculture Tetrazolium Assay.”Cancer Research，Vol.48，589-601(1988)。化学增敏剂或增效剂的体内活性，特别是其治疗多药抗性的活性是按照Slate和Michelson所描述的方法测定的，“Drug Resist-ance Reversal StrategiesA Comparison of Expermental DataWith Model Predictions，”J.Natl.Cancer Inst.，Vol.83，1574-1580(1991)。其它体内试验的方法有Sato等描述的“Circumven-tion of Multidrug Resistance by a Newly Synthesized Quino-line Derivative，MS-073，”Cancer Research，Vol.51，2420-2424(1991)；Tesuruo等“Circumvention of Vincristine andAdriamycin Resistance in Vitro and in Vivo by Calcium Inf-lux Blockers，”Cancer Research，Vol.43，2905-2910(1983)；及Tsuruo等“Overcoming of Vincristine Resistance in P388Leukmia in Vivo and in Vitro through Enhanced Cytotoxicityof Vineristine and Vinblastine by Verapamil，”Cancer Rese-arch，Vol.41，1967-1972(1981)。该类化合物其水溶液的稳定性通过常规方法测定的，例如，在各种pH值和温度条件下，测定留在溶液中的化合物的量。式I的化合物按治疗有效剂量，例如，足以对所述的疾病状态提供治疗的剂量施用于患者，特别是结合另一种活性物质，优选癌症化疗药物，特别是选自前述所列的物质，最优选为在需要治疗的哺乳动物上产生了明显临床抗药性的癌症化疗药物共施用于患者。本发明的化合物及其药用可接受的盐类可以通过具有相似用途的任何可接受的施用方式进行施用。虽然本发明化合物用于人体的剂量标准尚未得到最优化值，通常每日剂量是每公斤体重约0.01至4.0mg，优选每公斤体重约0.1至2.0mg，特别优选每公斤体重约0.3至1.0mg。因此，对一位体重为70kg的患者来说，施用的剂量范围为每天0.7至280mg，优选每天约7.0至140mg，特别优选每天约21至70mg。施用的化合物的量取决于患者和疾病状态、痛苦的程度、施用的方式和时间(例如，在癌化疗前一天口服施用和化疗期间静脉施用)以及处方医生的判断。在使用本发明的化合物治疗上述状态的疾病的过程中，任何药用可接受的施用方式均可使用。式I的化合物可以单独施用也可以与药用可接受的赋形剂结合施用，包括固体、半固体、液体或气雾剂形式，比如，片剂、胶囊剂、粉剂、液体制剂、混悬剂、栓剂、气雾剂等。式I的化合物也可以缓释或可控制型的方式施用，包括长效注射剂、渗透泵、丸剂、透皮贴剂(包括电传导的)等，以预先确定的速率使化合物的施用时间延长，优选适用于以单位剂量形式使用的精确剂量的单独施用。该组合物一般包括常规的药用载体和赋形剂和式I的化合物及其药用可接受的盐。另外，这些组合物中可以另外包括其它药物、载体、添加剂等，比如上述的癌化疗药物等。通常，根据欲施用的方式，使药用可接受的组合物中含有约0.1％至90％，优选约0.5％至50％(重量)的式I化合物或其盐，剩余部分为适合的药用赋形剂、载体等。对于上述情况，一个优选的施用方式是口服，使用常规的日剂剂治疗方案，根据痛苦的程度进行适当调节。这种口服施用的药用可接受的无毒的组合物是通过加入任何常用的赋形剂制成的，比如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、Sodiumcrosscar mellose、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等。该组合物包括溶液剂、混悬剂、片剂、可分散的片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释制剂等。组合物优选采用丸剂或片剂的形式。因此该组合物中除活性成分外，还含有稀释剂，比如乳糖、蔗糖、磷酸氢钙等；润滑剂比如，硬脂酸镁等；及结合剂，比如，淀粉、金合欢胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素和其衍生物等。液体药物组合物可以通过下述方法制备，例如，将上述定义的活性化合物和任选的药物添加剂溶解或分散在下述载体中，比如，水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、甘醇、乙醇等，形成溶液或混悬液。如果需要，该药物组合物也可以含有少量的无毒性辅助物质，比如，润滑剂、乳化剂或助溶剂，pH缓冲液例如，乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸盐等。这类剂型的实际制备方法对本领域的普通技术人员是已知的或很简单的；例如，可参见Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。行将施用的组合物或处方中，在任何情况下都应含有一定量的活性化合物，足以减轻接受治疗的患者的症状。活性成分占0.005％至95％，其它部分由无毒性的载体组成的剂型或组合物也可以制备。对于口服施用的、药用可接受的无毒性的组合物可以通过加入下述常用的赋形剂来制备，比如，药品级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、纤维素衍生物、Sodium crosscar mellose、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、糖精钠等。这些组合物可以采用下述形式，溶液剂、混悬剂、片剂、胶囊剂、粉剂、长效制剂等。该组合物中含有0.01％-95％的活性成分，优选0.1-50％。对于固体剂型、在亚丙基或亚乙基碳酸酯及其混合物中及植物油或三甘油酯中的溶液剂或混悬剂，优选装入明胶囊中。该溶液剂及其制备和装胶囊已在U.S.4,328,245；4,409,239和4,410,545中公开。对于液体剂型，例如，聚乙烯甘油的溶液可用足够量的药用可接受的液体载体，例如水来稀释，以便于施用。另外地，液体或半固体口服制剂也可用下述方法制备，将活性化合物或及盐溶解或分散于植物油、甘醇、三甘油酯、丙烯甘油酯(例如亚丙基碳酸酯)、亚乙基碳酸酯及其混合物中，然后将该溶液或混悬液装入硬胶囊或软胶囊中。其它有用的制剂还包括那些U.S.281819和4,358,603中所公开的剂型。适用于口服和胃肠外给药施用是本发明的另一个优点，因为式I的化合物比MS-073化合物的稳定性高很多。胃肠外施用通常为注射剂或皮下、透皮或静脉施用。注射剂可以按常规方法制备，比如液体溶液或混悬液、在注射前适用于制成溶液或混悬液的固体形式、或乳剂形式存在的注射剂。合适的赋形剂是水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等。另外，如果需要，该药用组合物还可以含有少量无毒性的添加剂，比如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、助溶剂和其它比如乙酸钠、山梨醇单月桂酸钠、三乙醇胺油酸盐、环糊精等。胃肠外施用的更新的方法是植入缓释或长效系统中，能使剂量维持在一恒定的水平，参见U.S.3,710,795。在胃肠外施用的组合物中，活性物质的百分比取决于其特定的性质及化合物的活性和患者的需要。在溶液剂中，活性成分的百分数在0.01至10％是可行的，但如果组合物是以固体形式，则该百分数会略高一些，因为在制备中需要稀释到上述的百分比。优选的组合物中，其活性物质在溶液中的含量为0.2-2％。含有活性化合物的滴鼻溶液单独或与其它药用可接受的赋形剂相结合的滴鼻剂也可施用。所述的活性化合物或其盐的配方，也可以下述形式单独施用或与惰性载体比如乳糖结合施用于呼吸道，比如，气雾剂或喷雾剂、或作为鼻吸入剂的微粉。在这种情况下，配方的颗粒其直径应小于50微米，优选小于10微米。下述制备方法和实施例能使本领域的普通技术人员更清楚地理解和实施本发明，只作为本发明的说明和代表，不应该理解为是对本发明范围的限制。实施例1 10，11-二氟亚甲基二苯并环庚酮1A.R1和R2是F的式1化合物在搅拌和氮气氛下，将350g氯代二氟乙酸钠于1400ml二甘醇二甲醚的溶液，在6小时内滴加到二苯并环庚酮(25g)于二甘醇二甲醚(500ml)的溶液中，反应温度保持在160-165℃，将冷却了的反应混合物倾入水(1.8l)中，用1.8l乙醚萃取，有机相用水洗涤，Na2SO4干燥，然后蒸发，残留物先用乙醇后用丙酮/己烷重结晶，得到14g的10，11-二氟亚甲基二苯并环庚酮，mp149.6℃。合并母液用硅胶柱快速层析，用20％丙酮/己烷洗脱，又得到6.5g的所要产物。1B.变化R1和R2的式1化合物按照A的制备方法，用下述物质代替氯代二氟乙酸钠a.三氯乙酸甲酯，b.三溴乙酸甲酯，和c.二氯氟代乙酸钠；分别得到下述化合物a. 10，11-二氯亚甲基二苯并环庚酮b. 10，11-二溴亚甲基二苯并环庚酮和c. 10，11-氯代氟代亚甲基二苯并环庚酮；实施例2 10，11-二氟亚甲基二苯并环庚醇2A.R1和R2是氟的式3化合物将10，11-二氟亚甲基二苯并环庚酮(20.4g)于900ml THF/MeOH(1∶2)中的溶液在冰浴中冷却。分批加入12g硼氢化钠，除去冷浴，反应混合物在室温搅拌2小时，倾到水中。滤出产物，用水洗涤，然后干燥，得到20g的10，11-二氟亚甲基二苯并环庚醇，mp230.1-230.6℃。2B.变化R1和R2的式2化合物按照A部分的制备方法，用下述物质代替10，11-二氟亚甲基二苯并环庚酮a. 10，11-二氯亚甲基二苯并环庚酮，b. 10，11-二溴亚甲基二苯并环庚酮，c. 10，11-亚甲基二苯并环庚酮，和d. 10，11-氯代氟代亚甲基二苯并环庚酮；可以分别得到下述化合物a. 10，11-二氯亚甲基二苯并环庚醇，b. 10，11-二溴亚甲基二苯并环庚醇，c. 10，11-亚甲基二苯并环庚醇，和d. 10，11-氯代氟代亚甲基二苯并环庚醇。实施例3顺式和反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪3A.R1和R2是氟且R是甲酰基的式3化合物向预先在冰浴中冷却过的10，11-二氟亚甲基二苯并环庚醇(5.2g)于70ml二噁烷的溶液中，滴加氯化亚砜(4.5ml)。将反应温度升至50℃。并保持4小时。将反应混合物蒸发至干，得到顺式和反式-5-氯-10，11-二氟亚甲基二苯并环庚烷的混合物(5.7g)，将其溶于乙腈(200ml)中并加入10ml 1-哌嗪甲醛，该混合物在干燥N2气下于100℃(水浴温度)搅拌20小时，然后蒸发至干，残留物在NaHCO3水溶液和乙酸乙酯中分配，将有机相用水洗涤，K2CO3干燥，蒸干，残留物上硅胶快速层析(30％丙酮/己烷洗脱)，得到顺式-1-10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪(2.4g)，mp213℃，和反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪(2.6g)，mp238℃。3B.变化R1和R2的式3化合物按照A的制备方法，用下述物质代替10，11-二氟亚甲基二苯并环庚醇a. 10，11-二氯亚甲基二苯并环庚醇，b. 10，11-二溴亚甲基二苯并环庚醇，c. 10，11-亚甲基二苯并环庚醇，和d. 10，11-氯代氟代亚甲基二苯并环庚醇；分别得到下述化合物a1.反式-1-(10，11-二氯亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，mp 205℃，a2.顺式-1-(10，11-二氯亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，b1.反式-1-(10，11-二溴亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，b2.顺式-1-(10，11-二溴亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，c1.反式-1-(10，11-亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，mp195℃，c2.顺式-1-(10，11-亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，d1.反式-1-(10，11-氯代氟代亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，和d2.顺式-1-(10，11-氯代氟代亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪。实施例4反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪4A.R1和R2是氟的式4化合物将2.55g反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪和100ml的氢氧化钾(3.0g)于乙醇/水(9∶1)中的溶液回流1小时，然后冷却。冷却后的反应混合物浓缩，用水稀释，乙酸乙酯抽提，K2CO3干燥，干燥后的有机相蒸发，得到反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪(2.35g)，mp131℃。4B.变化R1和R2的式4化合物按照A的制备方法，用下述物质代替反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪a.顺式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，b.反式-1-(10，11-二氯亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，c.顺式-1-(10，11-二氯亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，d.反式-1-(10，11-二溴亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，e.顺式-1-(10，11-二溴亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，f.反式-1-(10，11-亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，g.顺式-1-(10，11-亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，h.反式-1-(10，11-氯代氟代亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，和i.顺式-1-(10，11-氯代氟代亚甲基二苯并环庚-5-基)-4-甲酰哌嗪；可以分别得到下述化合物a.顺式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪，mp225.5℃，b.反式-1-(10，11-二氯亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪，mp199℃，c.顺式-1-(10，11-二氯亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪，d.反式-1-(10，11-二溴亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪，e.顺式-1-(10，11-二溴亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪，f.反式-1-(10，11-亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪，mp103℃，g.顺式-1-(10，11-亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪，h.反式-1-(10，11-氯代氟代亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪，和i.顺式-1-(10，11-氯代氟代亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪，实施例5 1-(4-苯并呋咱基氧)-2，3-环氧丙烷5A.R3是苯并呋咱基且n是1的式8化合物将620mg氢化钠(60％油分散)分批加到1.74g苯并呋咱-4-醇于二甲基甲酰胺的溶液(30ml)中，将该混合物在50℃加热30分钟，加入3-溴-1，2-环氧丙烷(1.6ml)，并将该混合物在60℃加热2小时。将该反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，Na2SO4干燥，并蒸发。残留物上硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到1-(4-苯并呋咱基氧)-2，3-环氧丙烷(1.6g)，mp75℃。5B.变化R3和n的式8化合物按照A部分的制备方法，用下述物质代替苯并呋咱-4-醇和3-溴-1，2-环氧丙烷a.喹啉-5-醇和1-氯-3，4-环氧丁烷，b. 2-硝基苯酚和3-溴-1，2-环氧丙烷，c. 2-氯苯酚和3-溴-1，2-环氧丙烷，d. 2-二氟甲氧基苯酚和3-溴-1，2-环氧丙烷，e.吡啶-3-醇和3-溴-1，2-环氧丙烷，和f.喹啉-5-醇和3-溴-1，2-环氧丙烷；可以分别得到下述化合物a. 1-(5-喹啉基氧)-3，4-环氧丁烷，b. 1-(2-硝基苯氧基)-2，3-环氧丙烷，c. 1-(2-氯苯氧基)-2，3-环氧丙烷，d. 1-(2-二氟甲氧基苯氧基)-2，3-环氧丙烷，e. 1-(3-吡啶基氧)-2，3-环氧丙烷，和f. 1-(5-喹啉基氧)-2，3-环氧丙烷。5C.变化R3和n的式9化合物按照A部分的制备方法，用下述物质代替苯并呋咱-4-醇和3-溴-1，2-环氧丙烷a.喹啉-5-醇和1-溴-3-氯丙烷，b.喹啉-5-醇和1-溴-4-氯丁烷，c.2-硝基苯酚和1-溴-3-氯丙烷；可以分别得到下列化合物a. 1-(5-喹啉基氧)-3-氯丙烷，b. 1-(5-喹啉基氧)-4-氯丁烷，和c. 1-(2-硝基苯氧基)-3-氯丙烷。实施例6(2R，S)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉6A.R1和R2是氟，A是(2R，S)-羟基丙基，且R3是5-喹啉基的式I化合物将586mg的1-(5-喹啉基氧)-2，3-环氧丙烷和反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪(950mg)于20ml异丙醇中的溶液回流20小时，将反应混合物蒸干，残留物上硅胶层析(70∶30∶1乙酸乙酯/己烷/三乙胺)，得到(2R，S)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉(1.33g)，将其与3mol等当量的HCl反应，转化成三氢氯酸盐，mp193.5℃。6B.变化R1、R2、R3和A的式I异构体按照A部分的制备方法，用下述物质代替反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-的1-(5-喹啉基氧)-2，3-环氧丙烷a.顺式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和1-(5-喹啉基氧)-2，3-环氧丙烷，b.反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和(2R)-1-(5-喹啉基氧)-2，3-环氧丙烷，c.反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和(2S)-1-(5-喹啉基氧)-2，3-环氧丙烷，d.顺式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和(2R)-1-(5-喹啉基氧)-2，3-环氧丙烷，e.顺式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和(2S)-1-(5-喹啉基氧)-2，3-环氧丙烷，f.反式-1-(10，11-二氯亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和1-(5-喹啉基氧)-2，3-环氧丙烷，g.反式-1-(10，11-二氯亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和(2R)-1-(5-喹啉基氧)-2，3-环氧丙烷，h.反式-1-(10，11-二氯亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和(2S)-1-(5-喹啉基氧)-2，3-环氧丙烷，i.反式-1-(10，11-亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和1-(5-喹啉基氧)-2，3-环氧丙烷，j.反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和1-(4-苯并呋咱基氧)-2，3-环氧丙烷，k.顺式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和1-(4-苯并呋咱基氧)-2，3-环氧丙烷，l.反式-1-(10，11-二氯亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和1-(4-苯并呋咱基氧)-2，3-环氧丙烷，m.反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和1-(2-硝基苯氧基)-2，3-环氧丙烷，n.反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和1-(2-氯苯氧基)-2，3-环氧丙烷，o.反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和1-(2-二氟甲氧基苯氧基)-2，3-环氧丙烷，p.反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和1-(3-吡啶基氧)-2，3-环氧丙烷，q.反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和1-(5-喹啉基氧)-3-氯丙烷，r.反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和1-(5-喹啉基氧)-4-氯丁烷，s.反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和1-(2-硝基苯氧基)-3-氯丙烷，和t.反式-1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪和1-(5-喹啉基氧)-3，4-环氧丁烷，可以分别得到下列化合物a.(2R，S)-顺式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉，mp208℃(三盐酸盐)，b.(2R)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉，mp190℃(三盐酸盐)，c.(2S)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉，mp195℃(三盐酸盐)，d.(2R)-顺式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉，mp193℃-(三盐酸盐)，e.(2S)-顺式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉，mp188.5℃(三盐酸盐)，f.(2R，S)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氯亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉，mp195℃(三盐酸盐)，g.(2R)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氯亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉，mp218℃(三盐酸盐)，h.(2S)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氯亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉，mp215℃(三盐酸盐)，i.(2R，S)-反式-5-{3-[4-(10，11-亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉，熔程874-99.3℃；MS分子离子峰＝491，j.(2R，S)-反式-4-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}苯并呋咱，mp186℃(二盐酸盐)，k.(2R，S)-顺式-4-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}苯并呋咱，mp188℃(二盐酸盐)，l.(2R，S)-反式-4-{3-[4-(10，11-二氯亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}苯并呋咱，m.(2R，S)-反式-1-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}-2-硝基苯，n.(2R，S)-反式-1-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}-2-氯苯，o.(2R，S)-反式-1-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}-2-二氟甲氧基苯，p.(2R，S)-反式-3-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}吡啶，q.(2R，S)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-丙氧基}喹啉，r.(2R，S)-反式-5-{4-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]丁氧基}喹啉，s.(2R，S)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]丙氧基}-2-硝基苯，和t.(2R，S)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-3-羟基丁氧基}喹啉。实施例7本实施例描述了一个有代表性的用于口服施用的药物配方的制备方法，该配方中含有式I化合物，例如(2R)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉。成分 每片中的量(mg)活性化合物 20喷雾干燥过的乳糖148硬脂酸镁2将上述成分混合并装入硬壳明胶囊中。如果使用活性物质的三盐酸盐，则需用243mg的盐。其它的式I化合物，比如那些按时实施例1-6所描述的方法制备的化合物，也可以用作本实施例中制备口服施用配方中的活性物质。实施例8本实施例描述了另一个有代表性的用于口服施用的药物配方的制备方法，该配方中含有式I化合物，例如(2R)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉。成分 每片中的量(mg)活性化合物 400玉米淀粉 50乳糖 145硬脂酸镁 5将上述成分充分混合，然后压成-面有痕的片剂，如果使用其三盐酸盐，则需用486mg。其它的式I化合物，比如那些按照实施例1-6所描述的方法制备的化合物，也可以用作本实施例中制备口服施用配方中的活性物质。实施例9本实施例描述了一个有代表性的药物配方的制备方法，该配方中含有式I活性化合物，例如(2R)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉。含有下列组分的口服施用的混悬剂按下述方法制备成分 量活性物质 1.0g富马酸0.5g氯化钠2.0gmethyl paraben0.1g颗粒状糖 25.5g山梨醇(70％的溶液)12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g味剂0.035ml着色剂 0.5mg蒸馏水 适量至100ml如果使用其三盐酸盐来制备混悬液，则需要1.215g的盐。其它的式I化合物，比如按照实施例1-6的方法制备的化合物也可以用作本实施例的口服施用配方中的活性化合物。实施例10本实施例描述了一个有代表性的药物配方的制备方法，该配方中含有式I化合物，例如(2R)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉。含有下述组分的pH为4的注射剂制备方法成分 用量活性化合物 0.2g乙酸钠缓冲液(0.4M) 2.0mlHCl(1N) 适量至pH4水(蒸馏水，无菌) 适量至20ml如果使用活性化合物的三盐酸盐制备该注射剂，则需用243g的盐。其它的式I化合物，比如按实施例1-6的方法制备的化合物，也可用作本实施例的注射剂制备中的活性化合物。实施例11本实施例描述了一个有代表性的药物配方的制备方法，该配方中含有式I的活性化合物，比如(2R)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉。含有下列组分的重2.5g的栓剂制备活性化合物 500mgwitepsol H-15*平衡(*饱和植物脂肪酸的三甘油酯，Riches-Nelson，Inc.，New York，N.Y.)如果使用活性物质的三盐酸盐，则需用607mg的盐。其它的按照实施例1-6的方法制备的式I化合物，也可以用作本实施例的栓剂制备中的活性物质。实施例12酸性pH条件下稳定性的测定受试化合物(15μg)溶于3ml的0.01N HCl(pH2)中并在37℃孵化。在不同的时间，每次抽出10μl注入到3μm Pecosphere C-18柱(3.3×0.48cm)中，进行HPLC分析(流动相35％乙腈/18％四氢呋喃/47％磷酸二氢钾，流动相中含有4mM N，N-二甲基辛胺；流速1.0ml/min)。受试化合物和其降解产物在紫外吸收240nm处进行检测。将母体化合物的消失表示为相对于时间为零的百分比峰高，从图中可以确定出t1/2的值。MS-073(US5,112,817)，t1/2＝15分钟，(2R，S)-反式-5-{3-[4-(10，11-亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉，t1/2＝2.5小时，(2R，S)-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉，t1/2＝＞72小时，和(2R，S)-反式-5-{3-[4-(10，11-氯代亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉，t1/2＝＞72小时。按照本方法测定，本发明的化合物在酸性pH条件下，表现出了明显的优于MS-703的稳定性。实施例13用MTT法进行体外活性试验本方法是由Mosmann，T.在“Rapid Colorimetric Assay ForCellular Growth And SurvivalApplication to proliferationand cytotoxcity assays，”J.Immunol.Meth.，Vol.65，55-63(1983)中描述的试验方法的改进后的内容。将含有多药抗性CHRC5中国地鼠细胞(约2×105细胞数/毫升)的细胞原种0.3ml与含有供试化合物或赋形剂对照物的培养基合并，在亚德里亚霉素(1μg/ml)存在或不存在情况下形成混悬液。取细胞混悬液每份0.1ml，置于三个96-孔微滴板的每一个的8个孔中。在组织培养箱中于37℃培养，在下述不同时间下分别取出一块板24小时、48小时和72小时。移出培养箱后，向板上的每一个孔中加入3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯溴四唑，MTT(10μl，取自5mg/ml的于磷酸缓冲盐溶液中的预制溶液)，然后再放回培养箱培养3小时。在活细胞中由线粒体酶活性产生的甲晶体，通过除去介质和加入DMSO(15μl/well)并在振摇器上充分混合而发生溶解。A570(参考波长650nm)在Molecular Devices微盘读录器上读出，结果表示为每天甾体对照或亚德里亚对照的百分数，或用A570对照时间作图。当通过本法试验时，本发明中的化合物表现出活性。特别是化合物(2R)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}-喹啉比MS-73的活性强3倍多；相应的(2S)-反式异构体的活性是MS-73的1.7倍，而(2R，S)-反式混合物的活性是MS-73的1.6倍。实施例14用MDR试验测定体内活性本方法是Slate和Michelson所描述试验的改进，见“DrugResistance Reversal StrategiesA Comparison of Experiment-al Data With Model Predictions，”J.Natl.Cancer Inst.，Vol83，1574-1580(1991)。将小鼠(B6D2F1，雌性，7-8周，约20克，Jackson Laborato-ry)称重并随机分成每组6-7只。在第0天每只小鼠腹膜注射0.2mlP388/ADR多药抗性鼠白细胞，2.4×107cells/ml。两小时后，给每只小鼠腹膜植入含有下列物质的Alzet 7天微泵(Model 2001，Alza Corporation，Palo Alto，CA)对照物(DMSO/PBS)加亚德里亚霉素(3mg/kg/day)，单独的试验化合物(30mg/kg/day)或亚德里亚霉素(3mg/kg/day)加试验化合物(0.3、3、10和30mg/kg/day)。每天检控小鼠，从第7天开始记录死亡情况。与对照和亚德里亚霉素组比较，生存时间的增加表明了活性。当用本法试验时，本发明的化合物显示出活性。特别是，化合物(2R)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉比MS-73的活性强4倍；相应的(2S)-反式异构体的活性比MS-73强1.3倍。还有，在人子宫肉瘤试验中，化合物(2R)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉的活性比MS-73强3倍。实施例15 式I化合物的毒性小鼠由静脉药用注射接受(2R)-反式-5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉，每日一次，持续2周，剂量为0(对照物5％重量/体积甘露醇在纯水中)，10、30和100mg/kg。所有小鼠在0-、10-和30-mg/kg组均存活。给100mg/kg的所有小鼠在第一剂后表现出阵挛性惊厥并死亡。死亡原因待定。权利要求1.下述通式代表的化合物或其药用可接受的盐 其中A是-CH2-CH2-，-CH2-CHRa-CH2-，或-CH2-CHRa-CHRb-CH2-，其中Ra或Rb之一是H、OH、低级酰氧基，R1是H、F、Cl或Br；R2是H、F、Cl或Br；和R3是杂芳基或任意取代的苯基，所述取代基选自F、Cl、Br、CF3、CN、NO2和OCHF2。2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R3是被F、Cl、Br、CF3、CN、NO2和OCHF2任选取代的喹啉基或苯并呋咱基或苯基。3.根据权利要求1或2的化合物或盐，其中Ra或Rb是OH。4.根据权利要求3的化合物或盐，其中A是-CH2-CHRa-CH2-且Ra是OH。5.具有下列结构式的式I化合物或其药用可接受的盐，6.具有下列结构式的式I化合物或其药用可接受的盐，7.具有下列结构式的式I化合物或其药用可接受的盐，8.一种治疗多药抗性的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用一种治疗有效剂量的根据权利要求1-7的化合物或其盐。9.一种逆转多药抗性的方法，该方法包括给对癌症化疗药物有明显临床抗药性的哺乳动物共服耐药性改良量的根据权利要求1-7的化合物或其盐和治疗有效量的所述癌症化疗药物。10.一种治疗方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用一种能使共服癌症化疗药物增效的治疗有效剂量的根据权利要求1-7的化合物或盐。11.一种治疗抗药性疟疾的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用一种治疗有效剂量的根据权利要求1-7的化合物或盐。12.一种增强药用活性物质生物利用度的化学增敏方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用一定量的根据权利要求1-7的化合物或盐，使足以增加活性物质透过血脑屏障的渗透性。13.一种用于增强药用活性物质生物利用度的化学增敏方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用一定量的根据权利要求1-7的化合物或盐，使其足以增加活性物质透过胃肠道的渗透性。14.包括根据权利要求1-7的化合物或盐的药用组合物。15.根据权利要求14的组合物，其中包括药用可接受的赋形剂。16.根据权利要求1-7的化合物或盐在药用组合物制备过程中的应用。17.作为化学增敏剂的根据权利要求1-7的化合物或盐。18.一种制备下述结构的化合物的方法 其中A是-CH2-CH2-，-CH2-CHRa-CH2-或-CH2-CHRa-CHRb-CH2-，Ra或Rb是H、OH、低级酰氧基，另一个是H；R1是H、F、Cl或Br；R2是H、F、Cl或Br；且R3是杂芳基或任选取代的苯基，取代基选自F、Cl、Br、CF3、CN、NO2和OCHF2；该方法包括(a)按照下述反应顺序将式4的化合物与式8或9的化合物进行缩合，得到式I的化合物或其药用可接受的盐，其中A、R1、R2、R3、m和n定义如上所述且X是卤素 (b)按照下述反应顺序，将式10的环氧化物与R3-OH化合物进行缩合，得到式I的化合物或其药用可接受的盐， 式I其中R1、R2和R3定义如上所述；(c)将其中Ra或Rb是OH的式I化合物与其中R1是低级烷基、X是卤素的式R1-C(O)-X的低级酰卤进行反应，得到其中R1、R2和R3定义如上且Ra或Rb是低级酰氧基的式I化合物，(d)将式I的化合物与药用可接受的酸反应，形成相应的酸加成盐；或(e)将式I化合物的酸加成盐与碱反应，形成相应的式I化合物的自由碱。19.根据权利要求18的方法，其中1-(5-喹啉基氧)-2，3-环氧丙烷与1-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪缩合，得到5-{ 3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉。20.根据权利要求19的方法，其中5-{3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}喹啉是作为(2R)-反式异构体被分离出的。全文摘要10，11-亚甲基二苯并环庚烷衍生物，即式I的化合物，其中A是-CH文档编号C07D295/092GK1121346SQ94191807 公开日1996年4月24日 申请日期1994年4月13日 优先权日1993年4月19日发明者朱尔格·R·菲斯特, 多丽丝·L·斯莱特 申请人:辛太克斯(美国)公司