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作为抗病毒剂和抗肿瘤剂的碳-无环核苷衍生物的制作方法

  • 国知局
  • 2024-06-20 12:19:55

专利名称:作为抗病毒剂和抗肿瘤剂的碳-无环核苷衍生物的制作方法技术领域:本发明涉及新的碳—无环核苷衍生物,它们可用作抗病毒剂和抗肿瘤剂。本发明提供了新的如下式的碳—无环核苷衍生物及其药学上可接受的盐; 其中X1和X2每个独立地是氢,氟或氯,R是氢或羟甲基,J是下式的基团 Y1是CH,CCl,CBr或CNH2,Y2和Y3每个独立地是氮或CH,Y4是氢,C1—C4烷基,C1—C4烷氧基或卤素,Y5是NH2或C1—C4烷氧基,Q是NH2,NHOH,NHCH3,OH,或氢,以及V是氢,卤素或NH2;另外;本发明还提供新的如下式的碳—无环核苷及其药学上可接受的盐 其中;R是氢或羟甲基,J是下式的基团 Y1是CH,CCl,CBr或CNH2,Y2和Y3每个独立地是氮或CH,Y4是氢,C1—C4烷基,C1—C4烷氧基或卤素,Y5是NH2或C1—C4烷氧基,Q是NH2,NHOH,NHCH3,OH,或氢,以及V是氢,卤素或NH2;本发明的另一方面是为患肿瘤病的患者提出了一种治疗方法或在肿瘤疾病患者中控制肿瘤生长的方法,该方法是施用治疗有效抗肿瘤剂量的式I或式Ⅱ化合物。本发明的另一方面是为病毒感染患者提供一种治疗方法,或控制患者的病毒感染,该方法是施用治疗有效抗病毒剂量的式I或式Ⅱ化合物。本文所使用的符号“Pg”表示保护基。保护基Pg1,Pg2,Pg3,Pg4,Pg5可以是常规的羟基保护基。特殊保护基的选择和使用对于本领域的技术人员是公知的。通常,保护基的选择方法是在连续的合成步骤中它适当的保护了所要保护的官能基,并且在不使所需产品破坏的条件下能容易地被脱掉。本文所用的符号 是未指定立体化学构型的键。本文所用的术语“羟甲基”是指—CH2OH基团。本文所用的术语“C1—C6烷基”是指1—6个碳原子的直链,支链或环状的饱和烃基,包括甲基,乙基,丙基,异丙基,正丁基,异丁基,正戊基,正己基,环戊基,环己基等。本文所用术语“卤素”或“halo”是氟,氯,溴或碘原子。本文所用术语“氮”是指连接于两个基团的三价氮原子。本文所用的术语“C1—C4烷基”是指1—4个碳原子的直链,支链的饱和烃基,包括甲基,乙基,丙基,异丙基,正丁基,异丁基和叔丁基等。本文所用的术语“C1—C4烷氧基”是指连接氧原子的C1—C4烷基,包括甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基等。本文所用的术语“核苷碱”是指上述式J基团。本文所用的术语“被保护的核苷碱”是指含有减少反应点数量的保护基的核苷碱,例如N6—苯甲酰基腺嘌呤,O2,O4—双(三甲基甲硅烷基)尿嘧啶,O2,O4—双(甲基)尿嘧啶,N6乙酰基胞嘧啶,N2—乙酰基—O6—双苯基氨基甲酰基鸟嘌呤,O2,N4—双(三甲基甲硅烷基)胞嘧啶,N6,N6—(苯甲酰基)腺嘌呤,4—乙氧基嘧啶—2—酮等。本文所用的术语“掩敝的核苷碱”是指经过修饰能转变成核苷碱的核苷碱,例如6—氯嘌呤,2,6—二氯嘌呤,2—氨基—6—氯嘌呤,6—碘嘌呤,6—碘—2—氯嘌呤,4—乙氧基嘧啶—2—酮,6—碘尿嘧啶,6—溴尿嘧啶等。本文所用的术语“药学上可接受的加成盐”是指酸加成盐或碱加成盐。术语“药学上可接受的酸加成盐”是指式I表示的碱性化合物或其任何中间体的任何无毒的有机酸或无机酸加成盐。形成适当的盐的具体的无机酸包括盐酸,氢溴酸,硫酸和磷酸,以及酸式金属盐,例如正磷酸一氢纳,硫酸氢钾。形成适当的盐的具体的有机酸包括单—,双—和三—羧酸,例如乙酸,乙醇酸,乳酸,丙酮酸,丙二酸,丁二酸,戊二酸,富马酸,苹果酸,酒石酸,柠檬酸,抗坏血酸,马来酸,羟基马来酸,苯甲酸,羟基苯甲酸,苯乙酸,肉桂酸,水杨酸,2—苯氧基苯甲酸,以及磺酸如对甲苯磺酸,甲磺酸及2—羟基乙磺酸。可形成单元或二元酸盐,这些盐能以水合的或实质上无水的形式存在。术语“药学上可接受的碱加成盐”是指式I或式Ⅱ化合物或它们的任何中间体的无毒的有机碱或无机碱加成盐,形成适当盐的具体碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物,如氢氧化钠,氢氧化钾,以及脂肪族或脂环族胺,如甲胺,二甲胺,或三甲胺。用这些化合物可形成单元或二元碱盐。其中R是羟甲基的式I或式Ⅱ化合物能以光学异构体存在,本申请中的任何一个式I及式Ⅱ所代表的化合物都包括个别的光学异构体或它们的混合物。个别的光学异构体能够用本领域公知的技术分离并回收,例如手性固定相色谱技术,以及和手性酸形成酯,随后分离得到的非对映酯并水解成所需的光学异构体。式I或式Ⅱ化合物能以几何异构体存在,本申请中的任何一个式1及式Ⅱ所代表的化合物都包括个别的几何异构体或它们的混合物。个别的几何异构体能够用本领域公知的技术分离并回收,例如硅胶色谱或离子交换色谱技术。本发明包括的化合物的具体实例是(E)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯;(Z)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯;4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基丁—1—烯;(E)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯;4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1,1—二氯丁—1—烯;(E)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1—氯丁—1—烯;(E)—4—(尿嘧啶—1—基)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯;(Z)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1—氯丁—1—烯;3—羟甲基—5—(尿嘧啶—1—基)戊—1,2—烯;(R)3,5—双(羟甲基)—5—(尿嘧啶—1—基)戊—1,2—烯;(S)3.5—双(羟甲基)—5—(尿嘧啶—1—基)戊—1,2—烯;4—(胞嘧啶—1—基)—2—羟甲基丁—1—烯;4—(胞嘧啶—1—基)—2—羟甲基—1,1—二氯丁—1—烯;(E)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—羟甲基—1—氯丁—1—烯;(R)—4—(腺嘌呤—9—基)—2,4—双(羟甲基)丁—1—烯;(R)—4—(腺嘌呤—9—基)—2,4—双(羟甲基)—1,1—二氯丁—1—烯;(1E,2R)—4—(腺嘌呤—9—基)—2,4—双(羟甲基)—1—氟丁—1—烯;(S)—4—(腺嘌呤—9—基)—2,4—双(羟甲基)丁—1—烯;(S)—4—(腺嘌呤—9—基)—2,4—双(羟甲基)—1,1—二氟丁—1—烯;(1E,2R)—4—(腺嘌呤—9—基)—2,4—双(羟甲基)—1—氯丁—1—烯;4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1,1—二氟丁—1—烯;4—(胞嘧啶—1—基)—2—羟甲基—1,1—二氟丁—1—烯;4—(尿嘧啶—1—基)—2—羟甲基—1,1—二氟丁—1—烯;3—羟甲基—5—(胞嘧啶—1—基)戊—1,2—二烯;(R)—3,5—双(羟甲基)—5—(胞嘧啶—1—基)戊—1,2—二烯;(S)—3,5—双(羟甲基)—5—(胞嘧啶—1—基)戊—1,2—二烯;3—羟甲基—5—(腺嘌呤—9—基)戊—1,2—二烯;(R)—3,5—双(羟甲基)—5—(腺嘌呤—9—基)戊—1,2—二烯;(S)—3,5—双(羟甲基)—5—(腺嘌呤—9—基)戊—1,2—二烯;3—羟甲基—5—(4—乙氧—2—氧代—嘧啶—1—基)戊—1,2—二烯;(R)—3,5—双(羟甲基)—5—(4—乙氧—2—氧代—嘧啶—1—基)戊—1,2—二烯;(S)—3,5—双(羟甲基)—5—(4—乙氧—2—氧代—嘧啶—1—基)戊—1,2—二烯;(E)—4—(胸腺嘧啶—1—基)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯;(Z)—4—(5—碘代尿嘧啶—1—基)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯;4—(氟代尿嘧啶—1—基)—2—羟甲基丁—1—烯;式I化合物能按照路线A所述制备。除另有说明以外,所有取代基定义同上所述,对于本领域的技术人员,所有试剂和原料都是容易得到的。路线A 在路线A任选的步骤a中,核苷碱,被保护的核苷碱或掩蔽的核苷碱通过Mitsunobu加成反应加到结构式1的适当的醇上,形成结构式2的碳—无环核苷Bestmann,H.J.and Roth,D.Angew.Chem.Intcr.Ed.Engl.,29,99—100,(1990);Toyota,A.;Katagiri,N.;Keneko,C.Syn.Comm.,23,1295—1305,(19931)。结构式1的适当的醇是指在得到其中R是氢的式I最终产品的化合物中,Z是氢;在得到其中R是羟甲基的式I最终产品的化合物中,Z是被保护的羟甲基—CH2OPg4。例如,将结构式1的醇在适当溶剂如四氢呋喃(THF)中和摩尔当量的核苷碱,或被保护的核苷碱,或掩蔽的核苷碱以及摩尔当量的三苯膦接触,加入偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二乙酯的适当溶剂如四氢呋喃的溶液,搅拌1—72小时后,用本领域公知的技术游离产品并提纯。例如,将反应混合物真空浓缩得一残留物,将该残留物用硅胶色谱法提纯,用适当的有机溶剂洗脱,色谱提纯得到的物质用适当的溶剂重结晶,得到结构式2的碳—无环核苷。在路线A任选的步骤b中,连接结构式1化合物活性羟基的位置能通过转化成适当的离去基—A被活化。适当的离去基是能被核苷碱,被保护的核苷碱或掩蔽的核苷碱代替的离去基,例如溴,氯或甲磺酸酯,甲磺酸酯是优选的。醇的活化是本领域公知的,上述步骤a中定义的结构式1的适当的醇能被转化成结构式3的氯化物,—A=—Cl。结构式1的适当的醇和摩尔当量的四氯化碳及三苯膦在适当溶剂如四氯化碳或二氯甲烷中接触,游离出结构式3的氯化物,—A=—Cl,并用本领域公知的技术如萃取,色谱法,重结晶及蒸馏方法提纯。另外,如上述步骤a中定义的结构式1的适当的醇能被转化成结构式3的溴化物,—A=—Br。结构式1的适当的醇和摩尔当量的四溴化碳及三苯膦在适当溶剂如二氯甲烷中接触,游离出结构式3的溴化物,—A=—Br,并用本领域公知的技术如萃取,色谱法,重结晶及蒸馏方法提纯。另外,如上述步骤a中定义的结构式1的适当的醇能被转化成结构式3的甲磺酸酯,—A=—OSO2CH3,方法是在适当溶剂如二氯甲烷,乙腈,二甲基甲酰胺或吡啶中用摩尔当量的甲磺酰氯处理,反应在适当的碱如三乙胺,吡啶或二异丙基乙基胺存在下进行,游离出结构式3的甲磺酸酯并用本领域公知的技术如萃取,色谱法和重结晶方法提纯。在路线A任选的步骤b中,结构式3的被活化的化合物和核苷碱,被保护的核苷碱或掩蔽的核苷碱反应得到结构式2的化合物Chu,C.K.and Cutler,S.J.J.Hetercyl.Chem.,23,289—317,(1986);Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry Vol.1 pg.98-99 Zo0bach,W.W.,Tipson,R.S.eds;Overberger,C.G and chang,J.Y.Tet.Lets.30,51—54,(1989)例如,结构式3的化合物在适当溶剂中和摩尔当量的核苷碱,被保护的核苷碱或掩蔽的核苷碱接触,对于其中—A是溴,氯的结构式3化合物,所用溶剂是乙腈或二甲亚砜,对于其中—A是甲磺酸酯的结构式3化合物,所用溶剂是二甲基甲酰胺。若需要的话,反应可在适当的碱如碳酸氢钠,碳酸钠,碳酸钾或氢化纳存在下进行,即可游离出结构式2的被保护的碳—无环核苷,可用上述路线A步骤a所述方法提纯。在路线A任选的步骤d中,将结构式2的化合物脱保护得到结构式1的化合物,对于其中J′是式I化合物中所需的核苷碱,J,的化合物,可使用任选的步骤d。对于其中Z是氢的结构式2化合物,脱去保护基Pg3得到式I化合物,对于其中Z是被保护的羟甲基,—CH2OPg4,的结构式3化合物,需要连续脱去保护基Pg3和Pg4,以便得到式I化合物。脱去保护基以及使用合适的保护基以连续的方式脱去保护基(如T.Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述)是本领域技术人员公知的。式I化合物能用本领域公知的技术被游离并提纯如萃取,色谱法及重结晶方法。在路线A任选的步骤e中,将结构式2化合物的被保护的核苷碱或掩蔽的核苷碱,J′,脱保护或进行修饰可得到式4化合物。当需要修饰核苷碱J′或者脱保护或修饰掩蔽基时,使用任选的步骤e以便得到其中J是式I最终化合物中所需的核苷碱的式4化合物。结构式2化合物的核苷碱的保护基可用T.Greene在Protecting Groupsin Orqanic Synthesis中所述方法脱去,也是本领域技术人员公知的。修饰结构式2化合物中的掩蔽基可以得到核苷碱J,所用掩蔽基和它们的修饰方法是本领域技术公知的。结构式4化合物能用本领域公知的方法被游离并提纯如萃取,色谱法及重结晶方法。在路线A任选的步骤f中,结构式4化合物能被脱保护得到式I化合物。对于其中Z是氢的式4化合物,脱去保护基Pg3得到式I化合物,对于其中Z是被保护的羟甲基,—CH2OPg4,的结构式4化合物,需要连续脱去保护基Pg3和Pg4,以便得到式I化合物。脱去保护基以及使用合适的保护基以连续的方式脱去保护基(如T.Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述)是本领域技术人员公知的。式I化合物能用本领域公知的技术被游离并提纯如萃取,色谱法及重结晶方法。下述实施例是路线A所述的典型的合成方法,这些实施例仅理解为说明本发明,并不以任何方式限制本发明的范围。所用下述术语含义如下“mg”是毫克,“ml”是毫升,“mmol”是毫摩尔,“℃”是摄氏度,“mp”是熔点,“M”是摩尔浓度,“THF”是四氢呋喃,“MHz”是兆赫兹,“Hz”是赫兹,“DMSO”是二甲亚砜,“d6DMSO”六氘代二甲亚砜“μL”是微升,“Rf”是保留值。实施例1路线A,任选的步骤a(E)—4—(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯在无水THF(10ml)中混合(E)—4—羟基—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.755g,3.37mmol),三苯膦(0.883g,3.37mmol)和6—氯嘌呤(0.52g,3.37mmol),滴加偶氮二羧酸二乙酯(530μl,3.37mmol)。将反应混合物搅拌48小时并真空浓缩,硅胶色谱法提纯,用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱,得到0.57g油状标题化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.91(t,J=1.91Hz,2H),4.53(t,J=7.01Hz,2H),4.79(d,J=3.59Hz,2H), 6.79 (d,J=82.11Hz,1H),7.45(dd,J=7.34Hz,1.65Hz,2H),7.56(m,1H),8.05(t,J=1.14Hz,1H),8.69(s,1H);19F NMR(CDCl3,282MHz)δ-125.64 (d,J=82.11Hz).实施例2路线A,任选的步骤a(Z)—4—(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯在无水THF(10ml)中混合(Z)—4—羟基—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.128g,0.572mmol),三苯膦(0.152g,0.572mmol)和6—氯嘌呤(0.0885g,0.572mmol),滴加偶氮二羧酸二乙酯(90μl,0.572mmol)。将反应混合物搅拌24小时并真空浓缩,硅胶色谱法提纯,用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱,得到0.094g固体标题化合物。mp87—88℃,Rf=0.24,硅胶,1/1乙酸乙酯/己烷。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.68(td,J=7.03Hz,3.41Hz,2H),4.48(t,J=7.13Hz,2H),5.11(s,2H),6.37(d,J=81.77Hz,1H),7.47(t,J=8.15Hz,2H),7.60(td,J=7.68Hz,1.21Hz,1H),8.06(dd,J=8.15Hz,1.20Hz,1H),8.70(s,1H);19F(CDCl3,282 MHz)δ-123.55(dt,J=81.77Hz,2.4Hz).实施例3路线A,任选的步骤a(Z)—4—(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氯丁—1—烯在无水THF(20ml)中混合(Z)—4—羟基—2—苯甲酰氧甲基—1—氯丁—1—烯(4.8mmol),三苯膦(5.0mmol)和6—氯嘌呤(5.0mmol),滴加偶氮二羧酸二乙酯(790μl,5.0mmol)。将反应混合物搅拌24小时并真空浓缩,硅胶色谱法提纯,用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱,得到标题化合物。实施例4路线A,任选的步骤a(E)—4—(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氯丁—1—烯在无水THF(20ml)中混合(E)—4—羟基—2—苯甲酰氧甲基—1—氯丁—1—烯(1.16g,4.82mmol),三苯膦(1.39g,5.3mmol)和6—氯嘌呤(0.819g,5.3mmol),滴加偶氮二羧酸二乙酯(835μl,5.3mmol)。将反应混合物搅拌24小时并真空浓缩,硅胶色谱法提纯,用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱,得到标题化合物。Rf=0.60,硅胶,1/1乙酸乙酯/己烷。实施例5路线A,任选的步骤a4—(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲酰氧甲基丁—1—烯在无水THF(15ml)中混合4—羟基—2—苯甲酰氧甲基丁—1—烯(0.565g,2.73mmol),三苯膦(0.719g,2.73mmol)和6—氯嘌呤(0.423g,2.73mmol),滴加偶氮二羧酸二乙酯(431μl,2.73mmol)。将反应混合物搅拌48小时并真空浓缩,硅胶色谱法提纯,用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱,得到固体标题化合物。Rf=0.27,硅胶,1/1乙酸乙酯/己烷。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.77(t,J=6.87Hz,2H),4.53(t,J=6.87Hz,2H),4.87(s,2H),4.89(s,2H),5.21(s,1H),7.47(dd,J=4.44Hz,1.25Hz,2H),7.59 (m,1H),8.04(dd,J=4.44Hz,1.25Hz,1H),8.15(s,1H),8.73(s,1H).实施例6路线A,任选的步骤a(E)—4—(4—乙氧嘧啶酮—1—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯在无水THF(50ml)中混合(E)—4—羟基—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯(1.12g,5.0mmol),三苯膦(1.31g,5.0mmol)和4—乙氧嘧啶酮(0.35g,2.5mmol)[Hilbert,G.E.和Jansen,E.F.JACS 57,552,(1935)],滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.45g,2.50mmol)。将反应混合物搅拌24小时并真空浓缩,硅胶色谱法提纯,得到标题化合物。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ1.35(t,J=7.1Hz,3H),2.59(dt,J=3.0Hz,1.0Hz,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),5.03(dd,J=3.0Hz,1.0Hz,2H),6.31(d,J=5.7Hz,1H),6.65(dd,J=83Hz,1.0Hz,1H),7.43(tt,J=7.4Hz,1.0Hz,2H),7.55(tt,J=7.4Hz,1.0Hz,1H),8.02(dt,J=7.4Hz,1.0Hz,2H),8.11(d,J=5.7Hz,1H).19F NMR(CDCl3,282MHz)-127.08(d,J=83Hz).实施例7路线A,任选的步骤b(E)—4—[(甲磺酰基)氧]—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯在无水二氯甲烷(5ml)中混合(E)—4—羟基—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.477g,1.99mmol)和三乙胺(1.4ml,9.95mmol),于冰浴中冷却,滴加甲磺酰氯(0.062g,0.61mmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液,于冰浴中将反应混合物搅拌1小时,将反应混合物加到硅胶柱上,用1/2乙酸乙酯/己烷洗脱,得到标题化合物。Rf=0.30,硅胶,1/2乙酸乙酯/己烷。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.72(td,J=5.7Hz,2.1Hz,2H),3.00(s,3H),3.15(s,3H),4.40(t,J=6.84Hz,2H),4.78 (dd,J=82.06Hz,0.82Hz,1H),7.46(td,J=8.12Hz,0.82Hz,2H),7.59(t,J=7.25,1H),8.03 (dd,J=8.48Hz,1.05Hz,2H).19FNMR(CDCl3,282MHz)-125.65(d,J=82.06Hz).实施例7a路线A,任选的步骤b(E)—4—溴—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯在无水二氯甲烷(20ml)中混合(E)—4—羟基—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.448g,2.00mmol)和三苯膦(0.576g,2.20mmol),滴加N—溴代琥珀酰亚胺(0.391g,2.20mmol),18小时后用二氯甲烷(50ml)稀释反应混合物,用水和氯化纳饱和水溶液萃取,用硫酸镁干燥有机相,过滤,真空浓缩,将反应混合物加到硅胶柱上用1/9乙酸乙酯/己烷洗脱,得到标题化合物。Rf=0.27,硅胶,1/19乙酸乙酯/己烷,。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ2.85(t,J=7.0Hz,2H),3.53(t,J=7.0Hz,2H),4.76(dd,J=3.6Hz,J=3.6Hz1.0Hz,2H),6.88(dt,J=82.5Hz,1.0Hz,1H),7.46(tt,J=7.0Hz,2.0Hz,2H),7.56(tt,J=7.0Hz,2.0Hz,1H),8.04(dt,J=7.0Hz,2.0Hz,2H).19F NMR(CDCl3,282MHz)-125.89(d,J=82.5Hz)。实施例7b路线A,任选的步骤b(Z)—4—溴—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁-1-烯在无水二氯甲烷(20ml)中混合(Z)—4—羟基—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.455g,2.03mmol)和三苯膦(0.576g,2.20mmol),滴加N—溴代琥珀酰亚胺(0.391g,2.20mmol),18小时后用二氯甲烷(50ml)稀释反应混合物,用水和氯化纳饱和水溶液萃取,用硫酸镁干燥有机相,过滤,真空浓缩,将反应混合物加到硅胶柱上,用1/9乙酸乙酯/己烷洗脱,得到标题化合物。Rf=0.38,硅胶,1/19乙酸乙酯/己烷,。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.62(td,J=6.8Hz,1.0Hz,2H),4.99(dd,J=28.0Hz,1.0Hz,2H),7.46(tt,J=7.0Hz,2.0Hz,2H),7.59(tt,J=7.0Hz,2.0Hz,1H),8.04(dt,J=7.0Hz,2.0Hz,2H).19F NMR(CDCl3,282MHz)-125.90(d,J=82.5Hz).实施例8路线A,任选的步骤c(E)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯在二甲基甲酰胺(3ml)中混合胞嘧啶(0.033g,0.30mmol)和氢化纳(0.012g,0.30mmol,60%油中),搅拌1小时,加(E)—4—[(甲磺酰基)氧]—2—苯甲酰基氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.091g,0.30mmol),搅拌24小时,真空蒸发,硅胶色谱法提纯,得到标题化合物。实施例8a路线A,任选的步骤c(E)—4—(4—乙酰氨基嘧啶酮—1—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯在二甲基甲酰胺(10ml)中混合N6乙酰基胞嘧啶(0.106g,0.69mmol)和碳酸钾(0.105g,0.769mmol)和(E)—4—溴—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.198g,0.690mmol),于80℃油浴中加热,搅拌18小时,冷却至室温,在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配反应混合物,分离有机相,用硫酸镁干燥,过滤,真空蒸发,得一残留物,用乙酸乙酯研制,得白色固体,过滤并干燥,得到标题化合物。mp191—193℃,Rf=0.20,硅胶1/49甲醇/二氯甲烷。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.22(s,3H),2.72(td,J=6.6Hz,1.8Hz,2H),4.08(t,J=6.6Hz,1.8Hz,2H),4.78(d,J=4.0Hz,2H),6.83(d,J=82.2Hz,1H),7.46(tt,J=7.0Hz,2.0Hz,2H),7.56(tt,J=7.0Hz,2.0Hz,1H),8.02(dt,J=7.0Hz,2.0Hz,2H).19F NMR(CDCl3,282MHz)-126.30(d,J=82.2Hz)。实施例8b路线A,任选的步骤c(Z)—4—(4—乙酰氨基嘧啶酮—1—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯在二甲基甲酰胺(25ml)中混合N-6乙酰基胞嘧啶(0.282g,1.84mmol),碳酸钾(0.280g,2.05mmol)和(Z)—4—溴—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.528g,1.84mmol),于80℃油浴中加热,搅拌18小时,冷却至室温,在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配反应混合物,分离有机相,用硫酸镁干燥,过滤,真空蒸发,得一残留物,用乙酸乙酯研制,得白色固体,过滤并干燥,得到标题化合物。mp203—204℃。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.26(s,3H),2.51(td,J=6.1Hz,0.5Hz,2H),4.03(t,J=66.1Hz,1.8Hz,2H),5.05(d,J=3.0Hz,2H),6.49(d,J=82.6Hz,1H),7.37(d,J=7.2Hz,1H),7.46(tt,J=7.0Hz,2.0Hz,1H),8.06(dt,J=7.0Hz,2.0Hz,2H),9.49(bs,1H).19F NMR(CDCl3,282MHz)-124.10(d,J=82.6Hz).实施例9路线A,任选的步骤d(E)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯将(E)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.050g,0.157mmol),氢氧化锂(6.6mg,0.157mmol),甲醇(3ml)和水(0.5ml)混合搅拌8小时,真空蒸发并用硅胶色谱法提纯,得到标题化合物。实施例10路线A,任选的步骤d(E)—4—(尿嘧啶—1—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯将(E)—4—(4—乙氧基嘧啶酮—1—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯(2.00mmol),和二氯甲烷(100ml)及20%氯化氢/甲醇(W/W)混合,搅拌24小时,真空浓缩,用硅胶色谱法提纯,得到标题化合物。实施例11路线A,任选的步骤e和f(E)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯将(E)—4—(4—乙氧基嘧啶酮—1—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯(2.85mmol)和甲醇(30ml)混合,并于冰浴中冷却,慢速将氨气通入该溶液10分钟,封闭容器,在油浴中加热至50℃18小时,在冰浴中冷却后打开反应容器,真空蒸发溶剂,用硅胶色谱法提纯,得到标题化合物。实施例11a路线A,任选的步骤e和f(E)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯将(E)—4—(4—乙酰氨基嘧啶酮—1—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.284g,0.79mmol)和甲醇(20ml)混合,并于冰浴中冷却,慢速将氨气通入该溶液10分钟,封闭容器,在油浴中加热至50℃18小时,在冰浴中冷却后打开反应容器,真空蒸发溶剂,用硅胶色谱法提纯,用1/9甲醇/二氯甲烷洗脱,得到标题化合物。mp136—138℃,Rf=0.20,硅胶,1/49甲醇/二氯甲烷。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ2.56(td,J=6.6Hz,2.0Hz,2H),3.29(t,J=6.6Hz,2H),4.00(dd,J=4.0Hz,1.0Hz,2H),5.81(d,J=7.1Hz,1H),6.72(d,J=84.6Hz,1H),7.53(d,J=7.1Hz,1H).19F NMR(CD3OD,282MHz)-133.346(d,J=84.6Hz)。实施例11b路线A,任选的步骤e和f(Z)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—将(Z)—4—(4—乙酰氨基嘧啶酮—1—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.100g,0.554mmol)和氢氧化钠水溶液(2ml,1%W/V)于甲醇(8ml)中混合,1.5小时后真空蒸发溶剂得一残留物,用硅胶色谱法提纯,用3/17甲醇/二氯甲烷洗脱,得到标题化合物。mp121—125℃,Rf=0.23,硅胶,3/17甲醇/二氯甲烷。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ2.39(td,J=6.8Hz,3.0Hz,2H),3.89(t,J=6.8Hz,2H),4.24(dd,J=3.0Hz,0.7Hz,2H),5.83(d,J=7.2Hz,1H),6.40(d,J=85.2Hz,1H),7.52(d,J=7.2Hz,1H).实施例12路线A,任选的步骤e和f(E)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯将(E)—4—(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.576g,1.60mmol)和甲醇(15ml)混合,于冰浴中冷却,慢速将氨气通入该溶液3分钟,封闭容器,在油浴中加热至50℃16小时,在冰浴中冷却后打开反应容器,真空蒸发溶剂,用硅胶色谱法提纯,用1/9甲醇/二氯甲烷洗脱,得到0.205g标题化合物。mp168—169℃,Rf=0.45,硅胶,1/9甲醇/二氯甲烷。1H NMR(d6DMSO,300MHz)δ2.63(td,J=6.67Hz,1.42Hz,2H),3.87(dd,J=4.14Hz,0.71Hz,2H),4.28(t,J=6.96Hz,2H),4.95(br s,1H),6.74(d,J=85.9Hz,1H),7.35(s,2H),8.13(s,1H),8.17(s,1H);19F NMR(d6DMSO,282MHz)δ-135.37(d,J=85.9Hz).实施例13路线A,任选的步骤e和f(Z)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯将(Z)—4—(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯(0.3mmol)和甲醇(10ml)混合,于冰浴中冷却,慢速将氨气通入该溶液3分钟,封闭容器,在油浴中加热至50℃16小时,在冰浴中冷却后打开反应容器,真空蒸发溶剂,用硅胶色谱法提纯,用1/9甲醇/二氯甲烷洗脱,得到标题化合物。mp173—174℃,Rf=0.23,硅胶,1/9甲醇/二氯甲烷。1HNMR(d6DMSO,300MHz)δ4.11(qd,J=2.76Hz.0.85Hz,2H),4.27(t,J=6.69Hz,2H),4.95(t,J=5.70Hz,1H),6.35(d,J=85.72Hz,1H),7.17(s,2H),8.09(s,1H),8.14(s,1H);19F(d6DMSO,282 MHz)δ-131.04(dt,J=85.72Hz,2.82Hz).实施例14路线A,任选的步骤e和f(Z)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1—氯丁—1—烯将(Z)—4—(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氯丁—1—烯(2.0mmol)和甲醇(20ml)混合,于冰浴中冷却,慢速将氨气通入该溶液3分钟,封闭容器,在油浴中加热至50℃16小时,在冰浴中冷却后打开反应容器,真空蒸发溶剂,用甲醇/乙酸乙酯重结晶,得到标题化合物。mp224—225℃,Rf=0.24,硅胶,2/8乙醇/乙酸乙酯。1H NMR(d6DMSO,300MHz)δ2.70(t,J=6.4Hz,2H),4.20(dd,J=5.63Hz,1.10Hz,2H),4.30(t,J=6.84Hz,2H),5.10(t,J=5.51Hz,1H),5.84(s,1H),7.17(s,2H),8.08(s,1H),8.13(s,1H).实施例15路线A,任选的步骤e和f(E)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1—氯丁—1—烯将(E)—4—(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲酰氧甲基—1—氯丁—1—烯(1.0mmol)和甲醇(10ml)混合,于冰浴中冷却,慢速将氨气通入该溶液3分钟,封闭容器,在油浴中加热至50℃16小时,在冰浴中冷却后打开反应容器,真空蒸发溶剂,用硅胶色谱法提纯,用1/9甲醇/二氯甲烷洗脱,用异丙醇重结晶,得到标题化合物。mp175—176℃,元素分析计算值(C10H13N5OC1C,47.34;H,4.77;N,27.61测定值C,47.45;H,4.70;N,27.77Rf=0.28硅胶,1/9甲醇/二氯甲烷。1H NMR(d6DMSO,300MHz)δ2.72(t,J=6.87Hz 2H),3.97(dd,J=5.64Hz,1.30Hz,2H),4.29(t,J=6.74Hz,2H),5.12(t,J=5.54Hz,1H),6.24(s,1H),7.15(s,2H),8.07(s,1H),8.14(s,1H).实施例16路线A,任选的步骤e和f4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基丁—1—烯将(6—氯嘌呤—9—基)—2—苯甲酰氧甲基丁—1—烯(1.0g,2.9mmol)和甲醇(20ml)混合,于冰浴中冷却,慢速将氨气通入该溶液3分钟,封闭容器,在油浴中加热至50℃16小时,在冰浴中冷却后打开反应容器,真空蒸发溶剂,用硅胶色谱法提纯,用1/99甲醇/二氯甲烷洗脱,得一残留物,用异丙醇/甲醇重结晶,得到标题化合物。mp225—226℃,Rf=0.31硅胶,1/9甲醇/二氯甲烷。1H NMR(d6DMSO,300MHz)δ2.56(t,J=7.57Hz,2H),3.91(d,J=5.47,2H),4.27(t,J=7.19Hz,2H),4.67(s,1H),4.88(t,J=5.63Hz,2H),4.94(d,J=1.47Hz,1H),7.16(s,1H),8.11(s,1H),8.14(s,1H)。式Ⅱ化合物能按照路线B所述制备。除另有说明以外,所有取代基定义同上所述,对于本领域的技术人员,所有试剂和原料都是容易得到的。路线B 在路线B任选的步骤a中,使结构式5的醇进行Mitsunobu加成反应,得到结构式6的碳—无环核苷,如路线A任选的步骤a中所述的Mitsunobu加成反应一样。在路线B任选的步骤b中,连接结构式5醇的活性羟基的位置能通过转化成适当的离去基—A,形成溴化物,氯化物或甲磺酸酯被活化,得到结构式7的化合物,如路线A任选的步骤b中所述。在路线B任选的步骤c中,结构式7的活性化合物的离去基—A能被核苷碱,被保护的核苷碱或掩蔽的核苷碱代替,得到被保护的结构式6的碳—无环核苷,如路线A任选的步骤c中所述。在路线B任选的步骤d中,将结构式6的碳—无环核苷脱保护得到式Ⅱ的化合物,如路线A任选的步骤d所述。对于其中J′是式II化合物中所需的核苷碱,J,的化合物,可使用该步骤。对于其中Z是氢的结构式6化合物,脱去保护基Pg3得到式Ⅱ化合物,对于其中Z是被保护的羟甲基,—CH2OPg4,的结构式6化合物,需要连续脱去保护基Pg3和Pg4,以便得到式Ⅱ化合物。脱去保护基以及使用合适的保护基以连续的方式脱去保护基(如T.Greene在ProtectingGroups in Orqanic Synthesis中所述)是本领域技术人员公知的。在路线B任选的步骤e中,将结构式6化合物的被保护的核苷域或掩蔽的核苷碱,J′,进行修饰可得到结构式8化合物。如路线A任选的步骤e中所述。当需要修饰核苷碱J′或者脱保护或修饰掩蔽基时,使用任选的步骤e以便得到其中J是式Ⅱ化合物中所需的核苷碱的式8化合物。结构式8化合物的核苷碱的保护基可用T.Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述方法脱去,也是本领域技术人员公知的。修饰结构式6化合物中的掩蔽基可以得到核苷碱J,所用掩蔽基和它们的修饰方法是本领域技术公知的。在路线B任选的步骤f中,结构式8化合物能被脱保护得到式II化合物,如路线A任选的步骤f中所述。对于其中Z是氢的式8化合物,脱去保护基Pg3得到式Ⅱ化合物,对于其中Z是被保护的羟甲基,—CH2OPg4,的结构式8化合物,需要连续脱去保护基Pg3和Pg4,以便得到式Ⅱ化合物。脱去保护基以及使用合适的保护基以连续的方式脱去保护基(如T.Greene在Protecting Groups in OrqanicSynthesis中所述)是本领域技术人员公知的。下述实施例是路线B所述的典型的合成方法,这些实施例仅理解为说明本发明,并不以任何方式限制本发明的范围。所用下述术语含义如下“g”是克,“ml”是毫升,“mg”是毫克,“mmol”是毫摩尔,“℃”是摄氏度,“mp”是熔点,“M”是摩尔浓度,“Rf”是保留值。实施例17路线B任选的步骤a5—(6—氯嘌呤—1—基)—3—苯甲酰氧甲基戊—1,2—二烯在无水THF(20ml)中混合5—羟基—3—苯甲酰氧甲基戊—1,2—二烯(1.00mmol),三苯膦(1.00mmol)和6—氯嘌呤(1.00mmol),滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.00mmol)。将反应混合物搅拌24小时并真空浓缩,硅胶色谱法提纯,得到标题化合物。实施例18路线B任选的步骤b5—氯—3—苯甲酰氧甲基戊—1,2—二烯在四氯化碳中混合5—羟基—3—苯甲酰氧甲基戊—1,2—二烯(0.5mmol),三苯膦(0.5mmol),将反应混合物搅拌24小时并真空浓缩,硅胶色谱法提纯,得到标题化合物。实施例19路线B任选的步骤c5—(胸腺嘧啶—1—基)—3—苯甲酰氧甲基戊—1,2—二烯混合胸腺嘧啶(2.25mmol)和二甲亚砜(4ml),加入5—氯—3—苯甲酰氧甲基戊—1,2—二烯(0.5mmol)和碳酸钾(2.5mmol),室温将反应混合物搅拌24小时,过滤并真空蒸发二甲亚砜,得一残留物,在氯仿和水之间进行分配,用氯仿萃取有机相三次,用硫酸镁干燥合并的有机相,真空浓缩,硅胶色谱法提纯,得到标题化合物。实施例20路线B任选的步骤d5—(胸腺嘧啶—1—基)—3—羟甲基戊—1,2—二烯混合5—(胸腺嘧啶—1—基)3—苯甲酰氧甲基戊—1,2—二烯(0.15mmol)和氢氧化锂水合物(0.15mmol),甲醇(3ml)和水(0.5ml),搅拌8小时,在乙酸乙酯和0.5M氢氧化钠溶液之间分配反应混合物,用乙酸乙酯萃取有机相,用硫酸镁干燥合并的有机相,真空浓缩,硅胶色谱法提纯,得到标题化合物。实施例21路线B任选的步骤e和f5—(腺嘌呤—9—基)—3—羟甲基戊—1,2—二烯混合5—(6—氯嘌呤—1—基)3—苯甲酰氧甲基戊—1,2—二烯(0.60mmol)和甲醇(5ml),于冰浴中冷却,往该溶液中慢速通入氨气3分钟,封闭容器并在油浴中50℃加热16小时,于冰浴中冷却后打开反应容器,真空蒸发,硅胶色谱法提纯,得到标题化合物。路线C说明为得到其中X1和X2是氢和氟以及X1和X2是氟和氢的式I化合物的路线A中原料的制备方法。除另有说明以外,所有取代基定义同上所述,对于本领域的技术人员,所有试剂和原料都是容易得到的。路线C在路线C步骤a中,结构式9的酮转化成结构式10的苯基磺酰基氟烯。例如,酮9和稍稍过量的苯基磺酰基氟甲基磷酸二乙酯锂接触,该方法是本领域公知的[J.R.McCarthy等人;Tet.Let.31,5449—5452(1990);J.R.McCarthy等人,JACS 113,7439—7440(1991)]。反应在合适的溶剂如THF中进行,反应温度为-78℃至溶剂回流温度,可分离出结构式10的苯基磺酰基氟烯并用本领域公知的技术如萃取,色谱法及重结晶方法提纯。酮9的保护基是本领域公知的,其中Z是被保护的羟甲基,—CH2OPg5,的结构式9酮,保护基Pg1和Pg5一起是丙酮化合物。在路线C步骤b中,结构式10化合物中的苯基磺酰基可用三烷基锡基团代替得到结构式11化合物。该方法用本领域公知的技术完成,例如使式10化合物和2倍摩尔当量的三烷基锡氢化物在2,2′—偶氮双异丁腈(AIBN)存在下反应,三烷基锡基团中的三烷基基团是C1—C6烷基,反应在适当溶剂如苯,环己烷或己烷的回流温度下进行,可游离出结构式11化合物并用本领域公知的技术如萃取,色谱法及重结晶方法提纯。在路线C步骤c中,结构式11中的三烷基锡基团和氟化物不稳定的保护基Pg1被除去,得到结构式12的氟烯醇。例如使结构式11化合物和2倍摩尔当量的适当的含氟试剂如氟化钾,氟化四丁基铵或氟化铯接触,优选氟化四丁基铵。反应在溶剂如甲醇,四氢呋喃,乙醇或异丙醇中进行,优选四氢呋喃,反应于室温至溶剂回流温度下完成,当四氢呋喃为溶剂时优选室温,结构式12化合物能用萃取法被游离。结构式12的几何异构体可用本领域公知的技术色谱法及重结晶方法分离并提纯。在路线C步骤d中,保护氟烯醇12中的活性羟基得到结构式13的被保护的氟烯醇。例如,使氟烯醇12和适当的保护基试剂接触,通常反应在溶剂中于-60℃至溶剂回流温度下完成,保护基的选择和使用如T.Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述,是本领域技术人员公知的。结构式13的被保护的氟烯醇可用本领域公知的技术被游离并提纯如萃取,色谱法及重结晶方法。在路线C步骤e中,对于其中Z是氢的结构式13化合物,被保护的氟烯13中的保护基Pg1被脱去,得到其中Z是氢的结构式1的氟烯,以便用于制备其中R是氢的式I及II的最终产品。用合适的保护基以连续的方式脱去保护基如T.Greene在Pro-tecting Groups in Orqanic Synthesis中所述,是本领域技术人员公知的。结构式1的化合物可用本领域公知的技术被游离并提纯如萃取,色谱法及重结晶方法。在路线C步骤e中,对于其中Z是被保护的羟甲基,—CH2OPg5,保护基Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的结构式13化合物,脱保护得到其中Z是羟甲基,—CH2OH,的结构式13的氟烯二醇,它含有伯羟基。例如,结构式13化合物和适当的含水酸如乙酸接触1—24小时,通过本领域公知的技术得到产品,例如真空浓缩反应混合物并提纯硅胶色谱法得到的残留物。在路线C步骤f中,其中Z是羟甲基,—CH2OH,的结构式13化合物,它含有伯羟基,伯羟基选择性地用适当的保护基通过本领域公知的技术被保护,如T.Greene在Protecting Groups in OrqanicSynthesis中所述,以便得到备其中Z是被保护的羟甲基,—CH2OPg4,的结构式1的氟烯,用于制备其中R是羟甲基的式I及式II的最终产品。下述实施例是路线C所述的典型的合成方法,这些实施例仅理解为说明本发明,并不以任何方式限制本发明的范围。所用下述术语含义如下“g”是克,“ml”是毫升,“mg”是毫克,“mmol”是毫摩尔,“℃”是摄氏度,“mp”是熔点,“THF”是四氢呋喃,“AIBN”是2,2′—偶氮双异丁腈,“M”是摩尔浓度,“Rf”是保留值。实施例22路线C步骤a(E)和(Z)—4—(对甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)—1—氟—1—苯磺酰基丁—1—烯混合[(苯磺酰基)氟甲基]磷酸二乙酯(17.19mmol)和THF(120ml),冷却至0℃,滴加六甲基二硅氮化锂(21ml,17.19mmol),1小时后,加入4—(对甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)丁—2—酮(4.85g,14.33mmol)的THF(20ml)溶液,去掉冷浴,于室温搅拌混合物15分针,回流45分钟,在乙醚和水之间分配冷却的混合物,用水,饱和氯化纳溶液洗涤分出的乙醚层,,用硫酸镁干燥,真空浓缩,硅胶色谱法提纯,用1/9乙酸乙酯/己烷洗脱,得到5.01g黄色油状标题化合物。实施例23路线C步骤b(E)和(Z)—4—(对甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)—1—氟—1—三正丁基甲锡烷基丁—1—烯于环己烷(300ml)中混合4—(对甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)—1—氟—1—苯磺酰基丁—1—烯(13.0g,26.28mmol)和三正丁基锡氢化物(14.0ml,52.56mmol)及AIBN(0.10g),回流6小时,冷却至室温,真空浓缩,硅胶色谱法提纯,先用3/97乙酸乙酯/己烷洗脱,再用1/9乙酸乙酯/己烷洗脱,得到16.22g澄清的油状标题化合物。实施例24路线C步骤c(E)和(Z)—4—(对甲氧苄基氧)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯混合(E)和(Z)—4—(对甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)—1—氟—1—三正丁基甲锡烷基丁—1—烯(7.73g,12.0mmol)和THF(20ml),冷却至5℃慢慢加入四丁基氟化铵(13.2ml,四氢呋喃中1M,13.2mmol),于冰浴中搅拌10分钟,温热至室温并搅拌1小时,真空蒸发,硅胶色谱法提纯,先用2/3乙酸乙酯/己烷洗脱,得到标题化合物。实施例25路线C步骤d(E)和(Z)—4—(对甲氧苄基氧)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯于吡啶(15ml)中混合(E)和(Z)—4—(对甲氧苄基氧)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯(3.43g,14.3mmol)和苯甲酰氯(1.83ml,15.7mmol),搅拌16小时,用1/9乙酸乙酯/己烷(75ml)稀释反应混合物并过滤,用1/9乙酸乙酯/己烷(25ml)洗涤滤饼,用饱和碳酸氢钠溶液萃取滤液,硫酸镁干燥,过滤,真空浓缩,高真空50℃下除去残留的吡啶,硅胶色谱法提纯,用1/9乙酸乙酯/己烷洗脱,得到油状标题化合物。实施例26路线C步骤e(E)和(Z)—4—羟基—2—苯甲酰氧甲基1—氟丁—1—烯混合(E)和(Z)—4—(对甲氧苄基氧)—2—苯甲酰氧甲基—1—氟丁—1—烯(4.69g,14.98mmol),二氯甲烷(16ml)和水(1ml),迅速搅拌下加入2,3—二氯—5,6—二氰基—1,4苯醌(3.4g,14.98mmol),1.5小时后过滤反应混合物,用水洗涤滤液三次,用硫酸镁干燥有机相,过滤并真空浓缩,硅胶色谱法提纯,用1/2乙酸乙酯/己烷洗脱,得到标题化合物的1.60g(E)异构体;Rf=0.29,硅胶,1/2乙酸乙酯/己烷以及0.88g(Z)异构体Rf=0.20,硅胶,1/2乙酸乙酯/己烷。实施例27路线C步骤e(Z)—4,5二羟基—2—苯甲酰氧甲基—1—氟戊—1—烯混合(Z)—4,5—二羟基—2—苯甲酰氧甲基—1—氟戊—1—烯—4,5—丙酮化物(50mmol)和80%含水乙酸(250ml),室温搅拌6小时,真空浓缩,硅胶色谱法提纯残留物,得到标题化合物。实施例28路线C步骤f(Z)—4—羟基—2—苯甲酰氧甲基—5—(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)—1—氟戊—1—烯混合(Z)—4,5—二羟基—2—苯甲酰氧甲基—1—氟戊—1—烯(30mmol)和DMF(100ml),于冰浴中冷却,加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(33mmol),三乙胺(45mmol)和4—二甲基氨基吡啶(7.5mmol),冰浴中搅拌混合物5分钟,温热至室温,搅拌16小时.在乙醚和水之间分配反应混合物,分离水相,用乙醚萃取2次,合并有机相,用水和饱和氯化纳溶液洗涤,硫酸镁干燥,真空浓缩,硅胶色谱法提纯,得到标题化合物。路线D说明为得到其中X1和X2是氢,氟,氯,氢和氯,氯和氯的结构式1化合物的路线A中原料的制备方法。除另有说明以外,所有取代基定义同上所述,对于本领域的技术人员,所有试剂和原料都是容易得到的。路线D 路线D(续) 在路线D步骤a中,结构式9的酮和膦叶立德(ylide)进行烯化反应得到烯14。膦叶立德可用化学领域中公知的方法制备,如J.March在“Ad-vanced Organic ChemistryReactions,Mechanisms and Structure”,Mc-Graw—Hill Book Company,702—10(1968);M.L.Edwards等在Fet Let 31,5571—5574,(1990)以及A.J.Speziale and K.W.Ratts在JACS 84,855—859,(1962)中所述。例如,膦叶立德可通过用适当的碱处理适当的正膦或膦酸酯衍生物制备,可使用各种碱,包括醇盐和有机金属化合物,如烷基锂和二烷基氨基锂。反应在溶剂如THF,苯,甲苯或乙醚中进行,反应温度为-60℃至溶剂回流温度,所用温度依赖于所用的形成烯的膦叶立德,是本领域公知的。可用本领域公知的技术如发,萃取,色谱法及重结晶方法分离并提纯烯14。在路线D步骤b中,烯14通过脱去保护基Pg2脱保护,得到结构式15的烯醇。脱去保护基是本领域公知的,所用方法依赖于结构式14烯中使用的保护基,如T.Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述,可用本领域公知的技术如蒸发,萃取,色谱法及重结晶方法分离并提纯结构式15的烯醇。在路线D步骤c中,烯醇15的活性羟基被保护,得到结构式16的被保护的烯。例如,使烯醇15和适当的保护基试剂接触,反应一般在溶剂中及-60℃至溶剂回流温度之间完成,保护基的选择和使用如T.Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述,是本领域技术人员公知的,可用本领域公知的技术如萃取,色谱法及重结晶方法分离并提纯结构式16的被保护的烯。在路线D步骤d中,对于其中Z是氢的结构式16的被保护的烯,保护基Pg1被脱去,得到其中Z是氢的结构式1的烯,以便用于制备其中R是氢的式I及II的化合物。用合适的保护基以选择的方式脱去保护基如T.Greene在Pro-tecting Groups in Orqanic Synthesis中所述,是本领域技术人员公知的。可用本领域公知的技术如萃取,色谱法及重结晶方法分离并提纯结构式I的化合物。在路线D步骤d中,对于其中Z是被保护的羟甲基,—CH2OPg5,保护基Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的结构式16的被保护的烯,脱保护得到其中Z是羟甲基,—CH2OH,即伯羟基的结构式1的烯二醇。例如,其中Z是被保护的羟甲基,—CH2OPg5,,保护基Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的结构式16的化合物和适当的含水酸如乙酸接触1—24小时,通过本领域公知的技术分离并提纯其中Z是被保护的羟甲基,—CH2OH,的结构式1的产品,例如真空缩反应混合物并提纯硅胶色谱法得到的残留物。在路线D任选的步骤e中,对于其中Z是伯羟甲基,—CH2OH,的结构式1化合物,伯羟基选择性地用适当的保护基试剂通过本领域公知的技术选择地被保护,如T.Greene在Protecting Groups inOrqanic Synthesis中所述,以便用于制备其中R是羟甲基的式I和式II化合物。通过本领域公知的技术如萃取,色谱法及重结晶可分离并提纯其中Z是被保护的羟甲基,—CH2OPg4,的结构式1化合物。下述实施例是路线D所述的典型的合成方法,这些实施例仅理解为说明本发明,并不以任何方式限制本发明的范围。所用下述术语含义如下“g”是克,“ml”是毫升,“mg”是毫克,“mmol”是毫摩尔,“℃”是摄氏度,“μL”是微升,“THF”是四氢呋喃,“mp”是熔点,“M”是摩尔浓度,“Rf”是保留值。实施例29路线D步骤a(E)和(Z)—4—(对甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)—1—氯丁—1—烯混合(氯甲基)三苯基膦氯化物(11.7g,33.8mmol)和THF(100ml),加入六甲基二硅氮化锂(37.0ml,36.9mmol)的THF溶液时冷却至-60℃,加完后去掉冷浴,使反应混合物温热至-10℃,将容器放在冰/盐浴中维持此温度,搅拌1小时,加入THF(20ml)中的4—(对甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲硅烷氧)丁—2—酮(10.4g,30.7mmol),温热至0℃搅拌3小时,用饱和氯化铵溶液停止反应,在乙醚和水之间分配,用2X水,1X饱和氯化纳溶液洗涤有机相,用硫酸镁干燥,真空浓缩,得到固体,将该固体溶于乙酸乙酯中,用水洗涤,硫酸镁干燥,真空浓缩,色谱法提纯,用1/19乙酸乙酯/己烷洗脱,得到10.5g油状标题化合物。Rf=0.40,1/19乙酸乙酯/己烷。实施例30路线D步骤a4—(对甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)丁—1—烯混合甲基三苯基膦溴化物(3.08g,8.61mmol)和THF(50ml),加入正丁基锂(38ml,2.5M,9.47mmol)的己烷溶液,加完后室温搅拌0.5小时,加入THF(10ml)中的4—(对甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲硅烷氧)丁—2—酮(2.65g,7.82mmol),搅拌0.5小时,用饱和氯化铵溶液停止反应,在乙醚和水之间分配,用水,饱和氯化纳溶液洗涤有机相,用硫酸镁干燥,真空浓缩,得到一残留物,用硅胶色谱法提纯该残留物,用1/19乙酸乙酯/己烷洗脱,得到油状标题化合物。Rf=0.25,1/9乙酸乙酯/己烷。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.05(s,6H),0.91(s,9H)2.33(t,J=6.98Hz,2H),3.56(t,J=6.98Hz,2H),3.81(s,3H),4.08(s,2H),4.45(s,2H),4.87(s,1H),5.09(d,J=1.65Hz,2H),6.88(d,J=8.73Hz,2H),7.25(d,J=8.73Hz,2H).实施例31路线D步骤b(E)和(Z)—4—(对甲氧苄基氧)—2—羟甲基—1—氯丁—1—烯混合(Z)—4—(对甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)—1—氯丁—1—烯(5.00g,13.5mmol)和THF(50ml),加入四丁基氟化铵(15ml,1M,15.0mmol)溶液,0.5小时后用乙醚稀释反应混合物,用3X水,1X饱和氯化纳溶液洗涤,用硫酸镁干燥有机相,真空浓缩,得到一油状物,用硅胶色谱法提纯,用1/2乙酸乙酯/己烷洗脱,得到标题化合物。Rf=0.30,1/2乙酸乙酯/己烷。实施例32路线D步骤b4—(对甲氧苄基氧)—2—羟甲基丁—1—烯混合4—(对甲氧苄基氧)—2—(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)丁—1—烯(1.5g,4.75mmol)和四丁基氟化铵(4.75ml,1M,4.75mmol)的溶液,2.5小时用硅胶色谱法提纯,用1/2乙酸乙酯/己烷洗脱,得到标题化合物。Rf=0.24,1/2乙酸乙酯/己烷。实施例33路线D步骤c(E)和(Z)—4—(对甲氧苄基氧)—2—苯甲酰氧甲基—1—氯丁—1—烯混合(Z)—4—(对甲氧苄基氧)—2—羟甲基—1—氯丁—1—烯(4.85g,18.89mmol)和吡啶(20ml),滴加苯甲酰氯(2.63ml,22.27mmol),室温搅拌反应混合物16小时,用乙醚(100ml)稀释反应混合物,用4X饱和碳酸氢钠溶液洗涤,硫酸镁干燥,真空浓缩,硅胶色谱法提纯,1/9乙酸乙酯/己烷洗脱,得到单个的标题化合物的几何异构体,为油状物(Z)—4—(对甲氧苄基氧)—2—苯甲酰氧甲基—1—氯丁—1—烯。Rf=0.18,1/9乙酸乙酯/己烷;(E)—4—(对甲氧苄基氧)—2—苯甲酰氧甲基—1—氯丁—1—烯。Rf=0.23,1/9乙酸乙酯/己烷。实施例34路线D步骤c4—(对甲氧苄基氧)—2—苯甲酰氧甲基丁—1—烯混合4—(对甲氧苄基氧)—2—羟甲基丁—1—烯(0.77g,3.46mmol)和吡啶(3ml),滴加苯甲酰氯(603μl,5.2mmol),室温搅拌反应混合物20小时,用乙醚(100ml)稀释反应混合物,用3X饱和碳酸氢钠溶液洗涤,硫酸镁干燥,真空浓缩,硅胶色谱法提纯,1/9乙酸乙酯/己烷洗脱,得到标题化合物,为油状物。Rf=0.28,1/9硅胶,乙酸乙酯/己烷。实施例35路线D步骤d(E)—4—羟基—2—苯甲酰氧甲基—1—氯丁—1—烯混合(E)—4—(对甲氧苄基氧)—2—苯甲酰氧甲基—1—氯丁—1—烯(1.026g,7.1 8mmol),二氯甲烷(16ml)和水(1ml),迅速搅拌,滴加2,3—二氯—5,6—二氰基—1,4—苯醌(1.79g,7.9mmol),2小时后过滤反应混合物,用二氯甲烷(200ml)淋洗滤饼,真空浓缩滤液,硅胶色谱法提纯,1/2乙酸乙酯/己烷洗脱,得到标题化合物,为油状物。Rf=0.25,1/2硅胶,乙酸乙酯/己烷。实施例36路线D步骤d4—羟基—2—苯甲酰氧甲基丁—1—烯混合(E)—4—(对甲氧苄基氧)—2—苯甲酰氧甲基丁—1—烯(1.08g,3.30mmol),二氯甲烷(10ml)和水(0.5ml),迅速搅拌,滴加2,3—二氯—5,6—二氰基—1,4—苯醌(0.826g,3.64mmol),0.25小时后过滤反应混合物,用二氯甲烷(20ml)淋洗滤饼,真空浓缩滤液,硅胶色谱法提纯,1/9乙酸乙酯/己烷洗脱,得到标题化合物,为油状物。Rf=0.28,1/9硅胶,乙酸乙酯/己烷。实施例37路线D步骤d(Z)—4,5—二羟基—2—苯甲酰氧甲基—1—氟—戊—1—烯混合(Z)—4,5—二羟基—2—苯甲酰氧甲基—1—氟—戊—1—烯—4,5—丙酮化物(10mmol),和80%含水乙酸(25ml),室温搅拌6小时,真空浓缩,硅胶色谱法提纯残留物,得到标题化合物。实施例38路线D任选的步骤e(Z)—4—羟基—2—苯甲酰氧甲基—5—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)—1—氟—戊—1—烯于冰浴中混合(Z)—4,5—二羟基—2—苯甲酰氧甲基—1—氟戊—1—烯(5mmol)和DMF(20ml),加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(5.5mmol),三乙胺(7.5mmol)和4—二甲基氨基吡啶(0.5mmol),冰浴中搅拌混合物5分钟,温热至室温,搅拌16小时,在乙醚和水之间分配反应混合物,分离水相,用乙醚洗涤2次,用水和饱和氯化纳溶液洗涤合并的有机相,硫酸镁干燥,真空浓缩,硅胶色谱法提纯,得到标题化合物。路线E说明路线B中作为原料使用的结构式5化合物的制备方法。除另有说明以外,所有取代基定义同上所述,对于本领域的技术人员,所有试剂和原料都是容易得到的。路线E 路线E(续) 在路线E步骤a中,α—锂乙烯基三甲基硅烷加成到结构式9的酮上,得到结构式17的β—羟基硅烷。该阴离子加成反应是本领域公知的。如上述列举的文献所述,于-78℃乙醚中通过将叔丁基锂加到α—溴代乙烯基三甲基硅烷上可产生阴离子,加入乙醚溶液中的摩尔当量的酮9,维持-78℃搅拌反应1小时,温热至室温,搅拌1—24小时,用水停止反应,游离出产品,用乙醚萃取,硫酸镁干燥有机相,真空蒸发得到结构式17的β—羟基硅烷。结构式17的化合物用于路线E步骤b中,用上述方法游离或用硅胶色谱法提纯。在路线E步骤b中,氯化结构式17的β—羟基硅烷,得到结构式18的β—氯代硅烷。氯化反应在溶剂如乙醚,四氯化碳或二氯甲烷中通过将稍过量的氯化试剂如亚硫酰氯加到结构式17的β—羟基硅烷中完成,需要维持室温反应的话可用冰浴冷却,搅拌反应混合物2—24小时,真空蒸发游离出结构式17的β—氯代硅烷。结构式17的化合物可用于路线E步骤c中,用上述方法游离或用重结晶,硅胶色谱法或真空蒸馏提纯。在路线E步骤c中,将结构式18的β—氯代硅烷进行消除反应并脱保护,得到结构式19的丙二烯。反应在室温于合适的溶剂如二甲亚砜,乙腈中完成,同时加入适当的无水氟离子源如氟化四甲基铵,氟化四丁基铵,氟化钾,氟化锶,搅拌反应混合物2—24小时,将反应混合物倒入水中用合适的有机溶剂如乙酸乙酯,二氯甲烷或乙醚萃取,硫酸镁干燥,真空蒸发,可得到丙二烯20,用本领域公知的技术如色谱法及重结晶可提纯结构式19的丙二烯。在路线E步骤e中,其中Z是氢的结构式20的丙二烯用公知的技术脱保护,如T.Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述,并被用于制备其中R是氢的式I和式Ⅱ化合物。对于其中Z是被保护的羟甲基,—CH2OPg5,保护基Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的结构式20的化合物,脱保护得到其中Z是羟甲基.—CH2OH,即伯羟基的结构式5的丙二烯二醇。例如,其中Z是被保护的羟甲基,—CH2OPg5,保护基Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的结构式20的化合物和适当的含水酸如乙酸接触1—24小时,通过本领域公知的技术分离并提纯其中Z是羟甲基,—CH2OH,的结构式5的丙二烯,例如真空浓缩反应混合物并提纯硅胶色谱法得到的残留物。在路线E步骤f中,其中Z是伯羟甲基,—CH2OH,的结构式5的丙二烯,用适当的保护试剂通过公知的技术可选择地保护伯羟基,如T.Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述,并用于制备其中R是羟甲基的式I及式Ⅱ化合物,通过本领域公知的技术如萃取,色谱法和重结晶分离并提纯其中Z是被保护的羟甲基,—CH2OPg4的结构式5的丙二烯。下述实施例是路线E所述的典型的合成方法,这些实施例仅理解为说明本发明,并不以任何方式限制本发明的范围。所用下述术语含义如下“g”是克,“ml”是毫升,“mg”是毫克,“mmol”是毫摩尔,“℃”是摄氏度。实施例39路线E步骤a5—(对甲氧苄基氧)—3—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)—2—羟基—2—[(三甲基)甲硅烷基]戊—1—烯混合α—溴代乙烯基三甲基硅烷(50.0mmol)和无水乙醚(150ml),冷却至—78℃,慢慢加入叔丁基锂(50.0mmol),于—78℃搅拌2小时,加入(对甲氧苄基氧)—1—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)丁—2—酮(50.0mmol)的无水乙醚(10ml)溶液,搅拌1小时,温热之室温,4小时后加入水并分离水层,用硫酸镁干燥有机相,真空浓缩,得一残留物,不用进一步提纯可用于下一步反应中。实施例40路线E步骤b5—(对甲氧苄基氧)—3—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)—2—氯—[(三甲基)甲硅烷基]戊—1—烯混合上述得到的残留物和四氯化碳(40ml),加入亚硫酰氯(60.0mmol,1.2当量),使用冰浴保持反应温度在或稍低于室温,搅拌反应混合物4小时,真空蒸发得一残留物,不用进一步提纯可用于下一步反应中。实施例41路线E步骤c5—(对甲氧苄基氧)—3—羟甲基戊—1,2—二烯混合上述得到的残留物和二甲亚砜(50ml),加入无水氟化锶(125mmol,2.5当量),搅拌18小时,在水和乙醚之间分配反应混合物,用乙醚萃取水相,合并有机相并用水萃取2次,硫酸镁干燥真,真空浓缩,色谱法提纯得到标题化合物。实施例42路线E步骤d5—(对甲氧苄基氧)—3—苯甲酰氧甲基戊—1,2—二烯于吡啶(25ml)中混合5—(对甲氧苄基氧)—3—羟甲基戊—1,2—二烯(25.0mmol)和苯甲酰氯(25.0mmol),搅拌16小时,在水和乙醚之间分配反应混合物,用3X饱和碳酸氢钠和1X水洗涤有机相,硫酸镁干燥,真空浓缩,硅胶色谱法提纯,得到标题化合物。实施例43路线E步骤e5—羟基—3—苯甲酰氧甲基戊—1,2—二烯混合5—(对甲氧苄基氧)—3—苯甲酰氧甲基戊—1,2—二烯(12.0mmol),二氯甲烷(25ml)水(1.25ml),迅速搅拌下加入2,3—二氯—5,6—二氰基—1,4—苯醌(12.5mmol),1.5小时后过滤反应混合物,用水萃取滤液3次,硫酸镁干燥,真空浓缩,硅胶色谱法提纯,得到标题化合物。实施例44路线E步骤e5,6—二羟基—3—苯甲酰氧甲基己—1,2—二烯混合5,6—二羟基—3—苯甲酰氧甲基己—1,2—二烯—5,6—丙酮化物(10mmol)和80%的含水乙酸(25ml),室温搅拌6小时,真空浓缩,硅胶色谱法提纯残留物,得到标题化合物。实施例45路线E任选的步骤f5—羟基—3—苯甲酰氧甲基—6—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)己—1,2—二烯混合5,6—二羟基—3—苯甲酰氧甲基己—1,2—二烯(5mmol)和DMF(20ml),于冰浴中冷却,加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(5.5mmol)三乙胺(7.5mmol)和4—二甲基氨基吡啶(0.5mmol),于冰浴中搅拌混合物5分钟,温热至室温并搅拌16小时寸,在水和乙醚之间分配反应混合物,分离水相,用乙醚洗涤2次,用水和饱和氯化纳溶液洗涤合并的有机相,硫酸镁干燥真,真空浓缩,硅胶色谱法提纯得到标题化合物。路线F说明其中Z是氢的酮9的制备方法。除另有说明以外,所有取代基定义同上所述,对于本领域的技术人员,所有试剂和原料都是容易得到的。路线F 在路线F步骤a中,1,2,4—丁三醇—1,2—丙酮化合物(21)[K.Mori,T.Takigawa和T.Matsuo;Tetrahedron 35,933—940(1979)]的活性羟基用本领域公知的标准的保护基保护。例如,1,2,4—丁三醇—1,2—丙酮化合物(21)被滴加到搅拌着的氢化纳于适当的有机溶剂如二甲基甲酰胺中的悬浮液中,搅拌30分钟至6小时,加入合适的保护基试剂并搅拌30分钟至24小时,然后加入适当的停止反应的试剂如氯化铵停止反应,用公知的技术如通过用合适的有机溶剂如乙醚,乙酸乙酯或二氯甲烷萃取游离产品,用适当的干燥剂如硫酸镁干燥有机相,过滤并浓缩,残留物用本领域公知的技术提纯,例如,残留物可用色谱法或重结晶方法提纯,得到结构式22的丙酮化合物。在路线F步骤b中,结构式22的丙酮化合物被脱保护得到结构式23的二醇。例如,结构式22的丙酮化合物和适当的含水酸如乙酸,甲酸或盐酸接触1—24小时,通过本领域公知的技术如真空浓缩反应混合物游离产品,所得残留物用色谱法提纯,得到结构式23的二醇。在路线F步骤c中,结构式23二醇的伯羟基用合适的氟化物不稳定保护基如叔丁基二甲基甲硅烷基,叔丁基二苯基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基保护,叔丁基二甲基甲硅烷基是最优选的,该反应用本领域公知的方法完成。例如,结构式23二醇与合适的氟化物不稳定保护试剂如叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物,叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物或三乙基甲硅烷基氯化物在适当的碱如三乙胺,二异丙基乙基胺或咪唑存在下接触,叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物及三乙胺是最优选的。反应在合适溶剂如四氢呋喃,二甲基甲酰胺或二氯甲烷中进行,二甲基甲酰胺是优选的。反应可以在催化剂如4—二甲基氨基吡啶存在下进行。搅拌混合物30分钟至24小时后从反应混合物中通过用有机溶剂如乙醚或乙酸乙酯萃取游离产品,用于合适的干燥剂如硫酸镁干燥有机相,过滤并浓缩,残留物用本领域公知的技术如色谱法提纯,得到结构式24的醇。在路线F步骤d中,醇24被氧化成结构式9的酮。例如,于大约-60℃将2摩尔当量的二甲亚砜滴加到草酰氯的二氯甲烷溶液中,加完后搅拌反应约2分钟,滴加1摩尔当量的醇24的二氯甲烷溶液,加完后搅拌反应约40分钟,加入过量的三乙胺,温热至室温,搅拌反应混合物1—5小时,用公知的方法游离结构式9的酮。例如反应混合物用合适的有机溶剂如二氯甲烷稀释,用水和饱和氯化纳水溶液萃取,用合适的干燥剂如硫酸镁干燥有机相,过滤并浓缩,得到酮9,用于制备其中R是氢的式I和式Ⅱ化合物。下述实施例是路线F所述的典型的合成方法,这些实施例仅理解为说明本发明,并不以任何方式限制本发明的范围。所用下述术语含义如下“L”是升,“G”是克,“DMF”是二甲基甲酰胺,“DMSO”是二甲亚砜,“ml”是毫升,“mg”是毫克,“mmol”是毫摩尔.“℃”是摄氏度,“M”是摩尔,“mp”是熔点,“Rf”是保留值。实施例46路线F步骤a4—(对甲氧苄基氧)丁—1,2—二醇—1,2—丙酮化合物将1,2,4—丁三醇—1,2—丙酮化合物(50.0g,471mmol)的DMF(30ml)溶液滴加到氢化纳(5.5g,137.2mmol,60%油中)的DMF(50ml)的悬浮液中,搅拌1小时,滴加对甲氧苄基氯(11.82g,75.47mmol)的DMF(30ml)溶液,搅拌该混合物16小时。加入饱和氯化铵溶液停止反应,在乙醚和水之间进行分配,用乙醚(3X200ml)萃取水相,合并有机相,用饱和氯化纳(2×100ml)萃取。硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩,得到一油状物。硅胶色谱法提纯,用1/9乙酸乙酯/己烷洗脱,得到18.0g黄色油状的标题化合物。Rf=0.17;硅胶,1/9乙酸乙酯/己烷。实施例47路线F步骤b4—(对甲氧苄基氧)丁—1,2—二醇于室温混合4—(对甲氧苄基氧)丁—1,2—二醇—1,2—丙酮化合物(15.0g,56.3mmol)和80%含水乙酸(250ml)6小时,真空浓缩,硅胶色谱法提纯残留物,用1/9乙酸乙酯/己烷洗脱,再用1/9甲醇/二氯甲烷洗脱,得到12.4g油状标题化合物。Rf=0.0.30;硅胶,1/9甲醇/二氯甲烷。实施例48路线F步骤c4—(对甲氧苄基氧)—1—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)丁—2—醇将4—(对甲氧苄基氧)—1,2—丁二醇(42.43g,1 87.5mmol)和DMF(700ml)混合,于冰浴中冷却,加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(31.1g,206mmol),三乙胺(31.4ml,225mmol)和4—二甲基氨基吡啶(5.8g,47mmol)。于冰浴中搅拌5分钟,温热至室温并搅拌16小时,过滤并用乙醚洗涤滤饼,分离水相,用乙醚萃取2次。合并有机相,用水和饱和氯化纳溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩,硅胶色谱法提纯,用2/8乙酸乙酯/己烷洗脱得到51.4g油状的标题化合物。Rf=0.25;硅胶,2/8乙酸乙酯/己烷。实施例49路线F步骤d4—(对甲氧苄基氧)—1—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)丁—2—酮冷却草酰氯(10.1ml,20.15mmol,二氯甲烷中,2M)的二氯甲烷(60ml)溶液至-78℃,滴加DMSO(3.0ml,42.18mmol)维持温度低于-60℃,15分钟后滴加4—(对甲氧苄基氧)—1—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)丁—2—醇(5.28g,15.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液,搅拌反应40分钟,加入三乙胺(8.9ml,63.29mmol)拿掉冰浴,于2.5小时内使反应温热至室温,用二氯乙烷稀释反应混合物至200ml,用水(2×100ml),饱和氯化纳溶液(100ml)萃取,硫酸镁干燥,真空浓缩得到4.85g黄色油状的标题化合物。Rf=0.39;硅胶,2/8乙酸乙酯/己烷。在路线G中,其中Z是被保护的羟甲基的酮9被制备。除另有说明以外,所有取代基定义同上所述,对于本领域的技术人员,所有试剂和原料都是容易得到的。路线G 在路线G步骤a中,结构式25的醛[F.E.Ziegler等;JACS115,2581—2589,(1993)]进行乙烯基的加成,得到结构式26烯丙醇。例如,将醛25的无水四氢呋喃溶液冷至0℃至-78℃之间,加入乙烯基溴化镁溶液,搅拌反应混合物2—24小时,用饱和氯化铵水溶液停止反应,用适当的有机溶剂如乙醚或乙酸乙酯通过萃取游离烯丙醇26,用硫酸镁干燥有机相并真空浓缩用本领域公知的技术如色谱法或蒸馏提纯结构式26的烯丙醇。在路线G步骤b中,烯丙醇26用还原操作被臭氧化,得到结构式27的二醇。例如,将无水二氯甲烷中的烯丙醇冷却至-40℃,将臭氧通过该溶液,直到出现持久的蓝色。真空蒸发溶剂,将残留物溶于适当的溶剂如水,甲醇,异丙醇或乙醇或上述醇和水的混合物中,并和还原剂如硼氢化钾,硼氢化锂,硼氢化纳接触,硼氢化纳是优选的。搅拌反应混合物1—12小时,用盐酸停止反应,直到反应被中和,真空蒸发溶剂,用本领域公知的技术如用适当的有机溶剂如二氯甲烷,乙酸乙酯,乙醚萃取游离结构式27的二醇,干燥有机相并真空蒸发,用色谱法和蒸馏方法提纯结构式27的化合物。在路线G步骤c中,结构式27二醇的伯羟基用合适的氟化物不稳定保护基如叔丁基二甲基甲硅烷基,叔丁基二苯基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基保护,得到结构式28的醇,该反应用本领域公知的方法完成。例如,结构式27二醇与合适的氟化物不稳定保护试剂如叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物,叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物或三乙基甲硅烷基氯化物接触,叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物是优选的。该反应在适当的碱如三乙胺,二异丙基乙基胺或咪唑存在下完成,三乙胺是优选的。反应在合适溶剂如四氢呋喃,二甲基甲酰胺或二氯甲烷中进行,二甲基甲酰胺是优选的。反应可以在催化剂如4—二甲基氨基吡啶存在下进行。搅拌混合物30分钟至24小时后从反应混合物中通过用有机溶剂如乙醚或乙酸乙酯萃取游离产品,用合适的干燥剂如硫酸镁干燥有机相,过滤并浓缩,残留物用本领域公知的技术如色谱法提纯,得到结构式28的醇。在路线G步骤d中,醇28被氧化成其中Z是被保护的羟甲基,—CH2OPg5,以及Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的结构式9的酮。例如,将2摩尔当量的二甲亚砜于-60℃滴加到草酰氯的二氯甲烷溶液中,加完后搅拌约2分钟,滴加1摩尔当量的醇26的二氯甲烷溶液,加完后将反应混合物搅拌约40分钟,加入过量的三乙胺,温热至室温搅拌反应混合物1—5小时,用公知的方法游离结构式9的酮。例如,反应混合物用合适的有机溶剂如二氯甲烷稀释,用水和饱和氯化纳水溶液萃取,用合适的干燥剂如硫酸镁干燥有机相,过滤并浓缩,得到其中Z是被保护的羟甲基,—OPg5,以及Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的酮9。下述实施例是路线F所述的典型的合成方法,这些实施例仅理解为说明本发明,并不以任何方式限制本发明的范围。所用下述术语含义如下“G”是克,“ml”是毫升,“DMF”是二甲基甲酰胺,“mmol”是毫摩尔,“℃”是摄氏度,“M”是摩尔。实施例50路线G步骤a3,5,6—三羟基—己—1—烯—5,6—丙酮化合物将3,4—二羟基丁—1—醛[F.E.Ziegler等,JACS 115,2581—2589(1993)](50mmol)和无水四氢呋喃(200ml)混合,冷却至-60℃,加入乙烯基镁溴化物(100mmol,2当量),搅拌4小时,加入饱和氯化铵水溶液停止反应,用乙醚萃取,用硫酸镁干燥有机相,真空浓缩,硅胶色谱法提纯,得到标题化合物。实施例51路线G步骤b1,2,4,5—四羟基—戊烷—4,5—丙酮化合物将3,5,6—三羟基—己—1—烯—5,6—丙酮化合物(40mmol)和无水二氯甲烷(200ml)混合,冷却至-40℃,往溶液中通入臭氧,直到出现持久的淡蓝色,蒸发溶剂,残留物溶于乙醇中,加入硼氢化纳(80mmol),搅拌4小时,小心加入3M盐酸溶液直到反应为中性(PH7.0),蒸发除去乙醇,用二氯甲烷萃取,用硫酸镁干燥有机相,过滤,真空浓缩,硅胶色谱法提纯,得到标题化合物。实施例52路线G步骤c1—(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧—2,4,5—三羟基—戊烷—4,5—丙酮化合物将 1,2,4,5—四羟基—戊烷—4,5—丙酮化合物(20mmol)和DMF(100ml)混合,并在冰浴中冷却,加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(20mmol),三乙胺(22mmol),和4—甲基氨基吡啶(0.1mmol),于冰浴中搅拌混合物5分钟,温热至室温,搅拌16小时,在乙醚和水之间分配反应混合物,分离水相,用乙醚洗涤2次,用水和饱和氯化纳水溶液洗涤合并的有机相,用硫酸镁干燥,真空浓缩,硅胶色谱法提纯,得到标题化合物。实施例53路线G步骤d1—(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧—4,5—二羟基——2—酮—4,5—丙酮化物将草酰氯(10.1ml,20.15mmol,二氯甲烷中,2M)的二氯甲烷(60ml)溶液冷至-78℃,在维持温度低于-60℃的滴加速度下加入DMSO(3.Oml,42.18mmol),15分钟后滴加1—(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧—2,4,5—三羟基—戊烷—4,5—丙酮化合物(15mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液,搅拌反应40分钟,加入三乙胺(8.9ml,63.29mmol),拿掉冷浴,于2.5小时内使反应温热至室温,用二氯甲烷将反应混合物稀释至200ml,用水(2×100ml),饱和氯化纳(100ml)洗涤,硫酸镁干燥,真空浓缩,硅胶色谱法提纯,得到标题化合物。另一方面,本发明提供了治疗肿瘤疾病患者的方法,该方法包括给患者施用治疗有效抗肿瘤量的式I或式Ⅱ化合物。本文所用术语“肿瘤疾病”是指以细胞迅速增殖和肿瘤为特征的非正常状态。用式I或式Ⅱ化合物治疗特别有用的肿瘤疾病包括白血病如,但不限于,急性淋巴细胞瘤,慢性淋巴细胞瘤,急性成髓细胞瘤,慢性成髓细胞瘤;癌如,但不限于,子宫颈癌,乳房癌,前列腺癌,食道癌,胃癌,小肠癌,结肠癌和肺癌;肉瘤如,但不限于,骨瘤,骨肉瘤,脂肪瘤,脂肉瘤,血管瘤和血管肉瘤;黑素瘤包括不含黑色素的瘤和黑色素瘤;混合型瘤如,但不限于,癌肉瘤,淋巴组织瘤,卵泡网状组织瘤,细胞瘤和何杰金(Hodgkins)疾病。用式I或式Ⅱ化合物治疗的肿瘤病特别是白血病,乳房瘤和前列腺肉瘤,黑色素瘤,结肠癌和肺癌。所用术语“患者”是指患特殊肿瘤或病毒疾病的温血动物如人类。治疗有效抗肿瘤量的式I或式Ⅱ化合物是指在单剂量或多剂量给患者用药时能有效地控制肿瘤生长或延长患者不做这种治疗时的寿命的数量。本文所用“控制肿瘤生长”是指减缓,阻止,抑制或停止其生长及新陈代谢,并不一定是指完全消除肿瘤。另一方面,本发明提供了治疗病毒感染患者的方法,该方法包括给患者施用治疗有效抗病毒量的式I或式Ⅱ化合物。本文所用术语“病毒感染”是指以病毒转移,病毒复制及病毒增殖为特征的非正常状态。用式I或式Ⅱ化合物治疗特别有用的病毒感染疾病包括逆转录病毒如,但不限于,HTLV—1,HTLV—11,人体免疫缺陷病毒,HTLV—111(AIDS病毒)等;RNA病毒如,但不限于,流感病毒A,B,C型,流行性腮腺炎病毒,麻疹,鼻病毒,登革热,风诊,狂犬病,肝炎病毒A,大脑炎病毒等,;DNA病毒如,但不限于,疱疹,牛痘,乳头病毒(wart),肝炎病毒B等。“治疗有效抗病毒感染量”的式I或式II化合物是指在单剂量或多剂量给患者用药时能有效地控制病毒生长或延长患者不做这种治疗时寿命的数量。本文所用“控制病毒生长”是指减缓,阻止,抑制或停止细胞的病毒转移,或病毒的复制及增殖,并不一定是指完全消除病毒。本文所用术语“治疗有效量”是指式I或11化合物的抗肿瘤或抗病毒治疗有效量。治疗有效量能很容易地由参加诊断者如本领域技术人员通过使用公知的技术以及在类似情况下观察的结果确定。在确定治疗有效量或剂量时,诊断者应该考虑很多因素,包括但不限于动物种类,体重,年龄,健康状况,所得疾病,疾病及严重程度,个体反应,施用的特定化合物,给药途径,制剂的生物适应性,选择的剂量范围,其它药物的使用及其它相关情况。式I或式Ⅱ化合物的有效量可以是每天每公斤体重约0.1毫克到100毫克(mg/kg/天),优选量约0.5—10mg/kg/天。在对上述疾病的患者进行有效治疗中,式I或是1化合物能以使其有效地发挥生物利用率的任何形式或方式给药,如口服及非肠道给药。例如,式I或式Ⅱ化合物能以口服,皮下,肌肉,静脉,皮肤,鼻内,直肠等方式给药。口服给药通常是优选的。制剂方面的本领域技术人员根据所选择的化合物的特点,被治疗的疾病,疾病的程度及其它有关情况能很容易地选择出合适的给药形式或方式。本化合物能单独或以和药学上可接受的载体或赋形剂结合的药物组合物形式给药,其比例和种类由所选化合物的溶解度和化学性质,所选的给药方式以及通常的给药实践来决定。本身有效的本发明化合物可以制成制剂并以其药学上可接受的酸加成盐的形式给药,以便更稳定,结晶方便和增加溶解度。另一方面,本发明提供了以和一种或多种惰性载体混合或结合的方式含有式I或式II化合物的药物组合物。这种组合物例如可用于试验标准,提供方便的运输方式或药物组合物。式I或式Ⅱ化合物的试验数量是通过公知的标准试验方法和技术能够测定并被本领域的技术人员能够评价的数量,式I或式Ⅱ化合物的试验数量通常为组合物重量的约0.001%—75%。惰性载体是不破坏或不和式I或式II化合物反应的任何载体,合适的惰性载体实例是水,通常在HPLC分析中使用的含水缓冲液,有机溶剂如乙腈,乙酸乙酯,己烷等以及药学上可接受的载体或赋形剂。更具体地说,本发明提供了以和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合或结合的方式含有治疗有效量的式I或式Ⅱ化合物的药物组合物。该药物组合物按照药学领域公知的方法制备,载体或赋形剂是可以作为活性成分介质的固体,半固体或液体,合适的载体或赋形剂是本领域公知的。药物组合物可以用于口服或非肠道给药,并以片剂,胶囊,栓剂,溶液,悬浮液等给药。本发明化合物可以和例如惰性稀释剂或可食用载体一起口服给药,可以将它们包封在明胶胶囊中或压成片剂。对于口服治疗给药,该化合物可以加入赋形剂并以片剂,锭剂,胶囊,酏剂,悬浮液,糖浆,糯米纸囊剂,咀嚼胶剂等给药。这些制剂含有至少4%本发明化合物作为活性成分,但可以根据特定剂型改变,一般为4%—70%重量单位。组合物中化合物的数量应使能得到合适的剂量,优选的组合物及本发明的制剂应制成口服剂量单位形式含5,0—300毫克本发明化合物。片剂,丸剂,胶囊,锭剂等也可以含一种或多种辅剂粘合剂如微晶纤维素,黄耆胶或明胶;赋形剂如淀粉或乳糖;崩解剂如藻酸,Primogel,玉米淀粉等;润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex;滑爽剂如胶体二氧化硅;可以加入甜味剂如蔗糖或糖精,调味剂如薄荷,水杨酸甲酯,橙调味剂。当剂量单位是胶囊时,除上述物质外它含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油,其它剂量单位形式可以含改变剂量单位物理状态的其它各种物质,例如涂覆物。因之,片剂和丸剂可以用蔗糖,虫胶,或其它肠衣剂涂覆。糖浆除含有本发明化合物外可含有蔗糖作甜味剂及某些防腐剂,染料,着色剂和调味剂。制备各种组合物用的物质应是药学纯的并在使用量内是无毒的。对于非肠道给药治疗,可以将本发明化合物加到溶液或悬浮液中,这些制剂至少含有0.1%本发明化合物,但可以在0.1—50%重量范围内变化,组合物中本发明化合物的数量应使得到合适的剂量,优选的组合物和本发明的制剂应制成非肠道剂量单位含5.0—100毫克的本发明化合物。溶液或悬浮液也可含有一种或多种下述辅剂无菌稀释剂如注射用水,食盐溶液,不挥发油,乙二醇,甘油,丙二醇或其它合成溶剂;抗菌剂如苯甲酰氯,对羟苯甲酸甲酯;抗氧化剂如抗坏血酸,亚硫酸氢纳;螯合剂如乙二胺四乙酸;缓冲剂如乙酸盐,柠檬酸盐或磷酸盐;增强剂如氯化纳或葡萄糖,非肠道制剂可装在安瓶中,可用注射器中或玻璃或塑料瓶中。对于具有特殊用途的结构相关任何一类化合物,某些类式I或式II化合物及其某些构型在其最终使用中是优选的。对于取代基X1和X2,其中X1是氟和X2是氢,以及X1氢和X2是氟的式I化合物通常是优选的。另一些优选的式I和式Ⅱ化合物是其中V是氧的化合物,其中Y1是CH的化合物,其中Y2是氮的化合物,其中Y3是氮及V是氢的化合物,其中Y4是氢的化合物以及其中Y5是氨基的化合物。下列式I和式Ⅱ化合物是本发明特别优选的化合物(E)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯,(E)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯,(Z)—4—(胞嘧啶—1—基)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯,(Z)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯,(E)—4—(鸟嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯,(Z)—4—(鸟嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯,4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基丁—1—烯,4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1,1—二氯丁—1—烯,(E)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1—氯丁—1—烯,(Z)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1—氯丁—1—烯,3—羟甲基—5—(尿嘧啶—1—基)戊—1,2—二烯,l—(胞嘧啶—1—基)—2—羟甲基丁—1—烯,4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1,1—二氟丁—1—烯,4—(胞嘧啶—1—基)—2—羟甲基—1,1—二氟丁—1—烯。下述实施例说明本发明化合物的用途,该实施例仅限于说明本发明,并不以任何方式限制本发明的范围。实施例54化合物对海拉(Hela)细胞增殖的抑制效果式I的各化合物对海拉(Hela)细胞增殖的抑制效果在体外用Sunkara等人[J.Natl.Cancer Instit.70,505—509(1983)]所述的方法确定。按指数增殖的海拉细胞于各种浓度的试验化合物存在或不存在下保温96小时,计算IC50值,它表示抑制细胞增殖50%时的试验化合物浓度,研究结果列于表1。表1化合物对海拉(Hela)细胞增殖的抑制效果化合物 增殖的抑制,IC50,μg/mlA 0.25B 1.0C 0.6化合物A(E)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯化合物B(Z)—4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1—氟丁—1—烯化合物C4—(腺嘌呤—9—基)—2—羟甲基—1—丁—1—烯权利要求1.式I化合物 其中X1和X2每个独立地是氢,氟或氯,R是氢或羟甲基,J是下式的基团 Y1是CH,CCl,CBr或CNH2,Y2和Y3每个独立地是氮或CH基。2.按照权利要求1的化合物,其中Y1是CH基。3.按照权利要求2的化合物,其中V是氢。4.按照权利要求3的化合物,其中Q是NH2。5.按照权利要求4的化合物,其中R是氢。6.按照权利要求5的化合物,其中X1和X2是氟。7.按照权利要求5的化合物,其中X1是氟,X2是氢。8.按照权利要求5的化合物,其中X1是氢,X2是氟。9.按照权利要求5的化合物,其中X1和X2是氯。10.按照权利要求5的化合物,其中X1是氯,X2是氢。11.按照权利要求5的化合物,其中X1是氢,X2是氯。12.按照权利要求5的化合物,其中X1和X2是氢。13.按照权利要求1的化合物,其中Y5是NH2。14.按照权利要求13的化合物,其中Y4是氢。15.按照权利要求14的化合物,其中X1和X2是氟。16.按照权利要求14的化合物,其中X1是氟,X2是氢。17.按照权利要求14的化合物,其中X1是氢,X2是氟。18.按照权利要求14的化合物,其中X1和X2是氯。19.按照权利要求14的化合物,其中X1是氯,X2是氢。20.按照权利要求14的化合物,其中X1是氢,X2是氯。21.按照权利要求14的化合物,其中X1和X2是氢。22.式Ⅱ化合物 其中;R是氢或羟甲基,J是下式的基团 Y1是CH,CCl,CBr或CNH2,Y2和Y3每个独立地是氮或CH,Y4是氢,C1—C4烷基,C1—C4烷氧基或卤素,Y5是NH2或C1—C4烷氧基,Q是NH2,NHOH,NHCH3,OH,或氢,以及V是氢,卤素或NH2。23.按照权利要求22的化合物,其中Y1是CH基。24.按照权利要求23的化合物,其中V是氢。25.按照权利要求24的化合物,其中Q是NH2。26.按照权利要求25的化合物,其中R是氢。27.按照权利要求22的化合物,其中Y5是NH2。28.按照权利要求27的化合物,其中Y4是氢。29.按照权利要求28的化合物,其中R是氢。30.治疗肿瘤患者的方法,包括给患者施用治疗有效抗肿瘤量的权利要求1或22的化合物。31.治疗病毒感染患者的方法,包括给患者施用治疗有效抗病毒量的权利要求1或22的化合物。32.控制肿瘤疾病患者体内肿瘤生长的方法,包括给患者施用治疗有效抗肿瘤量的权利要求1或22的化合物。33.控制病毒感染患者病毒感染的方法,包括给患者施用治疗有效抗病毒量的权利要求1或22的化合物。34.一种药物组合物,它以和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合或相结合的方式含有权利要求1或22的化合物。35.一种药物组合物,它以和惰性载体混合或相结合的方式含有权利要求1或22的化合物。全文摘要本发明涉及新的式I和式II碳-无环衍生物及它们作为抗病毒剂和抗肿瘤剂的用途,其中X文档编号C07D473/34GK1125947SQ94192562 公开日1996年7月3日 申请日期1994年5月31日 优先权日1993年6月23日发明者J·S·萨伯尔, S·P·桑卡拉, S·C·米勒 申请人:默里尔药物公司

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