用作环氧酶-2抑制剂的苯基杂环化合物的制作方法

专利名称：用作环氧酶-2抑制剂的苯基杂环化合物的制作方法技术领域：本发明的背景本发明涉及用于治疗环氧酶介导的疾病的化合物和药物组合物及其治疗方法。非甾类消炎药物通过抑制前列腺素G/H合成酶(也称为环氧酶)来发挥其大部分消炎、止痛和退热活性并抑制激素诱导的子宫收缩以及某些类型的癌生长。直到最近，仅有一种形式的环氧酶(它对应于环氧酶-1或组成酶)被描述为最初在牛精囊中发现。最近，第二种可诱导形式的环氧酶(环氧酶-2)的基因从鸡、鼠和人源中被克隆、定序和特征化。这种酶不同于已从羊、鼠和人源中被克隆、定序和特征化的环氧酶-1。第二种形式的环氧酶即环氧酶-2迅速而容易地被各种药剂包括有丝分裂原、内毒素、激素、细胞因子和生长因子诱导。因为前列腺素具有生理和病理作用，因此可推断出组成酶即环氧酶-1在很大程度上决定前列腺素的内源性基本释放，所以其生理功能如保持胃肠完整和肾血流动非常重要。相反，可推断出诱导形式的环氧酶-2主要决定前列腺素的病理作用，其中应答于这些药剂如发炎药、激素、生长因子和细胞因子发生酶的迅速诱导，因此，环氧酶-2的选择性抑制剂具有类似于常规非甾类消炎药的消炎、退热和止痛活性，另外，它能抑制激素诱导的子宫收缩和具有有效的抗癌作用，但其诱导某些机理基副作用的能力变小。特别是，这些化合物具有减小的胃肠毒性、减小的肾副作用、减少出血次数的作用和可能减少的诱导阿司匹林敏感的哮喘受治疗者哮喘发作的能力。本发明的概述本发明涉及用于治疗环氧酶-2介导的疾病的新的式I化合物 本发明还涉及用于治疗环氧酶-2介导的疾病的某些药物组合物和方法，包括使用式I化合物。本发明的详细描述本发明涉及用于治疗环氧酶-2介导的疾病的新的式I化合物或其可药用盐 其中当b边为双键，a边和c边为单键时，X-Y-Z-选自(a)-CH2CH2CH2-，(b)-C(O)CH2CH2-，(c)-CH2CH2C(O)-，(d)-CR5(R5′)-O-C(O)-，(e)-C(O)-O-CR5(R5′)-，(f)-CH2-NR3-CH2-，(g)-CR5(R5′)-NR3-C(O)-，(h)-CR4＝CR4′-S-，(i)-S-CR4＝CR4′-，(j)-S-N＝CH-，(k)-CH＝N-S-，(l)-N＝CR4-O-，(m)-O-CR4＝N-(n)-N＝CR4-NH-；(o)-N＝CR4-S-，(p)-S-CR4＝N-，(q)-C(O)-NR3-CR5(R5′)-；(r)-R3N-CH＝CH-，其条件是R1不是-S(O)2Me(s)-CH＝CH-NR3-，其条件是R1不是-S(O)2Me以及当a边和c边为双键，b边为单键时，X-Y-Z-选自(a)＝CH-O-CH＝，(b)＝CH-NR3-CH＝，(c)＝N-S-CH＝，(d)＝CH-S-N＝，(e)＝N-O-CH＝，(f)＝CH-O-N＝，(g)＝N-S-N＝，(h)＝N-O-N＝；R1选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHC(O)CF3，(d)S(O)(NH)CH3，(e)S(O)(NH)NH2，(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3，(g)P(O)(CH3)OH，和(h)P(O)(CH3)NH2；R1选自(a)C1-C6烷基，(b)C3、C4、C5、C6和C7环烷基，(c)一、二或三取代的苯基或萘基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-6烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-4烷基，(11)-C(R5)(R6)-OH，(12)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，以及(13)-C1-6烷基-CO2-R5；(d)一、二或三取代的杂芳基，其中杂芳基为五个原子的单环芳环基，所述环具有一个为S、O或N的杂原子，并任选具有1、2或3个另外的N原子；或杂芳基为六个原子的单环基，所述环具有一个为N的杂原子，并任选具有1、2、3或4个另外的N原子；所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，包括氟、氯、溴和碘，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3(9)-C(R5)(R6)-OH，以及(10)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基；(e)苯并杂芳基，包括(d)的苯并稠和的类似基团；R3选自(a)氢，(b)CF3，(c)CN，(d)C1-6烷基，(e)羟基C1-6烷基，(f)-C(O)-C1-6烷基，(g)任选取代的(1)-C1-5烷基-Q，(2)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q，(3)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q，(4)-C1-5烷基-O-Q，或(5)-C1-5烷基-S-Q，其中取代基位于烷基上并且取代基为C1-3烷基；(h)-Q；R4和R4′各自独立地选自(a)氢，(b)CF3，(c)CN，(d)C1-6烷基，(e)-Q，(f)-O-Q；(g)-S-Q，以及(h)任选取代的(1)-C1-5烷基-Q，(2)-O-C1-5烷基-Q，(3)-S-C1-5烷基-Q，(4)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q，(5)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q，(6)-C1-5烷基-O-Q，(7)-C1-5烷基-S-Q，其中取代基位于烷基上并且取代基为C1-3烷基；R5、R5′、R6、R7和R8各自独立地选自(a)氢，(b)C1-6烷基，或R5和R6或R7和R8与它们所连的碳原子一起形成3、4、5、6或7个原子的饱和单环碳环；Q为CO2H、CO2-C1-4烷基、四唑基-5-基、C(R7)(R8)OH或C(R7)(R8)(O-C1-4烷基)；条件是当X-Y-Z为-S-CR4＝CR4′时，R4和R4′不为CF3。一方面，在具体实施方案中，化合物为式I化合物或其可药用盐 其中当b边为双键，a边和c边为单键时，X-Y-Z-选自-C(O)-O-CR5(R5′)-，R1选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2；R2选自(a)C1-C6烷基，(b)C3、C4、C5、C6和C7环烷基，(c)杂芳基，(d)苯并杂芳基，(e)一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-6烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-4烷基，(11)-C(R5)(R6)-OH，(12)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，以及(13)-C1-6烷基-CO2-R5；R5、R5′和R6各自独立地选自(a)氢，(b)C1-6烷基，或R5和R6与它们所连的碳原子一起形成3、4、5、6或7个原子的饱和单环碳环；在上述具体实施方案中有一类式I化合物，其中X-Y-Z-选自(a)-CH2CH2CH2-，(b)-C(O)CH2CH2-，(c)-CH2CH2C(O)-，(d)-CR5(R5′)-O-C(O)-，(e)-C(O)-O-CR5(R5)-，(f)-CH2-NR3-CH2-，(g)-CR5(R5′)-NR3-C(O)-，(h)-CR4＝CR4′-S-，(i)-S-CR4＝CR4′-，(j)-S-N＝CH-，(k)-CH＝N-S-，(l)-N＝CR4-O-，(m)-O-CR4＝N-(n)-N-CR4-NH-，(o)-N＝CR4-S-，(p)-S-CR4＝N-，(q)-C(O)-NR3-CR5(R5′)-，(r)-NR3-CH＝CH-，其条件是R1不是S(O)2Me，(s)-CH＝CH-NR3-，其条件是R1不是 -S(O)2Me。在该类化合物中，式I化合物的亚类如下所述，其中R1选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHC(O)CF3，(d)S(O)NHCH3，(e)S(O)NHNH2，和(f)S(O)NHNHC(O)CF3；R2选自(a)C1-C4烷基，(b)C3、C4、C5、C6和C7环烷基，(c)一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)氟、氯和溴，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-4烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-3烷基，(11)-C(R5)(R6)-OH，以及(12)-C(R5)(R6)-O-C1-3烷基，(d)一或二取代的杂芳基，选自(1)呋喃基，(2)二嗪基、三嗪基和四嗪基，(3)咪唑基，(4)异噁唑基，(5)异噻唑基，(6)噁二唑基，(7)噁唑基，(8)吡唑基，(9)吡咯基，(10)噻二唑基，(11)噻唑基，(12)噻吩基，(13)三唑基，以及(14)唑基，其中所述取代基选自(a)氢，(b)氟、氯和溴，(c)C1-4烷氧基，(d)C1-4烷硫基，(e)CN，(5)CF3，(6)C1-4烷基，(7)N3，(8)-C(R5)(R6)-OH，(9)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基。在上述亚类中有一类式I化合物，其中R2选自(a)环己基，(b)一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-4烷基，(8)N3，和(9)-C(R5)(R6)-OH；R3选自(a)氢，(b)CF3，(c)C1-3烷基和羟基C1-3烷基，(d)CN；R4和R4′各自独立地选自(a)氢，(b)CF3，(c)C1-3烷基，(d)CN，(e)氯和氟；R5、R5′、R6各自独立地选自(a)氢，(b)甲基或乙基，或R5和R6与它们所连的碳原子一起形成4、5或6个原子的饱和碳环。在上述一类化合物中有一小类式I化合物，其中X-Y-Z-选自(a)-CH2-O-C(O)-，(b)-C(O)-O-CH2-，和(c)-CH2-NR3-C(O)-；R1选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)NHCH3，和(d)S(O)NHNH2；R2选自一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，选自氟、氯和溴，(3)C1-3烷氧基，(4)C1-3烷硫基，(5)CN，和(6)C1-3烷基；R3选自(a)氢，(b)CF3，(c)C1-3烷基和羟基C1-3烷基。在上述小类中有一组式I化合物，其中X-Y-Z-选自(a)-CH2-O-C(O)-，和(b)-C(O)-O-CH2-；R1选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)NHCH3，和(d)S(O)NHNH2；R2为一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，选自氟、氯和溴，(3)甲氧基，和(4)甲基。这组化合物中可更具体地限定为下述的式I化合物，其中X-Y-Z-选自(a)-CH2-O-C(O)-，和(b)-C(O)-O-CH2-；R1选自(a)S(O)2CH3，和(b)S(O)2NH2；R2为一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，选自氟、氯和溴。在上述亚类中有一类式I化合物，其中R2为一或二取代的杂芳基，其中杂芳基选自(1)呋喃基，(2)二嗪基、三嗪基、四嗪基，(3)咪唑基，(4)异噁唑基，(5)异噻唑基，(6)噁二唑基，(7)噁唑基，(8)吡唑基，(9)吡咯基，(10)噻二唑基，(11)噻唑基，(12)噻吩基，(13)三唑基，以及(14)四唑基，其中所述取代基选自(a)氢，(b)氟或氯，(c)C1-3烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)CN，(5)CF3，(6)C1-3烷基，(7)-C(R5)(R6)-OH，以及(8)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基。在此类化合物中有一小类式I化合物，其中R2为一或二取代的杂芳基，其中杂芳基选自(1)2-呋喃基，(2)3-呋喃基，(3)2-噻吩基，(4)3-噻吩基，(5)3-异噁唑基，(6)4-异噁唑基，(7)5-异噁唑基，(8)3-异噻唑基，(9)4-异噻唑基，(10)5-异噻唑基，(11)2-噁唑基，(12)4-噁唑基，(13)5-噁唑基，(14)2-噻唑基，(15)4-噻唑基，(16)5-噻唑基，(17)1，2，3-噻二唑-4-基，(18)1，2，3-噻二唑-5-基，(19)1，2，4-噻二唑-3-基，(20)1，2，4-噻二唑-5-基，(21)1，3，4-噻二唑-2-基，(22)1，2，5-噻二唑-3-基，(23)1，2，3-噁二唑-4-基，(24)1，2，3-噁二唑-5-基，(25)1，2，4-噁二唑-3-基，(26)1，2，4-噁二唑-5-基，(27)1，3，4-噁二唑-2-基，(28)1，2，5-噁二唑-3-基，(29)吡唑-4-基，(30)吡唑-5-基，(31)1，2，3-triadiazol-4-基，(32)1，2，3-triadiazol-5-基，(33)1，2，4-triadiazol-3-基，(34)1，2，4-triadiazol-5-基，(35)1，2-二嗪基，(36)1，3-二嗪基，(37)1，4-二嗪基，(38)1，2，3，4-四嗪-5-基，(39)1，2，4，5-四嗪-4-基，(40)1，3，4，5-四嗪-2-基，和(41)1，2，3，5-四嗪-4-基。在此小类中有一组式I化合物，其中杂芳基选自(1)3-异噁唑基，(2)4-异噁唑基，(3)5-异噁唑基，(4)3-异噻唑基，(5)4-异噻唑基，(6)5-异噻唑基，(7)2-噁唑基，(8)4-噁唑基，(9)5-噁唑基，(10)2-噻唑基，(11)4-噻唑基，(12)5-噻唑基，(13)1，2，3-噻二唑-4-基，(14)1，2，3-噻二唑-5-基，(15)1，2，4-噻二唑-3-基，(16)1，2，4-噻二唑-5-基，(17)1，3，4-噻二唑-2-基，(18)1，2，5-噻二唑-3-基，(19)1，2，3-噁二唑-4-基，(20)1，2，3-噁二唑-5-基，(21)1，2，4-噁二唑-3-基，(22)1，2，4-噁二唑-5-基，(23)1，3，4-噁二唑-2-基，(24)1，2，5-噁二唑-3-基，(25)1，2-二嗪基，(26)1，3-二嗪基，和(27)1，4-二嗪基。这些杂芳基可被更具体地限定为选自(1)3-异噻唑基，(2)4-异噻唑基，(3)5-异噻唑基，(4)2-噁唑基，(5)4-噁唑基，(6)5-噁唑基，(7)2-噻唑基，(8)4-噻唑基，(9)5-噻唑基，(10)1，2-二嗪基，(11)1，3-二嗪基，和(12)1，4-二嗪基，其中取代基选自(1)氢，(2)氟或氯，(3)C1-3烷氧基，(4)C1-3烷硫基，(5)CN，(6)C1-3烷基，和(7)-C(R5)(R6)-OH，其中R5和R6各自独立地选自氢、甲基或乙基。这些杂芳基可被进一步具体定义，给定这些更具体定义的杂芳基，式I化合物包括下述一组化合物，其中X-Y-Z-选自(a)-CH2-O-C(O)-，(b)-C(O)-O-CH2-，和(C)-CH2-NR3-C(O)-；R1选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)NHCH3，和(d)S(O)NHNH2；R3选自(a)氢，(b)CF3，(c)C1-3烷基和羟基C1-3烷基。(d)CN。在上述具体实施方案中的第二类化合物为下述式I化合物，其中X-Y-Z-选自(a)＝CH-O-CH＝，(b)＝CH-NR3-CH＝，(c)＝N-S-CH＝，(d)＝CH-S-N＝，(e)＝N-O-CH＝，(f)＝CH-O-N＝，(g)＝N-S-N＝，(h)＝N-O-N＝。在此类化合物中，式I化合物的亚类如下所述，其中R1选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHC(O)CF3，(d)S(O)(NH)CH3，(e)S(O)(NH)NH2，和(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3；R2选自(a)C1-C4烷基，(b)C3、C4、C5、C6和C7环烷基，(c)一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)氟、氯和溴，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-4烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-3烷基，(11)-C(R5)(R6)-OH，和(12)-C(R5)(R6)-O-C1-3烷基，(d)一或二取代的杂芳基，选自(1)呋喃基，(2)二嗪基、三嗪基和四嗪基，(3)咪唑基，(4)异噁唑基，(5)异噻唑基，(6)噁二唑基，(7)噁唑基，(8)吡唑基，(9)吡咯基，(10)噻二唑基，(11)噻唑基，(12)噻吩基，(13)三唑基，和(14)四唑基，其中所述取代基选自(a)氢，(b)氟、氯、溴，(c)C1-4烷氧基，(d)C1-4烷硫基，(e)CN，(5)CF3，(6)C1-4烷基，(7)N3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和(9)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基。就本说明书而言，此亚类的杂芳基可按上述任一方式更具体地限定。在此亚类中有一类式I化合物，其中R2选自(a) 环己基，和(b) 一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-4烷基，(8)N3，和(9)-C(R5)(R6)-OH；R3选自(a)氢，(b)CF3，(c)C1-3烷基和羟基C1-3烷基，(d)CN；R5、R5′、R6各自独立地选自(a)氢，(b)甲基或乙基，或R5和R6与它们所连的碳原子一起形成4、5或6个原子的饱和碳环。在此类中有一小类式I化合物，其中X-Y-Z-选自(a)＝CH-O-CH＝，(b)＝N-S-N＝，(c)＝N-O-N＝；R1选自(a)S(O)2CH3，和(b)S(O)2NH2；R2选自一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，选自氟、氯和溴，(3)C1-3烷氧基，(4)C1-3烷硫基，(5)CF3，(6)C1-3烷基；R3选自(a)氢，(b)CF3，(c)C1-3烷基和羟基C1-3烷基；R5和R6各自选自(a)氢，(b)甲基或乙基，或R5，R5′和R6与它们所连的碳原子一起形成5、6或7个原子的饱和碳环。就本说明书而言，烷基被定义为包括直链、支链和环状结构，C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、仲丁基、叔丁基、丁基、戊基、己基、1，1-二甲基乙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。与此类似，C1-6烷氧基是指包括1-6个碳原子的直链、支链或环状构型的烷氧基。低级烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。同样，C1-6烷硫基是指包括1-6个碳原子的直链、支链或环状构型的烷硫基。低级烷硫基的实例包括甲硫基、丙硫基、异丙硫基、环庚硫基等。为了说明，丙硫基表示-SCH2CH2CH3。杂芳基包括呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-三唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，3，4-三唑、1，2，5-噁二唑、1，2，5-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪基团等。苯并杂芳基包括可与苯环稠合的上述杂芳基环。本发明的实例为(a)3-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-2-丙基)噻吩，(b)3-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩，(c)3-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-丙基)噻吩，(d)3-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-环己基噻吩，(e)5-(4-羧基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-羧酸，(f)4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑，(g)2-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮，(h)4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-(4-氟苯基)异噻唑，(i)3-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(j)3-(4-氟苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(k)3-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)呋喃，(l)5，5-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(m)2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(4-氟苯基)噻吩，(n)3-(4-(三氟乙酰氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩，(o)3-(3-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(p)5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(q)5，5-二甲基-3-(3-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(r)3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(s)3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(t)5，5-二甲基-3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(u)5，5-二甲基-3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(v)5，5-二甲基-3-(4-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(w)3-(2-萘基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(x)5，5-二甲基-3-(2-萘基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(y)3-苯基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮。本发明进一步例举的化合物为(a)3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，和(b)3-苯基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，或其可药用盐。本文所描述的一些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可具有非对映体和旋光异构体。本发明包括这些可能的非对映体以及他们的外消旋体和拆分的对映体纯形式及其可药用盐。本文所描述的一些化合物含有烯类双键，因此除非另有指明，这些化合物包括E和Z几何异构体。在第二具体实施方案中，本发明涉及用于抑制环氧酶和治疗本文所述的环氧酶介导的疾病的药物组合物，它包括可药用载体和无毒的治疗有效量的上述式I化合物。在此具体实施方案中，本发明涉及用于抑制环氧酶-2和治疗本文所述的环氧酶-2介导的疾病的药物组合物，它包括可药用载体和无毒的治疗有效量的上述式I化合物。在第三具体实施方案中，本发明涉及抑制环氧酶和治疗环氧酶介导的疾病的方法，优选用选择性地抑制COX-2且优先于抑制COX-1的本文所公开的活性药剂治疗，该方法包括给需要这种治疗的患者施用无毒的治疗有效量的本文所公开的式I化合物。就本说明书而言，如果COX-1抑制与COX-2抑制的IC50浓度之比为100或更大，则可以说化合物选择性地抑制COX-2优先于抑制COX-1。本发明的药物组合物包括作为活性成分的式I化合物或其可药用盐，也可含有可药用载体以及任选的其它治疗成分。术语“可药用盐”是指由可药用的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备的盐。由无机碱得到的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌盐等，特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由可药用的有机无毒碱得到的盐包括下列碱的盐伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基三丁醇等。应当理解在下面讨论的治疗方法中，涉及式I化合物时也包括可药用盐。式I化合物可用于缓解各种疾病的疼痛、发热和炎症，这些疾病包括风湿热、与流行性感冒或其它病毒感染有关的症状、感冒、低背和颈疼痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎包括类风湿性关节炎、变性关节疾病(骨关节炎)、痛风和关节强硬性脊椎炎、粘液囊炎、烧伤、损伤(外科手术和牙处理后)。另外，这些化合物还可抑制细胞肿瘤的转化和转移肿瘤的生长，因此可用于治疗癌症。式I化合物也可用于治疗痴呆包括早老性痴呆和老年性痴呆，特别是与阿尔茨海默病有关的痴呆(即阿尔茨海默痴呆)。式I化合物通过阻止收缩的前列腺素类化合物的合成还可抑制前列腺素类化合物诱导的平滑肌收缩，因此可用于治疗痛经、早产和哮喘。由于式I化合物具有如上所述的高环氧酶-2(COX-2)活性和/或对环氧酶-2优先于环氧酶-1(COX-1)的选择性，因此式I化合物可用作常规非甾类消炎药(NSAID’S)的替代物，特别是当这些非甾类消炎药可能对有下列情况的患者禁用时患有消化溃疡、胃炎、局部回肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或胃肠损害复发史；GI出血、凝固疾病包括贫血如血凝血酶原过少、血友病或其它出血问题(包括与血小板功能减少或削弱有关的出血)；肾病(例如肾功能减退)；在外科手术或采用抗凝血剂之前；对NSAID诱导的哮喘敏感者。同样地，式I化合物可用作制剂中常规NSAID的部分或全部的替代物，其中它们可与其它药剂或成分共同给药。因此，另一方面，本发明包括用于治疗上述环氧酶-2介导的疾病的药物组合物，包括无毒的治疗有效量的上述的式I化合物和一种或多种成分如另外的疼痛缓解剂，包括acetominophen或非那西丁；增效剂，包括咖啡因；H2拮抗剂，氢氧化铝或氢氧化镁、二甲硅油；减充血剂，包括苯福林、苯丙醇胺、假麻黄碱、羟间、ephinephrine、盐酸萘甲唑啉、丁苄唑啉、环己丙甲胺或左旋去氧麻黄碱；antiitussive，包括可待因、二氢可待因酮、咳美芬、咳必清或右旋甲吗喃；利尿剂；镇静或非镇静的抗组胺药。另外，本发明包括治疗环氧酶介导的疾病的方法，包括给需要这种治疗的患者施用无毒的治疗有效量的式I化合物式I化合物可任选地与一种或多种上面刚刚所列的成分共同给药。本发明的化合物为环氧酶-2抑制剂，因此可用于治疗上述环氧酶-2介导的疾病。其活性可通过选择性地抑制环氧酶-2超过抑制环氧酶-1的能力来说明。因此，在一个试验中，本发明的化合物治疗环氧酶介导的疾病的能力可通过测量在花生四烯酸、环氧酶-1或环氧酶-2和式I化合物存在下合成的前列腺素E2(PGE2)的量来确定。IC50值表示使PGE2合成达到未抑制的对照组的50％所需的抑制剂的浓度。关于这方面，我们发现实施例的化合物抑制COX-2的有效性超过抑制COX-1的100以上。另外，它们对COX-2的IC50为1nM-1μM。为了比较，布洛芬对COX-2的IC50为1μM，消炎痛对COX-2的IC50为大约100nM。为了治疗任何环氧酶介导的疾病，式I化合物可以含有常规无毒可药用载体、辅助剂和赋形剂的单位剂型经口服、局部、肠胃外给药或经吸入喷雾或直肠给药。本文所有的术语“肠胃外给药”包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注方法。除了治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等外，本发明化合物可有效治疗人。如上所述，治疗上述环氧酶-2介导的疾病的药物组合物可任选包括一种或多种上述成分。含有活性成分的药物组合物可采用适合于口服使用的剂型，例如片剂、锭剂、糖锭剂、水悬浮液或油悬浮液、可分散的粉剂或粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可按本领域公知的制备药物组合物的任意方法制备，为了提供美观可口的药物制剂，这些组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂含有活性成分以及与之混合的适合制备片剂的无毒可药用赋形剂。这些赋形剂例如为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可不被包衣或用已知方法包衣，以便在胃肠道中延缓崩散和吸收，从而在较长的期限内提供持续的作用。例如可使用时间延缓物质，如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可用美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874所述方法包衣形成控制释放的渗透治疗片剂。口服使用的制剂也可采用硬胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或采用软胶囊形式，其中活性成分与水或油状介质例如花生油、液体石腊或橄榄油混合。水悬浮液含有活性物质以及与之混合的适合制备水悬浮液的赋形剂。这些赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六烷醇，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇所得的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐所得的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。水悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。油悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油、椰子油，或矿物油如液体石腊中来制备。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石腊或鲸蜡醇。可加入如上所述的甜味剂和调味剂以得到可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸使这些组合物防腐。适合于通过加入水制备水悬浮液的可分散的粉剂和粒剂含有活性成分以及与之混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂如上面所列举的。也可含有其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。本发明的药物组合物也可以水包油的乳剂形式存在。油相可为植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，如液体石腊或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂，脂肪酸和己糖醇酐所得的酯或部分酯，例如山梨糖醇酐单油酸酯，以及所述的部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和调味剂。糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这些制剂也可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。药物组合物可采用无菌的可注射的含水或含油的悬浮液形式，该悬浮液可按照本领域公知的方法使用上述的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌的可注射制剂也可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可使用的并且可接受的载体和溶剂中，可使用水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的一或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸也可用于注射制剂。式I化合物也可以直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可通过将药物与合适的无刺激的赋形剂混合来制备，赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此在直肠中溶化释放出药物。这些物质为可可脂和聚乙二醇。为局部使用，可使用含有式I化合物的乳油、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。(就本申请而言，局部应用包括漱口剂和含漱液。)大约0.01mg至大约140mg/kg体重/天的剂量或大约0.5mg至大约7g/患者/天的剂量可用于治疗上述疾病。例如通过施用大约0.01至50mg化合物/kg体重/天或大约0.5mg至大约3.5g/患者/天优选2.5mg-1g/患者/天，可有效地治疗炎症。可与载体物质混合制备单一剂型的活性成分的量随治疗的宿主和具体的给药方式而变化。例如，用于人口服给药的制剂可含有0.5mg-5g活性药剂，活性药剂与合适的和常规用量的载体物质混合，载体物质可为组合物总量的大约5至大约95％。单位剂型一般含有大约1mg至大约500mg活性成分，典型的有25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。然而，应当理解，对于任何具体患者的特定剂量取决于各种因素，包括年龄、体重、一般的健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物的配合和所治疗的具体疾病的严重程度。合成方法本发明的化合物可按下列方法制备。方法A使用Weissenfels(Z.Chem.1966，6，471)所述的一般方法由酮II和Vilsmeier试剂(DMF-POCl3)可制得β-氯乙烯基醛III。使用Weissenfels(Z.Chem.1973，13，57)所述的一般方法由III制得噻吩化合物IV。用一当量的m-CPBA氧化化合物IV(Ra＝-SMe)，接着在回流下用TFAA处理所得的亚砜后可得到硫醇化合物V。然后可用Kharash的方法(J.Amer.Chem.Soc.1951，73，3240)形成氨磺酰基(VI)。将化合物VI水解并在喹啉中用青铜脱羧，得到化合物VII。可用卤化试剂如在乙酸中的溴处理化合物VII(R4＝H)来制备5-溴噻吩(VII，R4＝Br)。当需要在C-5上有腈基时，可由VI通过用Weinreb方法(Tetrahedron Letters，1977，4171)形成酰胺，接着用TFAA脱水来完成。可用Girard的方法(J.Org.Chem.1983，48，3220)的方法在VII的C-5上引入CF3。在C-5上引入烷基可通过将VII(R4＝H)与酰基氯Cl-CO-低级烷基和催化剂如TiCl4进行Friedel-Crafts反应接着还原来达到。对于R4＝Me，可由酯(R4＝CO2Me)通过DIBAL-H还原接着用Lau的方法(J.Org.Chem.1986，51，3038)脱氧合来达到。可由VI和MeMgBr得到叔醇(R4＝-C(CH3)2OH)。也可用Lau的方法使这些叔醇脱氧合。同样，可由酮VIII制备噻吩IX。方法A 续方法A R4＝BrVIIR4＝C1-C6烷基R4＝CF3 VI R4＝CN VI(R4＝-C(CH3)2OH) 方法B使用方法A中已描述的一般方法可将酮X转化为噻吩分合物XI。用n-BuLi金属取代XI，用甲基膦酰二氯终止反应，加入水或氨(X′＝OH或NH2)，可制得噻吩XII。同样，由酮XIII可制得另一区域异构体XIV。方法B XII X′＝OH或NH2 X′＝OH或NH2方法C将酮II溴化得到α-溴酮XV，然后用硫代酰胺处理转化为噻唑XVI。同样，可将酮VIII转化为噻唑XVII。方法C 方法D使用Brederick等人，Chem.Ber.1953，p.88所述的制备方法，用甲酰胺处理可将酮XV转化为咪唑化合物XVIII。方法D 方法E使用Friedman等人，J.Org.Chem.1965，30，p.854，K.Dimroth等人，Ber.1956，56，2602，K.Dimroth等人，Ann.1961，634，102的一般方法，可由二酮XIX制得吡咯化合物XX。可在碱如Et3N存在下用Cl-CO-低级烷基酰化吡咯的游离NH。使用烷基卤作为试剂和碱如NaH也可制得烷基化产物。方法E 方法F式XXV化合物可由容易得到的4-取代的苯基乙酰氯XXIa制备。使二(3-丁烯基)镉与4-取代的苯基乙酰氯反应得到酮XXI。将XXI臭氧分解得到酮醛XXIb，用碱环化得到环戊烯酮XXII。溴化芳基镁或芳基锂与XXII加成得到烯丙醇XXIV。用氯铬酸吡啶鎓氧化XXIV得到所需的2，3-二取代的环戊烯酮XXV。为制备化合物XXV(R1＝SO2Me)，使用4-甲硫基苯基锂，接着用一过氧邻苯二甲酸(MMPP)或间氯过氧苯甲酸(mCPBA)的镁盐氧化以在XXV中引入所需的甲磺酰基。方法F 方法G方法G的顺序与方法F相近，所不同的是用含有R1的酰氯作为原料。在后面的步骤中通过羰基加成反应接着进行PCC氧化引入R2。方法G 方法H按B.Schulze等人，Helvetica Chimica Acta，1991，74，1059所描述的一般方法可制备4，5-二取代的异噻唑和异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物。用过量的NH4SCN在回流的丙酮中处理醛III(R2＝SO2Me)或XXVII，得到相应的4，5-二取代的异噻唑XXX和XXVIII，然后用过氧化氢氧化得到XXXI和XXIX。方法H 方法I在溶剂如乙腈中，在碱如三乙胺存在下，使适当取代的芳基溴甲基酮与适当取代的芳基乙酸反应，然后用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)处理，得到内酯XXXIII或XXXV。方法I (R2为一或二取代的苯基或一或二取代的杂芳基)方法J在-78℃下，使在溶剂如THF中的内酯XXXIII或XXXV与还原剂如氢化二异丁基铝或硼氢化锂反应，得到呋喃XXXVI。方法J 方法K除使用合适的酰胺XXXVIII外，可按与方法I所述相同的反应，制备内酰胺XXXVII和XXXIX。方法K 方法L用TMSCI将2-羟基异丁酸甲酯甲硅烷基化得到TMS醚XLI，然后用4-甲硫基苯基锂处理得到酮XLII。脱甲硅烷基化后接着酰化，得到酮-酯XLIV，然后用碱催化环化得到内酯XLV。用MMPP或mCPBA氧化XLV，得到所需的产物XLVI。方法L 方法M 羟基酮XLIII的另一制备方法是将公知的(J.Org.Chem.199156，5955-8；Sulfur Lett.1991，12，123-32)酮XLVII氧化。将XLVII、含水碱如NaOH、有机溶剂如四氯化碳/甲苯和相转移催化剂如ALIQUAT336的混合物在空气中在室温下搅拌得到XLIII。化合物XLIII已被描述在US4,321,118和Org.Coat.1986，6，175-95中。方法N 在合适的催化剂存在下，使炔XLVIII与一氧化碳和水反应得到化合物XXXIII及其异构体XXXV的混合物。可用本领域的常规方法如色谱法或结晶法分离异构体。可用的催化剂和条件的实例为在含HCl和EtOH中的PdCl2，在50-150和50-150个大气压下加热，或在含有三烷基胺的含水THF(或丙酮、乙腈、苯、甲苯、EtOH、MeOH)中的Rh4(CO)12(或Rh6(CO)16)，在50-150℃和20-300个大气压下加热。参见Takahashi等人，Organometallics 1991，10，2493-2498；和Tsuji等人，J.Am.Chem.Soc.1966，88，1289-1292。方法O 在铜盐存在下使XLIX与4-甲硫基苯基有机金属试剂L进行1，4-加成反应，并用三烷基甲硅烷基氯如TMSCl或TIPSCl捕获所得的烯醇酯得到烯酮缩醛LI。然后用Ito的方法，用催化量的在MeOH中的Pd2(OAc)2和Cu(OAc)2和O2，或用Magnus的方法，用在MeOH中的Cu(OAc)2和O2，或用Magnus的方法，用PhIO/TMSN3和Bu4NF氧化烯酮缩醛，得到取代的丁烯羟酸内酯。碘的引入可通过在吡啶存在下用I2处理LII得到LIII来完成。LIII与合适的芳基或烷基参与物如硼酸LIV的钯催化的Susuki或Stille偶合得到丁烯羟酸内酯LV。可用各种氧化剂如过乙酸、MPPM、MMPP或H2O2将硫醚氧化为砜，得到所需的化合物LVI。参见Y.Ito等人，J.Am.Chem.Soc.1979，101，494；和P.Magnus等人，Tet.Lett.1992，2933。因此，本发明的另一方面涉及制备式XXXIII化合物的方法 该方法包括(a1)在有机溶剂中使式XXXII′化合物 与溴试剂反应得到式XXXII化合物 就本说明书而言，所定义的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和乙酸。同样，所定义的溴试剂包括但不限于溴、过溴化吡啶鎓氢溴酸盐、CuBr2和N-溴琥珀酰亚胺。(a2)在非水极性溶剂中在碱存在下使式XXXII化合物与下式化合物反应 得到式A化合物 (a3)在非水极性溶剂中用强碱处理式A化合物，得到式XXXIII化合物。就本说明书而言，所定义的非水极性溶剂包括但不限于乙腈、丙腈、丙酮、2-丁酮和四氢呋喃。同样，所定义的碱包括但不限于三C1-3烷基胺如三乙胺。另外，所定义的强碱包括但不限于脒、胍、二异丙基氨基化锂和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂。另外，本发明涉及另一种制备式XXXIII化合物的方法 该方法包括(b1)在合适的催化剂存在下，使式XLVIII的乙炔化合物 与一氧化碳和水反应，得到化合物XXXIII和XXXV 就本说明书而言，合适的催化剂包括但不限于在含水THF或丙酮、乙腈、苯、甲苯、甲醇或乙醇中的Ru4(CO)12、Co2(CO)8或PdCl2。此外，本发明涉及另一种制备式XXXIII化合物的方法 该方法包括(c1)在含水溶剂如苯、甲苯、THF、MeOH、DME或EtOH中，在合适的钯催化剂存在下，使式LIII化合物 与式(HO)2BR2试剂反应，得到式LV化合物 (c2)氧化式LV化合物得到式XXXIII化合物。就本说明书而言，所定义的催化剂包括但不限于钯催化剂。同样，所定义的溶剂包括但不限于苯、甲苯、THF、MeOH、DME或EtOH。在所有的方法方案中，R1和R2如上面涉及式I化合物的详细描述和权利要求中所定义。代表性的化合物表I和II列举了式I化合物。表I实施例 方法 1A 2A 3A 4A 5A 6C表I(续)实施例方法 7 F 8 H 9 I 10I表I(续)实施例方法 11J 12L 13A 14A表I(续)实施例方法 15I 16I 17I 18I 19I表I(续)实施例方法 20I 21I 22I 23I 24I表I(续)实施例方法 25 I 26 I 27 I 28 I 29 I表I(续)实施例 方法 30 I 31 I 32 I 33 I 34 I表I(续)实施例 方法 35 I 36 I 37 I 38 I 39 I表I(续)实施例 方法 40 I 41 I 42 I 43 I 44 I表I(续)实施例 方法 45 I 46 I 47 I 48 I 49 I表I(续)实施例 方法 50 I 51 I 52 I 53 I 54 I表I(续)实施例 方法 55 H 56 L＋M 57 L＋M 58 L＋M表I(续)实施例 方法 59L＋M 60L＋M表II 表II(续) 表II(续) 表II(续) 表II(续) 表II(续) 表II(续) 表II(续) 表II(续) 表II(续) 表II(续) 表II(续) 测定生物活性的试验使用下列测定式I化合物的环氧酶-2的抑制活性的测定试验式I化合物。环氧酶活性的抑制以全细胞和微粒体环氧酶测定试验化合物作为环氧酶活性抑制剂。这两个试验用放射免疫测定法测定应答于花生四烯酸的前列腺素E2(PGE2)的合成。全细胞试验所用的细胞和由此制备的用于微粒体试验的微粒体的细胞为人骨肉瘤143细胞(特别表达环氧酶-2)和人U-937细胞(特别表达环氧酶-1)。在这些测定中，100％活性定义为在没有加入花生四烯酸和在花生四烯酸存在下前列腺素E2合成的差值。IC50值表示使PGE2合成达到未抑制的对照样的50％所需的假定的抑制剂的浓度。代表性的结果列于表III中。代表性的大鼠爪水肿试验-原始记录将雄性Sprague-Dawley大鼠(150-200g)禁食过夜，然后在9-10am口服载体(5％吐温80或1％methocel)或试验化合物。1小时后，用永久性标志在一后爪的踝关节以上画线确定所测的爪的面积。根据排水原理，用体积描记器(Ugo-Basile，Italy)测量爪的体积(V0h)。使用带有25计量的针的胰岛素注射器将50μl1％角叉菜胶的盐水溶液(FMC Corp，Maine)从动物的足底下注射入爪(即每只爪500μg角叉菜胶)。三小时后，测量爪的体积(V3h)并且计算爪体积(V3h-V0h)的增加值。用CO2使动物无痛苦窒息致死，并且评价是否有胃的损伤。胃的评价表示为总损伤之和(mm)。将爪水肿数据与载体对照组比较，并以对照组的值作为100％计算抑制百分率。因为用标准的NSAID得到的最大值为60-70％抑制率(爪水肿)，则用ED30值作比较。所有的处理组都进行编号以消除观察偏差。用这样的原始试验，消炎痛的ED30为1.0mg/kg。代表性的结果列于表IV中。表III*全细胞微粒体 在全细胞测定中，布洛芬对于COX-1的IC50为1000nM，对于COX-2的IC50为3000nM。同样，消炎痛对于COX-1的IC50为100nM，对于CON-2的IC50为10nM。表IV现在用下列非限定实施例来说明本发明，除非另有说明，其中(i)所有操作都在室温或环境温度下进行，即在18-25℃的温度下进行；使用旋转蒸发器在减压(600-4000帕4.5-30mm.Hg)且浴温不高于60℃的条件下蒸发溶剂；反应过程用薄层色谱法(TLC)监测，所给的反应时间仅是用于说明；熔点未经校正，‘d’表示分解；所给的熔点为所制备的物质得到的熔点；在某些制备中具有不同熔点的物质的分离可能产生多晶体；用至少一种下列方法测定所有最终产物的结构和纯度TLC，质谱，核磁共振(NMR)谱或微量分析数据；所给的产率仅是用于说明；在300MHz或400MHz下使用指定的溶剂测定的NMR数据是以主要鉴定质子的δ值形式且按相对于四甲基甲硅烷(TMS)的每百万分之份数(ppm)给出；用于信号峰的常规缩写为s.单峰；d.双峰；t.三峰；m.多重峰；br.宽峰等；另外，“Ar”表示芳香族信号；化学符号具有其通用含义；还使用下列缩写v(体积)，w(重量)，b.p.(沸点)，m.p.(熔点)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq(当量)。下列缩写具有指定的含义Ac＝乙酰基Bn＝苄基DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DIBAL＝氢化二异丁基铝DMAP＝4-(二甲氨基)吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺Et3N＝三乙胺LDA＝二异丙基氨基化锂m-CPBA＝间氯过苯甲酸MMPP＝单过氧邻苯二甲酸MPPM＝单过氧邻苯二甲酸镁6H2OMs＝甲磺酰基＝SO2MeMsO＝甲磺酸酯NSAID＝非甾类消炎药OXONE_＝2KHSO5·KHSO4·K2SO4PCC＝氯铬酸吡啶鎓PDC＝二铬酸吡啶鎓Ph＝苯基Phe＝苯二基Pye＝吡啶二基r.t.＝室温rac.＝外消旋SAM＝氨基磺酰基或氨磺酰或SO2NH2TBAF＝氟化四正丁铵Th＝2-或3-噻吩基TFAA＝三氟乙酸酐THF＝四氢呋喃Thi＝噻吩二基TLC＝薄层色谱法TMS-CN＝三甲基甲硅烷基氰化物Tz＝1H(或2H)-四唑-5-基C3H5＝烯丙基烷基的缩写Me＝甲基Et＝乙基n-Pr＝正丙基i-Pr＝异丙基n-Bu＝正丁基i-Bu＝异丁基s-Bu＝仲丁基t-Bu＝叔丁基c-Pr＝环丙基c-Bu＝环丁基c-Pen＝环戊基c-Hex＝环己基实施例13-(4-氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-5-2-羟基-2-丙基)噻吩步骤11-(4-氟苯基)-2-(4-(甲硫基)苯基)乙酮向4-氟苯甲醛(5.40g)的1，2-二氯乙烷(43.50mL)溶液中加TMS-CN(4.32g)和ZnI2(44mg)。室温下0.5小时后，真空除去溶剂。在-78℃下向所得的TMS氰醇(9.20g)的THF(42.0mL)溶液中滴加0.51M的LDA的THF(88.9mL)溶液。0.5小时后，在0.5小时内，滴加4-(氯甲基)硫代苯甲醚(9.93g)的THF溶液(30.0mL)。在+5℃下18小时后，所得的混合物用TBAF(57.5mL)处理，接着用25％NH4OAc水溶液(100mL)处理，并用EtOAc(2×150mL)萃取。蒸发后，将10∶1的Et2O和己烷的混合物(200mL)加到粗酮中。搅拌10h并过滤后，过滤得到固体标题产物(2.40g)。1H NMR(CD3COCD3)δ2.45(3H，s)，4.34(2H，s)，7.19-7.29(6H，m)，8.14(2H，q).步骤2顺，反-3-氯-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲硫基)苯基)丙烯醛向1-(4-氟苯基)-2-(4-(甲硫基)苯基)乙酮(2.50g)的1，2-二氯乙烷(27.0mL)溶液中加入3.3MVilsmeier试剂(Aldrich catalog，1992-1993)(11.6mL)和DMAP(1.17g)。在80℃下4小时后，用EtOAc和25％NH4OAc的水溶液萃取反应混合物。真空蒸发并干燥数小时后，得到的标题产物用于下一步骤。1H NMR(CD3COCD3)δ2.40和2.48(3H，2s)，6.90-7.80(8H，m)，9.55(1H，s).步骤35-(4-氟苯基)-4-(4-(甲硫基)苯基)噻吩-2-甲酸甲酯向顺，反-3-氯-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲硫基)苯基)丙烯醛(3.00g)的吡啶(12.0mL)溶液中加入硫代甘醇酸甲酯(1.16mL)和Et3N(4.09mL)。然后将所得的混合物在80℃下加热2小时，用EtOAc萃取，并用3N HCl洗涤，用快速色谱法纯化(30％EtOAc/己烷)标题产物(2.00g)。1H NMR(CD3COCD3)δ2.48(3H，s)，3.88(3H，s)，7.11(2H，t)，7.21(4H，s)，7.37(2H，q)，7.80(1H，s).步骤45-(4-氟苯基)-4-(4-(甲亚磺酰基)苯基)噻吩-2-甲酸甲酯在0℃下，向5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲硫基)苯基)噻吩-2-甲酸甲酯(5.60g)的CH2Cl2(84.0mL)溶液中分批加50-60％的m-CPBA(5.39g)。TLC表明反应已完成(50％EtOAc的己烷溶液)，反应混合物用饱和的NaHCO3萃取、用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到白色泡沫状的标题化合物(5.00g)。1H NMR(CD3COCD3)δ2.75(3H，s)，3.92(3H，s)，7.15(2H，t)，7.40(2H，q)，7.52(2H，d)，7.66(2H，d)，7.90(1H，s).步骤54-(4-(氨基磺酰基)苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸甲酯将5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲亚磺酰基)苯基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.500g)溶于TFAA(10.0mL)中，回流0.5小时。然后真空除去溶剂，所得的残余物与Et3N-MeOH溶液(1∶1)(100.0mL)共蒸发10次，并泵抽几小时后得到粘性油状物。将油状物溶于HOAc(10.0mL)中，在+10℃下用在HOAc中的Cl2(1.9M)(3.5mL)处理。20分钟后，在减压下除去溶剂，泵抽后，将THF(20.0mL)加到所得的产物中。在0℃下鼓泡通入NH3几分钟，在室温下将反应混合物搅拌0.5小时。用EtOAc-25％NH4OAc溶液萃取并且用快速色谱法纯化(30-40％EtOAc的己烷溶液)，得到白色固体状标题化合物(0.210g)。1H NMR(CD3COCD3)δ3，90(3H，s)，6.55(2H，bs)，7.13(2H，t)，7.40(2H，q)，7.46(2H，d)，7.83(2H，d)，7.90(1H，s).步骤63-(4-氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-2-丙基)噻吩在0℃下向4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.460g)的THF(5.70mL)溶液中加入MeMgBr(1.4M)的甲苯-THF溶液(5.00mL)，然后在室温下将混合物搅拌几小时。加入25％NH4OAc溶液终止反应，用EtOAc萃取并且用Na2SO4干燥。用快速色谱法纯化(40-50％EtOAc的己烷溶液)标题化合物(0.300g)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.65(6H，s)，4.52(1H，s)，6.55(2H，bs)，7.09(3H，m)，7.34(2H，dd)，7.30(2H，m)，7.43(2H，d)，7.82(2H，d).元素分析计算值C19H18FNO3S2；C，58.31；H，4.60；N，3.58.实测值C，57.94；H，4.66；N，3.44实施例23-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩步骤14-(4-(氨基磺酰基)苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸向4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸甲酯(实施例1，步骤5)(0.210g)的THF(2.0mL)溶液中加入MeOH(1.0mL)、NaOH 1N(1.0mL)和几滴10NNaOH。将所得的混合物在45℃下加热2小时，然后将反应混合物在EtOAc和HCl(3N)之间分配，得到白色固体状标题产物(0.200g)。1H NMR(CD3COCD3)δ6.60(2H，s)，7.15(2H，t)，7.35(2H，q)，7.45(2H，d)，7.82(2H，d)，7.87(1H，s).步骤23-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩向3-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸(0.280g)的喹啉(4.0mL)溶液中加入青铜(0.300g)。在氮气氛、180℃下0.5小时后，反应混合物用EtOAc和3NHCl萃取，用Na2SO4干燥，用快速色谱法纯化(30％EtOAc的己烷溶液)，得到白色固体状标题化合物(0.180g)。1H NMR(CD3COCD3)δ6.60(2H，bs)，7.15(2H，t)，7.29(1H，d)，7.35(2H，q)，7.45(2H，d)，7.60(1H，d)，7.83(2H，d).元素分析计算值C16H12FNO2S2；C，57.65；H，3.60；N，4.20.实测值C，57.62；H，3.59；N，4.15.实施例33-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-5-( 2-丙基)噻吩1H NMR(CD3COCD3)δ1.40(6H，d)，3.25(1H，septuplet)，6.58(2H，bs)，7.05(1H，s)，7.15(2H，t)，7.32(2H，dd)，7.46(2H，d)，7.80(2H，d).元素分析计算值C19H18FNO2S2.C，60.80；H，4.80；N，3.73.实测值C，60.59；H，4.45；N，3.60.实施例43-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-环己基噻吩1H NMR(CD3)2)CO)δ1.24-1.40(3H，m)，1.40-1.56(2H，m)，1.65-1.85(3H，m)，1.90-2.0(2H，m)，3.18(1H，m)，6.58(2H，bs)，7.05(1H，d)，7.37(1H，d)，7.58(2H，d)，7.97(2H，d).实施例55-(4-羧基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-甲酸步骤14-(2-(4-甲硫基苯基)-1-氧代乙基)苯甲酸甲酯在室温下向4-甲酰基苯甲酸甲酯(10.30g)的1，2-二氯乙烷溶液中加TMS-CN(6.58mL)和ZnI2(2.00g)，在室温下0.5小时后，真空除去溶剂。在-78℃下向所得的TMS氰醇(5.00g)的THF(22.0mL)溶液中滴加0.87M的LDA的THF(26.2mL)溶液。0.5小时后，在0.5小时内，滴加4-(氯甲基)硫代苯甲醚的THF溶液(10.0mL)。然后使温度慢慢升至-20℃，然后升到+5℃2小时，加入1M TBAF的THF(50.0mL)溶液。加入25％NH4OAc的水溶液后，反应混合物用EtOAc萃取，用NASO4干燥，真空蒸发，用快速色谱法纯化(20-30％EtOAc的己烷溶液)，得到白色固体状标题化合物(7.00g)。步骤24-(1-氧代-2-(4-(甲磺酰基)苯基)乙基)苯甲酸甲酯在0℃下向7.10g4-(2-(4-甲硫基苯基)-1-氧代乙基)苯甲酸甲酯的MeOH(100ml)溶液中加入过硫酸氢钾制剂(21.0g)的H2O(20.0mL)溶液。在室温下几小时后，用EtOAc和H2O萃取反应混合物，用快速色谱法纯化(50-100％EtOAc的己烷溶液)后，得到白色固体状标题产物(3.20g)。1H NMR(CD3COCD3)δ3.10(3H，s)，3.95(3H，s)，4.65(2H，s)，7.60(2H，d)，7.96(2H，d)，8.20(4H，q).步骤3顺，反4-(1-氯-3-氧代-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-丙烯基)苯甲酸甲酯向4-(1-氧代-2-((4-甲磺酰基)苯基)乙基)苯甲酸(1.70g)的1，2-二氯乙烷(15.0mL)溶液中加入3.3M(6.2mL)的Vilsmeier试剂和DMAP(0.624g)。在80℃下将反应混合物加热4小时，然后用25％NH4OAc和EtOAc的水溶液萃取反应混合物，用Na2SO4干燥并蒸发，得到油状的标题产物，原样用于下一步骤。步骤45-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-甲酸甲酯按实施例1步骤3的方法，由4-(1-氯-3-氧代-2-(4-甲磺酰基)苯基)-1-丙烯基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ3.13(3H，s)，3.85 and 3.92(6H，2s)，7.50(2H，d)，7.55(2H，d)，7.90(2H，d)，7.92(1H，s)，7.92(2H，d).步骤55-(4-(羧基苯基)-4-(4-(甲基)磺酰基)苯基)噻吩-2-甲酸按实施例2步骤1的方法，由5-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(4-(甲基)磺酰基)苯基)噻吩-2-甲酸甲酯制备标题化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ3.15(3H，s)，7.50(2H，d)，7.62(2H，d)，7.95(2H，d)，7.98(1H，s)，8.05(2H，d).元素分析计算值C19H14O6S2·0.1H2OC，56.46；H，3.51.实测值 C，56.18；H，3.51.实施例64-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑步骤11-(4-氟苯基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)乙酮在0℃下，向实施例1步骤1的1-(4-氟苯基)-2-(4-(甲硫基)苯基)乙酮(17.9g)在CH2Cl2-MeOH溶液(272.0mL/27.0mL)中的溶液中加入MPPM(28.0g)。然后撤去冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下，再加入MPPM(28.0g)，在室温下将反应混合物保持1.5小时。过滤出不溶物，接着蒸发溶剂，然后用CH2Cl2-NaHCO3萃取残余物。真空蒸发后，用乙醚-己烷(1∶1)洗涤所得的固体，并过滤得到标题化合物16.8g。1H NMR(CD3COCD3)δ3.13(3H，s)，3.58(2H，s)，7.29(2H，t)，7.55(2H，d)，7.88(2H，d)，8.20(2H，dd).步骤22-溴-1-(4-氟苯基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)乙酮向1-(4-氟苯基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)乙酮(1.00g)含有CHCl3(1.0mL)和CCl4(1.0mL)的CH2Cl2中的溶液中加入溴(0.614g)。光照1小时后，用Na2S2O4终止反应，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥并蒸发，得到标题化合物(1.10g)，原样用于下一步骤。1H NMR(CD3COCD3)δ3.10 (3H，s)，7.05(1H，s)，7.30(2H，t)，7.87(2H，d)，7.95(2H，d)，8.25(2H，dd).步骤34-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑向2-溴-1-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮(1.10g)的乙醇(15.0mL)溶液中加入硫代乙酰胺(0.266g)和吡啶(0.300mL)。回流2小时后，反应混合物用EtOAc、25％NH4OAc萃取，用快速色谱法纯化(50％EtOAc的己烷溶液，然后90％Et2O的己烷溶液)，得到标题产物(0.320g)。1H NMR(CD3COCD3)δ2.72(3H，s)，3.15(3H，s)，7.09(2H，t)，7.52(2H，dd)，7.60(2H，d)，7.92(2H，d).元素分析 计算值C17H14FNO2S2C，58，78；H，4.03；N，4.03.实测值C，58.71，H，4.17；N，3.85.实施例72-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮步骤11-(4-氟苯基)-5-己烯-2-酮向冷却至0℃的14.6g(80mmol)CdCl2在200mL乙醚中的悬浮液中滴加115mL1.3M的3-丁烯-1-溴化镁。将混合物回流1小时，然后蒸馏除去乙醚。加入苯(500mL)，接着加入17.5g(100mmol)4-氟苯基乙酰氯的溶液。回流1小时后，用200mL饱和的NH4Cl水溶液、50mL 1N HCl骤冷反应混合物，用200mL 1∶1的己烷/EtOAc萃取，用MgSO4干燥有机相并浓缩。残余物用快速色谱法纯化，用4∶1的己烷/EtOAc洗脱，得到15g标题产物。1H NMR(CDCl3)δ2.40(2H，t)，2.53(2H，t)，3.63(2H，s)，4.90-4.98(2H，m)，5.67-5.78(1H，m)，6.98(2H，t)，7.13(2H，m).步骤21-(4-氟苯基)-5-氧代-2-戊酮将14g 1-(4-氟苯基)-5-己烯-2-酮在200mL 3∶1的CH2Cl2/MeOH中的溶液冷却至-78℃，用过量的过硫酸氢钾制剂处理。所得的混合物用15g三苯膦处理，并在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物并且用3∶1的己烷/EtOAc进行快速色谱法纯化，得到8g标题的酮醛。1H NMR(CDCl3)δ2.72(4H，s)，3.71(2H，s)，6.99(2H，t)，7.14(2H，m)，9.73(1H，s).步骤32-(4-氟苯基)-2-环戊烯-1-酮用2gNaOMe处理8g1-(4-氟苯基)-5-氧代-2-戊酮在300mL MeOH中的溶液。将混合物搅拌2小时，然后用5mL HOAc骤冷。蒸发溶剂，残余物用快速色谱法纯化，用3∶1的己烷/EtOAc洗脱，得到7g标题产物。1H NMR(CDCl3)δ2.57(2H，m)，2.68(2H，m)，7.04(2H，J＝8.8 Hz，t)，7.67(2H，J＝8.8，5.5Hz，dd)，7.77(1H，m).步骤41-(4-(甲硫基)苯基)-2-(4-氟苯基)-2-环戊烯-1-醇向冷却至-78℃的3.86g(19mmol)4-溴硫代苯甲醚在90mL Et2O中的溶液中滴加22mL 1.7M t-BuLi(38mmol)的戊烷溶液。在-78℃下将反应混合物搅拌15分钟，加入2.23g 2-(4-氟苯基)-2-环戊烯-1-酮在10mlEt2O中的溶液。在-78℃下搅拌15分钟后，将反应混合物温热至0℃，用50mL饱和的NH4Cl溶液骤冷，用100mL EtOAc萃取产物，用Na2SO4干燥，用快速色谱法纯化，用4∶1的己烷/EtOAc洗脱，得到3.4g所需的产物。1H NMR(CDCl3)δ2.12(1H，s)，2.34(2H，m)，2.44(3H，s)，2.45-2.52(1H，m)，2.56-2.65(1H，m)，6.37(1H，m)，6.84(2H，J＝8.7Hz，t)，7.17(2H，J＝8.3Hz，d)，7.24-7.33(4H，m).步骤52-(4-氟苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)-2-环戊烯-1-酮向PCC(4.5g，20.9mmol)和10g无水的4A分子筛在150mLCH2Cl2中的悬浮液中加入2.2g(7.3mmol)的1-(4-(甲硫基)苯基)-2-(4-氟苯基)-2-环戊烯-1-醇在20mLCH2Cl2中的溶液。混合物在室温下搅拌1小时，然后用300ml Et2O稀释。过滤并且浓缩后，残余物用快速色谱法纯化，用2∶1的己烷/EtOAc洗脱，得到1.5g标题产物。1H NMR(CDCl3)δ2.45(3H，s)，2.68(2H，m)，3.00(2H，m)，7.02(2H，J＝8.6Hz，t)，7.11(2H，J＝8.6Hz，d)，7.15-7.23(4H，m).步骤62-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-环戊烯-l-酮向50mg(0.17mmol)2-(4-氟苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)-2-环戊烯-1-酮在8ml10∶1的CH2Cl2/MeOH中的溶液中加入124mg(0.2mmol)MPPM。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用10ml1∶1的己烷/EtOAc稀释。过滤并且浓缩后，残余物用快速色谱法纯化，用2∶1的EtOAc/己烷洗脱，得到45mg标题产物。1H NMR(丙酮-d6)δ2.67(2H，m)，3.14(3H，s)，3.16(2H，m)，7.05-7.10(2H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.63(2H，d)，7.93(2H，d).实施例84-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-(4-氟苯基)异噻唑向338mg(1mmol)的顺，反3-氯-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙烯醛在5mL丙酮中的溶液中加入230mg(3mmol)NH4SCN。将反应混合物回流3小时，然后用20mL饱和的NaHCO3骤冷，产物用100mLEtOAc萃取，用Na2SO4干燥，浓缩，用快速色谱法纯化，用3∶2的己烷/EtOAc洗脱，得到250mg标题产物。1H NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)，7.93(3H，d)，7.50(2H，d)，7.30(2H，t)，7.08(2H，t).实施例93-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮步骤12-溴-1-(4-(甲磺酰基)苯基)乙酮在30分钟内，向197g 4-(甲硫基)苯乙酮(参见JACS，1952，74，p.5475)700mLMeOH和3500mLCH2Cl2中的溶液中加入881gMMPP。在室温下3小时后，过滤反应混合物，用2L饱和的NaHCO3水溶液和1L盐水洗涤滤液，再用2LCH2Cl2萃取水相。合并的萃取液用Na2SO4干燥，浓缩得到240g白色固体状4-(甲磺酰基)苯乙酮。向冷却(-5℃)的174g 4-(甲磺酰基)苯乙酮在2.5LCHCl3中的溶液中加入20mgAlCl3，接着加入40mLBr2在300mLCHCl3中的溶液.然后用1.5L水处理反应混合物，分离出CHCl3层。用1LEtOAc萃取水层，合并的萃取液用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物用50/50EtOAc/己烷重结晶，得到210g白色固体状2-溴-1-(4-(甲磺酰基)苯基)乙酮。步骤2向溶于乙腈(4mL)中的步骤1的产物(216mg)中加入Et3N(0.26mL)，接着加入4-氟苯基乙酸(102mg)。在室温下1.5小时后，加入0.23mL DBU，将反应混合物再搅拌45分钟，然后用5mL 1N HCl处理。产物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物用快速色谱法纯化(40％EtOAc的己烷溶液)，得到150mg固体标题化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ3.15(3H，s)，5.36(3H，s)，7.18(2H，J＝8.9Hz，t)，7.46(2H，m)，7.7(2H，J＝8.65Hz，d)，7.97(2H，J＝8.68，d).实施例103-(4-氟苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮1H NMR(CD3COCD3)δ5.34(2H，s)，6.67(2H，bd)，7.18(2H，m)，7.46(2H，m)，7.61(2H，m)，7.90(2H，m).M.P.187-188℃(d).实施例113-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)呋喃步骤1在-78℃下，将实施例10的产物(0.2g)的THF(5mL)和甲苯(3mL)溶液缓慢加DIBAL(0.72mL，1M的甲苯溶液)中。15分钟后，将溶液温热至0℃并且维持15分钟，然后将混合物倾入冷却的酒石酸钠钾和EtOAc的水溶液中。将有机层与一些樟脑磺酸晶体一起搅拌0.5小时，然后浓缩该溶液并用快速色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)_3.1(3H，s)，7.02(2H，J＝8.9，t)，7.18(2H，m)，7.4(2H，J＝8.8Hz，d)，7.58(1H，s)，7.68(1H，s)，7.85(2H，J＝8.8Hz，d)实施例125，5-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2-(5H)-呋喃酮步骤12-三甲基甲硅烷氧基异丁酸甲酯向1.2mL(10.4mmol)2-羟基异丁酸甲酯在50mLCH2CL2中的溶液中加入1.2g(17.6mmol)咪唑和2.1mL(16.6mmol)TMSCl。在室温下将混合物搅拌1.5小时，用20mLH2O骤冷。用MgSO4干燥有机层，浓缩并且通过硅胶短柱，用9∶1的己烷/EtOAc洗脱。蒸发溶剂得到1.27g无色油状标题化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.08(9H，s)，1.38(6H，s)，3.67(3H，s).步骤22-三甲基甲硅烷氧基-4′-(甲硫基)异丙基苯基甲酮将204mg(1.0mmol)4-溴硫代苯甲醚在2.5mLTHF中的溶液冷却至-78℃，用0.42mL2.5M n-BuLi的己烷溶液处理。在-78℃下搅拌1小时后，加入380mg(2.0mmol)2-三甲基甲硅烷氧基异丁酸甲酯在2mLTHF中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后用NH4OAc缓冲液骤冷，产物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用快速色谱法纯化，用19∶1的己烷/EtOAc洗脱，得到95mg标题产物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.05(9H，s)，1.52(6H，s)，2.53(3H，s)，7.33(2H，d)，8.12(2H，d).步骤32-羟基-4′-(甲硫基)异丙基苯基甲酮向40mg(0.14mmol)2-三甲基甲硅烷氧基-4′-(甲硫基)异丙基苯基甲酮在2mLTHF中的溶液中加入0.2mL1M n-Bu4NF的THF溶液。将所得的混合物搅拌30分钟，然后用10ml NH4OAc缓冲液骤冷。产物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用快速色谱法纯化，用4∶1的己烷/EtOAc洗脱，得到25mg标题产物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.50(6H，s)，2.54(3H，s)，4.68(1H，s)，7.30(2H，d)，8.15(2H，d).步骤42-(4-氟苯基乙酰氧基)-4′-(甲硫基)异丙基苯基甲酮向72mg(0.34mmol)2-羟基-4′-(甲硫基)异丙基苯基甲酮在1.7mLCH2Cl2中的溶液中加入0.2mL吡啶和140mg(0.81mmol)4-氟苯基乙酰氯。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用NH4OAc缓冲液骤冷，产物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥并且浓缩。粗产物用快速色谱法纯化，用8∶1的己烷/EtOAc洗脱，得到95mg标题产物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.62(3H，s)，1.67(3H，s)，2.48(3H，s)，3.79(2H，s)，7.0-7.3(6H，m)，7.78(2H，d).步骤55，5-二甲基-3-(4-氟苯基-4-(4-甲硫基苯基)-2-(5H)-呋喃酮向95mg2-(4-氟苯基乙酰氧基)-4′-(甲硫基)异丙基苯基甲酮在4mLCH2Cl2中的溶液中加入0.2mL1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯。将混合物搅拌4小时，然后用NH4OAc缓冲液稀释。产物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用快速色谱法纯化，用20∶1的甲苯/EtOAc洗脱，得到75mg标题产物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.58(6H，s)，2.50(3H，s)，7.03(2H，dd)，7.25-7.35(4H，m)，7.41(2H，dd).步骤65，5-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2-(5H)-呋喃酮向81mg 5，5-二甲基-3-(4-氟苯基-4-(4-甲硫基苯基)-2-氧代-2H-二氢呋喃在1.8mLCH2Cl2和0.2mLMeOH中的溶液中加入250mgMPPM。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用NaHCO3水溶液骤冷。产物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥并浓缩。粗产物用快速色谱法纯化，用1∶1的己烷/EtOAc洗脱，得到73mg标题产物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.62(6H，s)，3.15(3H，s)，7.02(2H，dd)，7.40(2H，dd)，7.65(2H，d)，8.03(2H，d).实施例132-((4-氨基磺酰基)苯基)-3-(4-氟苯基)噻吩1H NMR(CD3COCD3)δ6.60(2H，bs)，7.12(2H，t)，7.25(1H，d)，7.35(2H，m)，7.45(2H，d)，7.65(1H，d)，7.85(2H，d).元素分析计算值C16H12FNS2O2C，57.65；H，3.60；N，4.20实测值C，57.55；H，3.79；N.4.03实施例143-(4-(三氟乙酰氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ7.15(2H，t)，7.30(3H，m)，7.45(2H，d)，7.65(1H，d)，7.95(2H，d).实施例153-(2，4-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析计算值C17H12F2O4SC，58.28；H，3.45；S，9.15实测值 C，58.27；H，3.50；S，9.27实施例163-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮在室温下，向3，4-二氟苯基乙酸(ALDRICHCHEMICAL)(10g)和2-溴-1-(4-(甲磺酰基)苯基)乙酮(实施例9，步骤1)(17.3g)的乙腈(200mL)溶液中缓慢加入三乙胺(20.2mL)。在室温下1小时后，在冰浴中冷却反应混合物，用17.4mLDBU处理。在0℃下2小时后，用200mL 1N HCl处理混合物，产物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物加到硅胶柱的顶部(烧结玻璃板漏斗)，用75％EtOAc/己烷洗脱，蒸发溶剂，用乙酸乙酯洗涤，得到10g标题化合物。元素分析计算值C17H12F2O4SC，58.28；H，3.45；S，9.15实测值 C，58.02；H，3.51；S，9.35实施例173-(2，6-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H12F2O4SC，58.28；H，3.45；S，9.15实测值C，58.18；H，3.50；S，9.44实施例183-(2，5-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H12F2O4SC，58.28；H，3.45；S，9.15实测值 C，58.89；H，3.51；S，9.11实施例193-(3，5-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H12F2O4SC，58.28；H，3.45；S，9.15实测值C，58.27；H，3.62；S，9.32实施例203-(4-溴苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H13BrO4SC，51.94；H，3.33；S，8.16实测值 C，51.76；H，3.42；S，8.21实施例213-(4-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(2H，d)，7.49(2H，d)，7.35(4H，m)，5.16(2H，s)，3.06(3H，s)实施例223-(4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C18H16O5SC，62.78H，4.68；S.9.31实测值 C，62.75；H，4.72；S，9.39实施例233-(苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮在25℃下，向苯基乙酸(27.4g，201mmol)和2-溴-1-(4-(甲磺酰基)苯基)乙酮(实施例9，步骤1)(60g，216mmol，1.075eq.)的乙腈(630mL)溶液中缓慢加入三乙胺(30.8mL，1.1eq.)。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后在冰浴中冷却。缓慢加入DBU(60.1mL，3eq.)。在冰浴中搅拌20分钟后，反应完成，用1N HCl酸化混合物(颜色从棕黑色变为黄色)，然后加入2.4L冰和水，搅拌几分钟后，过滤出沉淀，用水冲洗(得到64g粗湿产物)。将固体溶于750mL二氯甲烷中(用MgSO4干燥，过滤)，加入300g硅胶。蒸发溶剂至近干(硅胶稍有粘性)，将残余物加到硅胶柱顶部(烧结玻璃板漏斗)，用10％EtOAc/CH2Cl2洗脱，蒸发溶剂，用乙酸乙酯洗涤，得到36.6g(58％)标题化合物。元素分析 计算值C17H14O4SC，64.95；H，4.49；S，10.20实测值 C，64.63；H，4.65；S，10.44实施例243-(2-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H13ClO4SC，58.54；H，3.76；S，9.19实测值 C，58.59；H，3.80；S，9.37实施例253-(2-溴-4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H12BrFO4SC，49.75；H，2.93实测值 C，49.75；H，3.01实施例263-(2-溴-4-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.95(2H，d)，7.85(1H，d)，7.63(2H，dd)，7.55(1H，dd)，7.45(1H，d)，5.50(2H，s)，3.15(3H，s)实施例273-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.0(2H，d)，7.70(2H，d)，7.50-7.30(3H，m)，5.35(2h，s)，3.15(3H，s)实施例283-(3-溴-4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H12BrFO4SC，49.75；H，2.93实测值 C，49.44；H，2.98实施例293-(3-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H13ClO4SC，58.54；H，3.76实测值 C，58.29；H，3.76实施例303-(2-氯-4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H12ClFO4SC，55.67；H，3.30实测值 C，55.67；H，3.26实施例313-(2，4-二氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H12Cl2O4SC，53.28；H，3.16；S，8.37实测值 C，52.89；H，3.23；S，8.58实施例323-(3，4-二氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H12Cl2O4SC，53.28；H，3.16；S，8.37实测值 C，53.07；H，3.32；S，8.51实施例333-(2，6-二氨苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H12Cl2O4SC，53.28；H，3.16；S，8.37实测值 C，52.99；H，3.22；S，8.54实施例343-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，丙酮-d6)d8.O(2H，d)，7.70(2H，d)，7.60(1H，d)，7.25-7.40(2t，m)，5.35(2H，s)，3.15(3H，s)实施例353-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(CD3COCD3)δ8.10(2H，d)，7.82-7.93(4H，m)，7.75(2H，d)，5.55(2H，s)，3.30(3H，s)实施例363-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C18H15FO5SC，59.66；H，4.17实测值 C，59.92；H，4.37实施例373-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C18H15ClO5SC，57.07；H，3.99实测值 C，57.29；H，4.15实施例383-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C18H15BrO5SC，51.08；H，3.57实测值 C，51.38；H，3.62实施例393-(2-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H13FO4SC，61.44；H，3.94实测值C，61.13；H，3.85实施例403-(4-甲硫基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，丙酮-d6)d8.0(2H，d)，7.70(2H，d)，7.35(2H，d)，7.25(2H，d)，5.35(2H，s)，3.15(3H，s)，2.55(3H，s)实施例413-(3-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.93(2H，d)，7.49(2H，d)，7.35(1H，m)，7.12(3H，m)，5.18(2H，s)，3.06(3H，s)实施例423-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，丙酮-d6)，d8.0(2H，d)，7.70(2H，d)，7.55-7.65(1H，m)，7.40(1H，d)，7.30(1H，m)，5.60(2H，s)，3.15(3H，s)实施例433-(3-溴-4-甲基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C18H15BrO4SC，53.08；H，3.71实测值C，53.06；H，3.83实施例443-(4-溴-2-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H12BrFO4SC，49.65；H，2.94实测值C，49.76；H，3.00实施例453-(3，4-二溴苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.0(2H，d)，7.80(1H，d)，7.75(3H，m)，7.25(1H，d)，5.35(2H s)，3.15(sH，s)实施例463-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H12ClFO4SC，55.67；H，3.30实测值 C，55.45；H，3.30实施例473-(4-溴-3-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H12BrFO4SC，49.66；H，2.94；S，7.80实测值 C，49.79；H，3.01；S，7.51实施例483-(4-溴-2-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H12BrClO4SC，47.74；H，2.83；S，7.50实测值 C，47.92；H，2.84；S，7.42实施例493-(2-萘基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C21H16O4SC，69.22；H，4.43实测值 C，69.22；H，4.46实施例503-(7-喹啉基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 计算值C20H15NO4SC，65.74；H，4.14；N，3.83实测值 C，65.34；H，4.40；N，3.80M.S.(DCI，CH4)计算值M+，365实测值M+＋1,366实施例513-(3，4-二氯苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ7.92(2H，dd)，7，64(3H，dm)，7.60(1H，dd)，7.32(1H，dd)，6.70(1H，bs)，5.38(2H，s)实施例523-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮1H NMR (400MHz，CD3COCD3)δ7.92(2H，dd)，7，64(2H，dd)，7.30-7.45(2H，m)，7.22(1H，m)，6.68(2H，bs)，5.37(2H，s)实施例533-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H14ClNO5SC，53.76；H，3.72，N，3.69实测值 C，53.32；H，3.84，N，3.59M.S.(DCI，CH4)计算值M+，379实测值M+＋1,380实施例543-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮元素分析 计算值C17H14BrNO5SC，48.13；H，3.33，N，3.30实测值 C，48.26；H，3.40，N，3.28M.S.(DCI，CH4)计算值M+，423实测值M+＋1,424实施例553-(苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮在氮气氛下向20ml玻璃安瓿瓶中加入1g 2-(4-(甲磺酰基)苯基)苯基乙炔、20mgRh4(CO)12、1.5gEt3N、10mLTHF、1ml水；将安瓿瓶放入100ml不锈钢的高压釜中。用CO冲洗反应体系3次，然后在室温下使初始的CO压力为100atm。反应在100℃下进行5小时，然后溶液用50ml苯稀释，并用盐水、1N HCl洗涤。用Na2SO4干燥苯溶液并浓缩，粗产物用硅胶柱色谱法分离，用2∶1EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物及其区域异构体。实施例563-(苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮步骤12-三甲基甲硅烷氧基-4-(4-甲硫基)苯基)-3，4-二氢呋喃向在-78℃下冷却的3.86g(19mmol)4-溴硫代苯甲醚在90mL Et2O中的溶液中滴加入22ml1.7M t-BuLi的戊烷溶液(38mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，加入3.8gCuI，然后在30分钟内使反应混合物温热至-40℃。加入1.7g2(5H)-呋喃酮在10mlTHF中的溶液，搅拌1小时后，滴加2ml新蒸馏的TMSCl。然后用2mlEt3N和50ml饱和NaHCO3溶液处理反应混合物，并用100ml乙醚萃取。用Na2SO4干燥乙醚层并浓缩得到粗标题化合物，不经进一步纯化即用于下一步骤。步骤24-(4-甲硫基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮在氮气氛、室温下，向4gPd(OAc)2在100ml乙腈中的溶液中滴加入步骤1的粗产物(5g)。在室温下10小时后，在减压下浓缩混合物，残余物用硅胶快速色谱法纯化，用2∶1己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。步骤33-碘-4-(4-甲硫基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮向3g步骤2的产物在30ml吡啶中的溶液中加入8.7gI2，将混合物搅拌24小时，然后用200ml乙醚稀释，用100ml5N HCl和50ml 5N Na2S2O3洗涤。用Na2S2O4干燥乙醚层并浓缩，得到标题化合物。步骤43-(苯基)-4-(4-(甲硫基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮将4g步骤3的产物、3.7gPhB(OH)2、0.4gPh3As、0.4gPdCl2(PhCN)2在100ml苯和15ml2N NaOH中的混合物回流6小时，然后加入乙醚(200ml)，用100ml饱和的NaHCO3溶液洗涤混合物，用MgSO4干燥有机层并浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化，用4∶1己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。步骤53-(苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮向3g步骤4的产物在80ml10∶1CH2Cl2/MeOH中的溶液中加入5.5gMPPM，将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用100ml1∶1己烷/EtOAc稀释。过滤并浓缩后，将残余物用快速色谱法纯化，用2∶1EtOAc/己烷洗脱，得到标题产物。权利要求1.式I化合物或其可药用盐 其中当b边为双键，a边和c边为单键时，X-Y-Z-选自(a)-CH2CH2CH2-，(b)-C(O)CH2CH2-，(c)-CH2CH2C(O)-，(d)-CR5(R5)-O-C(O)-，(e)-C(O)-O-CR5(R5)-，(f)-CH2-NR3-CH2-，(g)-CR5(R5′)-NR3-C(O)-，(h)-CR4＝CR4′-S-，(i)-S-CR4＝CR4′-，(j)-S-N＝CH-，(k)-CH＝N-S-，(l)-N＝CR4-O-，(m)-O-CR4＝N-(n)-N＝CR4-NH-，(o)-N＝CR4-S-，(p)-S-CR4＝N-，(q)-C(O)-NR3-CR5(R5′)-，(r)-NR3-CH＝CH-条件是R1不是-S(O)2Me，(s)-CH＝CH-NR3-条件是R1不是-S(O)2Me，当a边和c边为双键，b边为单键时，X-Y-Z-选自(a)＝CH-O-CH＝，(b)＝CH-NR3-CH＝，(c)＝N-S-CH＝，(d)＝CH-S-N＝，(e)＝N-O-CH＝，(f)＝CH-O-N＝，(g)＝N-S-N＝，(h)＝N-O-N＝，R1选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHC(O)CF3，(d)S(O)(NH)CH3，(e)S(O)(NH)NH2，(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3，(g)P(O)(CH3)OH，和(h)P(O)(CH3)NH2，R2选自(a)C1-6烷基，(b)C3、C4、C5、C6和C7环烷基，(c)一、二或三取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-6烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-4烷基，(11)-C(R5)(R6)-OH，(12)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和(13)-C1-6烷基-CO2-R5；(d)一、二或三取代的杂芳基，其中杂芳基为五个原子的单环芳环基，所述环具有一个为S、O或N的杂原子，并任选地具有1、2或3个另外的N原子；或杂芳基为六个原子的单环基，所述环具有一个为N的杂原子，并任选地具有1、2、3或4个另外的N原子；所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，包括氟、氯、溴和碘，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基；R3选自(a)氢，(b)CF3，(c)CN，(d)C1-6烷基，(e)羟基C1-6烷基，(f)-C(O)-C1-6烷基，(g)任选取代的(1)-C1-5烷基-Q，(2)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q，(3)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q，(4)-C1-5烷基-O-Q，或(5)-C1-5烷基-S-Q，其中取代基位于烷基上并且取代基为C1-3烷基，(h)-Q；R4和R4′各自独立地选自(a)氢，(b)CF3，(c)CN，(d)C1-6烷基，(e)-Q，(f)-O-Q；(g)-S-Q，和(h)任选取代的(1)-C1-5烷基-Q，(2)-O-C1-5烷基-Q，(3)-S-C1-5烷基-Q，(4)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q，(5)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q，(6)-C1-5烷基-O-Q，(7)-C1-5烷基-S-Q，其中取代基位于烷基上并且取代基为C1-3烷基；R5、R5′、R6、R7和R8各自独立地选自(a)氢，(b)C1-6烷基，或R5和R6或R7和R8与它们所连的碳原子一起形成3、4、5、6或7个原子的饱和单环碳环；Q为CO2H、CO2-C1-4烷基、四唑基-5-基、C(R7)(R8)(OH)或C(R7)(R8)(O-C1-4烷基)；条件是当X-Y-Z为-S-CR4＝CR4′时，R4和R4′不为CF3。2.根据权利要求1的化合物，其中X-Y-Z-选自(a)-CH2CH2CH2-，(b)-C(O)CH2CH2-，(c)-CH2CH2C(O)-，(d)-CR5(R5′)-O-C(O)-，(e)-C(O)-O-CR5(R5′)-，(f)-CH2-NR3-CH2-，(g)-CR5(R5′)-NR3-C(O)-，(h)-CR4＝CR4′-S-，(i)-S-CR4＝CR4′-，(j)-S-N＝CH-，(k)-CH＝N-S-，(l)-N＝CR4-O-，(m)-O-CR4＝N-(n)-N-CR4-NH-，(o)-N＝CR4-S-，(p)-S-CR4＝N-，(q)-C(O)-NR3-CR5(R5′)-，(r)-NR3-CH＝CH-条件是R1不是-S(O)2Me，(s)-CH＝CH-NR3-条件是R1不是-S(O)2Me，R1选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHC(O)CF3，(d)S(O)NHCH3，(e)S(O)NHNH2，和(f)S(O)NHNHC(O)CF3；R2选自(a)C1-C4烷基，(b)C3、C4、C5、C6和C7环烷基，(c)一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)氟、氯和溴，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-4烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-3烷基，(11)-C(R5)(R6)-OH，和(12)-C(R5)(R6)-O-C1-3烷基，(d) 一或二取代的杂芳基，选自(1)呋喃基，(2)二嗪基、三嗪基和四嗪基，(3)咪唑基，(4)异噁唑基，(5)异噻唑基，(6)噁二唑基，(7)噁唑基，(8)吡唑基，(9)吡咯基，(10)噻二唑基，(11)噻唑基，(12)噻吩基，(13)三唑基，和(14)四唑基，其中所述取代基选自(a)氢，(b)氟、氯、溴，(c)C1-4烷氧基，(d)C1-4烷硫基，(e)CN，(5)CF3，(6)C1-4烷基，(7)N3，(8)-C(R5)(R6)-OH，(9)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基。3.根据权利要求2的化合物，其中R2选自(a) 环己基，(b) 一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-4烷基，(8)N3，和(9)-C(R5)(R6)-OH；R3选自(a)氢，(b)CF3，(c)C1-3烷基和羟基C1-3烷基，(d)CN；R4和R4′各自独立地选自(a)氢，(b)CF3，(c)C1-3烷基，(d)CN，(e)氯和氟；R5、R5′、R6各自独立地选自(a)氢，(b)甲基或乙基，或R5和R6与它们所连的碳原子一起形成4、5或6个原子的饱和碳环。4.根据权利要求3的化合物，其中X-Y-Z-选自(a)-CH2-O-C(O)-，和(b)-C(O)-O-CH2-；R1选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)NHCH3，和(d)S(O)NHNH2；R2为一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，选自氟、氯和溴，(3)甲氧基，和(4)甲基。5.根据权利要求4的化合物，其中X-Y-Z-选自(a)-CH2-O-C(O)-，和(b)-C(O)-O-CH2-；R1选自(a)S(O)2CH3，和(b)S(O)2NH2；R2为一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，选自氟、氯和溴。6.根据权利要求2的化合物，其中R2为一或二取代的杂芳基，其中杂芳基选自(1)呋喃基，(2)二嗪基、三嗪基、四嗪基，(3)咪唑基，(4)异噁唑基，(5)异噻唑基，(6)噁二唑基，(7)噁唑基，(8)吡唑基，(9)吡咯基，(10)噻二唑基，(11)噻唑基，(12)噻吩基，(13)三唑基，和(14)四唑基，其中所述取代基选自(a)氢，(b)氟或氯，(c)C1-3烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)CN，(5)CF3，(6)C1-3烷基，(7)-C(R5)(R6)-OH，(8)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基。7.根据权利要求6的化合物，其中杂芳基选自(1)3-异噻唑基，(2)4-异噻唑基，(3)5-异噻唑基，(4)2-噁唑基，(5)4-噁唑基，(6)5-噁唑基，(7)2-噻唑基，(8)4-噻唑基，(9)5-噻唑基，(10)1，2-二嗪基，(11)1，3-二嗪基，和(12)1，4-二嗪基，其中取代基选自(1)氢，(2)氟或氯，(3)C1-3烷氧基，(4)C1-3烷硫基，(5)CN，(6)C1-3烷基，和(7)-C(R5)(R6)-OH，其中R5和R6各自独立地为氢、甲基或乙基。8.根据权利要求7的化合物，其中X-Y-Z-选自(a)-CH2-O-C(O)-，(b)-C(O)-O-CH2-，和(c)-CH2-NR3-C(O)-；R1选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)NHCH3，和(d)S(O)NHNH2；R3选自(a)氢，(b)CF3，(c)C1-3烷基和羟基C1-3烷基，(d)CN；杂芳基选自(1)3-异噻唑基，(2)4-异噻唑基，(3)5-异噻唑基，(4)2-噁唑基，(5)4-噁唑基，(6)5-噁唑基，(7)2-噻唑基，(8)4-噻唑基，(9)5-噻唑基，(10)1，2-二嗪基，(11)1，3-二嗪基，和(12)1，4-二嗪基，其中取代基选自(1)氢，(2)氟或氯，(3)甲氧基，(4)甲硫基，(5)CF3，(6)甲基。9.根据权利要求1的化合物，其中X-Y-Z-选自(a)＝CH-O-CH＝，(b)＝CH-NR3-CH＝，(c)＝N-S-CH＝，(d)＝CH-S-N＝，(e)＝N-O-CH＝，(f)＝CH-O-N＝，(g)＝N-S-N＝，(h)＝N-O-N＝，R1选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHC(O)CF3，(d)S(O)(NH)CH3，(e)S(O)(NH)NH2，和(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3；R2选自(a) C1-C4烷基，(b) C3、C4、C5、C6和C7环烷基，(c) 一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)氟、氯和溴，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-4烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-3烷基，(11)-C(R5)(R6)-OH，和(12)-C(R5)(R6)-O-C1-3烷基，(d) 一或二取代的杂芳基，选自(1)呋喃基，(2)二嗪基、三嗪基和四嗪基，(3)咪唑基，(4)异噁唑基，(5)异噻唑基，(6)噁二唑基，(7)噁唑基，(8)吡唑基，(9)吡咯基，(10)噻二唑基，(11)噻唑基，(12)噻吩基，(13)三唑基，和(14)四唑基，其中所述取代基选自(a)氢，(b)氟、氯、溴，(c)C1-4烷氧基，(d)C1-4烷硫基，(e)CN，(5)CF3，(6)C1-4烷基，(7)N3，(8)-C(R5)(R6)-OH，(9)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基。10.根据权利要求9的化合物，其中R2选自(a)环己基，和(b)一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-4烷基，(8)N3，和(9)-C(R5)(R6)-OH；R3选自(a)氢，(b)CF3，(c)C1-3烷基和羟基C1-3烷基，(d)CN；R5、R5′、R6各自独立地选自(a)氢，(b)甲基或乙基，或R5和R6与它们所连的碳原子一起形成4、5或6个原子的饱和碳环。11.根据权利要求10的化合物，其中X-Y-Z-选自(a)＝CH-O-CH＝，(b)＝N-S-N＝，(c)＝N-O-N＝；R1选自(a)S(O)2CH3，和(b)S(O)2NH2；R2选自一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，选自氟、氯和溴，(3)C1-3烷氧基，(4)C1-3烷硫基，(5)CF3，(6)C1-3烷基；R3选自(a)氢，(b)CF3，(c)C1-3烷基和羟基C1-3烷基；R5和R6各自选自(a)氢，(b)甲基或乙基，或R5、R5′和R6与它们所连的碳原子一起形成5、6或7个原子的饱和碳环。12.根据权利要求11的化合物，其中X-Y-Z-为＝CH-O-CH＝R1选自(a)S(O)2CH3，和(b)S(O)2NH2；R2选自一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，选自氟、氯和溴，(3)甲氧基或乙氧基，(4)甲基或乙基。13.根据权利要求9的化合物，其中R2为一或二取代的杂芳基，其中杂芳基选自(1)呋喃基，(2)二嗪基、三嗪基、四嗪基，(3)咪唑基，(4)异噁唑基，(5)异噻唑基，(6)噁二唑基，(7)噁唑基，(8)吡唑基，(9)吡咯基，(10)噻二唑基，(11)噻唑基，(12)噻吩基，(13)三唑基，(15)吡啶基，和(16)四唑基，其中取代基选自(a)氢，(b)氟或氯，(c)C1-3烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)CN，(5)CF3，(6)C1-3烷基，(7)-C(R5)(R6)-OH，(8)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基。14.根据权利要求13的化合物，其中R1选自(a)S(O)2CH3，和(b)S(O)2NH2；杂芳基选自(1)3-异噻唑基，(2)4-异噻唑基，(3)5-异噻唑基，(4)2-噁唑基，(5)4-噁唑基，(6)5-噁唑基，(7)2-噻唑基，(8)4-噻唑基，(9)5-噻唑基，(10)1，2-二嗪基，(11)1，3-二嗪基，和(12)1，4-二嗪基，其中取代基选自(1)氢，(2)氟或氯，(3)甲氧基，(4)甲硫基，(5)CF3，(6)甲基。15.根据权利要求1的化合物，选自(1)3-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-2-丙基)噻吩，(2)3-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩，(3)3-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-丙基)噻吩，(4)3-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-环己基噻吩，(5)5-(4-羧基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-甲酸，(6)4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑，(7)2-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮，(8)4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-(4-氟苯基)异噻唑，(9)3-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(10)3-(4-氟苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(11)3-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)呋喃，(12)5，5-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(13)2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(4-氟苯基)噻吩，(14)3-(4-(三氟乙酰氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩，(15)3-(2，4-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(16)3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(17)3-(2，6-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(18)3-(2，5-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(19)3-(3，5-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(20)3-(4-溴苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(21)3-(4-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(22)3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(23)3-(苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(24)3-(2-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(25)3-(2-溴-4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(26)3-(2-溴-4-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(27)3-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(28)3-(3-溴-4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(29)3-(3-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(30)3-(2-氯-4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(31)3-(2，4-二氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(32)3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(33)3-(2，6-二氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(34)3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(35)3-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(36)3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(37)3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(38)3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(39)3-(2-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(40)3-(4-甲硫基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(41)3-(3-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(42)3-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(43)3-(3-溴-4-甲基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(44)3-(4-溴-2-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(45)3-(3，4-二溴苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(46)3-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(47)3-(4-溴-3-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(48)3-(4-溴-2-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(49)3-(2-萘基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(50)3-(7-喹啉基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(51)3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮，(52)3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮，(53)3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮，和(54)3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮。16.一种化合物，它为(a)3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，或(b)3-苯基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，或其可药用盐。17.用于治疗对用非甾类消炎药治疗敏感的炎症的药物组合物，包括无毒的治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的化合物。18.治疗对用非甾类消炎药治疗敏感的炎症的方法，包括给需要这种治疗的患者施用无毒的治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。19.制备式XXXIII化合物或其可药用盐的方法 R1选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHC(O)CF3，(d)S(O)(NH)CH3，(e)S(O)(NH)NH2，和(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3；R2选自一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-4烷基，(8)N3，和(9)-C(R5)(R6)-OH；R5和R6各自独立地选自(a)氢，(b)甲基或乙基，或R5和R6与它们所连的碳原子一起形成4、5或6个原子的饱和碳环；该方法包括在非水极性溶剂中在强碱存在下处理式A化合物 得到式XXXIII化合物。20.根据权利要求19的方法，包括(a)在非水极性溶剂中在强碱存在下，使式XXXII化合物与下式化合物反应 得到式A化合物 (b)在非水极性溶剂中用强碱处理式A化合物，得到式XXXIII化合物21.根据权利要求20的方法，包括(a1)在有机溶剂中使式XXXII′化合物 与溴试剂反应，得到式XXXII化合物 (a2)在非水极性溶剂中在碱存在下使式XXXII化合物与下式化合物反应 得到式A化合物 (a3)在非水极性溶剂中用强碱处理式A化合物，得到式XXXIII化合物22.根据权利要求21的方法，其中R1选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)NHCH3，和(d)S(O)NHNH2；R2为一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，选自氟、氯和溴，(3)甲氧基，和(4)甲基。23.式A化合物 其中R1选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHC(O)CF3，(d)S(O)(NH)CH3，(e)S(O)(NH)NH2，和(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3；R2选自一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-4烷基，(8)N3，和(9)-C(R5)(R6)-OH；R5和R6各自独立地选自(a)氢，(b)甲基或乙基，或R5和R6与它们所连的碳原子一起形成4、5或6个原子的饱和碳环。24.制备式XXXIII化合物的方法 其中R1选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHC(O)CF3，(d)S(O)(NH)CH3，(e)S(O)(NH)NH2，和(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3；R2选自一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-4烷基，(8)N3，和(9)-C(R5)(R6)-OH；R5和R6各自独立地选自(a)氢，(b)甲基或乙基，或R5和R6与它们所连的碳原子一起形成4、5或6个原子的饱和碳环；该方法包括(b1)在合适的催化剂存在下，使式XLVIII的乙炔化合物 与一氧化碳和水反应，得到式XXXIII和XXXV化合物25.制备式XXXIII化合物的方法 其中R1为S(O)2CH3，R2选自一或二取代的苯基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-4烷基，(8)N3，和(9)-C(R5)(R6)-OH；R5和R6各自独立地选自(a)氢，(b)甲基或乙基，或R5和R6与它们所连的碳原子一起形成4、5或6个原子的饱和碳环；该方法包括(c1)在含水溶剂中在合适的催化剂存在下，使式LIII化合物 与式(HO)2BR2的试剂反应，得到式LV化合物27.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所定义的式(I)化合物的可药用盐。28.用于治疗对用非甾类消炎药治疗敏感的炎症的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所定义的式(I)化合物或其可药用盐。29.用于治疗对用非甾类消炎药治疗敏感的炎症的权利要求16的化合物或盐。30.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗对用非甾类消炎药治疗敏感的炎症的药物中的用途。31.权利要求16的化合物或盐在制备用于治疗对用非甾类消炎药治疗敏感的炎症的药物中的用途。32.非甾类消炎药物组合物，包括可接受的消炎量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所定义的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用载体。33.非甾类消炎药物组合物，包括可接受的消炎量的权利要求16的化合物或盐以及可药用载体。全文摘要本发明涉及用于治疗环氧酶-2介导传递的疾病的新的式(I)化合物，本发明还涉及某些用于治疗环氧酶-2介导的疾病的药物组合物，它包括式(I)化合物。文档编号C07CGK1125944SQ94192580 公开日1996年7月3日 申请日期1994年6月9日 优先权日1993年6月24日发明者Y·杜查米, J·Y·高蒂埃, P·普拉西, Y·勒布朗, Z·-Y·王, S·利格, M·特里恩 申请人:麦克弗罗斯特(加拿大)有限公司