制备取代的4，6-二氨基-5-氰基嘧啶的方法

专利名称：：制备取代的4，6-二氨基-5-氰基嘧啶的方法技术领域：：本发明涉及一种制备某些2—取代的4，6—二氨基—5—氰基嘧啶及其中间体的新方法。从颁发给Kritinsson等人的美国专利4783468已知下式的2—取代的4，6—二氨基—5—氰基嘧啶用作农药，式中R1为氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基或C2～C6炔基，R2为氢、C1～C10烷基或C3～C6环烷基，或者R1和R2一起为以下所选的基因，—(CH2)3—、—(CH2)4—和—(CH2)5—。这类化合物中特别优选的是R1为氢和R2为环丙基的化合物。Krisfinsson等人的专利公开了式I的化合物可通过下式的2—氯—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶与适合的胺类在有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中反应来制备。Allenstein等人在ChemBer，101，1968，1244～1249中提出，式III的含氯中间体可通过用过量的氯化氢气体在无水乙醚中处理式IIa的1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐的方法来合成。他们在Chem，Ber，101，1968，1232～1241中进一步提出，该式IIa的钠盐前体可通过氰氨基钠与1—氨基—1—乙氧基—2，2—二氰基乙烯在回流的无水乙醇中反应的方法，以中等产率(28％)制备。他们还在同一文章中公开在室温下将氰亚酰氨基碳酸二乙酯加到丙二腈钠盐的无水醇溶液中可制得1—乙氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐。虽然上述的全部合成足以满足生产实验室数量的式I化合物，但从安全和产率的角度看，它不能完全满足更大规模的生产。例如，以工业规模用过量的氯化氢在无水乙醚中处理式IIa的钠盐浆液会产生不能接受的火灾和爆炸危险。而且这一溶剂不适合于随后式III的2—氯—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶与胺的反应。另外，在式IIa化合物的制备中的低产率严重地影响整个经济性。因此有必要改进制备式工化合物的方法，使它比本领域中现有的方法更安全和有更高的产率。现已发现一种制备下式化合物的新方法，式中，R1为氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基或C2～C6炔基，R2为氢、C1～C10烷基或C3～C6环烷基，或者R1和R2一起为选自以下基因的基因，—(CH2)3—、—(CH2)4和—(CH2)5—，一方面，该方法包括用过量的氯化氢在仲醇、水或其混合物溶剂中处理下式的1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯碱金属盐，式中，M+为碱金属阳离子，然后生成的下式2—氯—4，6-二氨基—5—氰基嘧啶与式R1R2NH的胺反应，，其中R1和R2如式I所定义。本发明的另一方面，涉及通过下式的1—烷氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯碱金属盐与过量的氨在60～110℃下，也可在极性溶剂中反应的方法，以高的产率制备式II的1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯碱金属盐，式中，R3为C1～C4烷基，M+为碱金属阳离子。本发明的另一方面涉及制备下式化合物的方法，式中，R1为氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基或C2～C6炔基，R2为氢、C1～C10烷基或C3～C6环烷基，或者R1和R2一起为选自以下基团的基团，—(CH2)3、—(CH2)4—和—(CH2)5—，该方法包括下式的氰亚氨基碳酸二烷基酯与丙二腈的碱金属盐或与丙二腈和碱金属碱在-10～+40℃下反应，式中，R3为C1～C4烷基，得到下式的1—烷氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯碱金属盐，式中，R3为C1～C4烷基，M+为碱金属阳离子，然后该化合物与过量的氨在60～110℃下，也可在极性溶剂中反应，得到下式的1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯碱金属盐，式中，M+为碱金属阳离子，然后该盐与过量的氯化氢在仲醇、水或其混合物溶剂中反应，得到下式的2—氯—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶，然后该化合物与式R1R2NH的胺反应，得到最终的产物，式中R1和R2如式I定义。在式IV和V中的每一个中，作为C1～C4烷基的R3可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基异构体中的任一个、环丙基、甲基环丙基或环丁基。R3优选为甲基或乙基。这四步合成所用的原料，式V的氰亚氨基碳酸二烷基酯本身是已知的，或者可用已知的方法制备〔参见例如TheChemistryofAmidinesandImidates，SaulPatai，Ed，JohnWileyandSons，(1975)〕。在美国专利5237084中公开了制备这些化合物的改进方法。式V的氰亚氨基碳酸二烷基酯与丙二腈的碱金属盐或与丙二腈和碱金属碱生成式IV的1—烷氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯碱金属盐的反应可用以下方法进行将丙二腈的碱金属盐溶液缓慢加到式V的氰亚氨基碳酸二烷基酯的冷却溶液中；将碱金属碱溶液缓慢加到式V的氰亚氨基碳酸二烷基酯和丙二腈的冷却溶液中或；优选将丙二腈溶液缓慢加到式V的氰亚氨基碳酸二烷基酯和碱金属碱的冷却溶液中。反应在-10～+40℃下进行，优选-10～+20℃，特别优选0～5℃，在加料结束时，反应差不多完全。在加料温度下再混合几分钟使反应进行完全。该反应优选在极性质子传递溶剂或极性非质子传递溶剂中进行。适合的质子传递溶剂包括直链的和支链的C1～C4醇，特别是甲醇和乙醇；C1～C4烷氧基—C1～C4醇如2—甲氧基—乙醇或2—乙氧基乙醇；水以及各有机化合物彼此的混合物或与水的混合物。当使用水时，应避免使反应混合物冻结的温度。适合的非质子传递溶剂包括醚类如二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和二噁烷，酰胺类如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N—甲基吡咯烷酮，以及亚砜类如二甲基亚砜。适合的碱金属阳离子M+是锂、钠或钾的阳离子，优选钠离子。适合的碱金属碱是氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，优选氢氧化钠，以及醇盐如甲醇钠或乙醇钠和叔丁醇钾，优选甲醇钠和乙醇钠。加料的时间并不重要。加料时间从0.5小时至10小时反应都能很好地进行，优选1～4小时，最优选1.5～2.5小时。根据合成的难易和整个经济性，制备式I化合物的四步反应的优选原料是式V的氰亚氨基碳酸二烷基酯，其中R3为甲基或乙基，也就是(N—氰亚氨基)碳酸二甲酯和(N—氰亚氨基)碳酸二乙酯。由于以下几个原因，(N—氰亚氨基)碳酸二乙酯的使用是特别优选的。它的热稳定性比(N—氰亚氨基)碳酸二甲酯高，并且它在常温下是液体，因此更容易处理。另外，对于式V的氰亚氨基碳酸二烷基酯与丙二腈的反应以及随后的式IV的化合物与氨的反应来说，乙醇是优选的溶剂。因此，与乙醇钠作为碱和乙醇作为溶剂一起使用(N—氰亚氨基)碳酸二乙酯的另一优点是，有可能在单反应器法中完成步骤1和步骤2顺序反应，而且在第二步结束时仍不需使醇的混合物再循环。该法的前两步也可从(N—氰亚氨基)碳酸二甲酯出发按单一反应器法完成，正如在实验部分说明的那样。在这种情况下，如果在第一步使用除醇以外的溶剂，如甲基叔丁基醚，可在进行第二步以前将乙醇加入反应混合物。虽然这种方法是成功的，但从生产的角度看，意义不大，因为它产生需要再循环的各种溶剂混合物。另一方面，第一步和第二步可分开进行，如也在实验部分说明的那样。但是，这一方法的吸引力不大，因为它在整个方法中增加了一个过滤步骤。虽然1—乙氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐是已知的，但1—甲氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐，在实验部分公开的合成方法被认为是全新的。这一化合物及其合成方法是本发明的另一目的。反应顺序的第二步是式IV的1—烷氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯碱金属盐与过量的氨在60～110℃下，也可在极性溶剂中反应，制得下式的1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯碱金属盐，式中，M+为碱金属阳离子，优选钠离子。在Chem，Ber，101，1968，‘1234和1241页，第12C)部分中，Allenstein等人报导了试图通过使1—乙氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐(式IV的化合物，M+为钠离子，R3为乙基)与乙醇的氨溶液在120℃下反应4小时而转化成式IIa的1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐。这一努力失败了，只以高产率回收到未转化的原料。令人吃惊的是，现已发现，在较低的温度下，特别是25～110℃下，在极性溶剂存在下或没有极性溶剂存在下，式IV的1—乙氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐和其他碱金属盐的氨解很容易发生。适合的极性溶剂包括直链的和支链的C1～C4醇类如甲醇和乙醇，C1～C4烷氧基—C1～C4醇类如2—甲氧基乙醇或2—乙氧基乙醇，无环的或环状的酰胺类如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N—甲基吡咯烷酮，乙腈，水，以及各有机化合物彼此的混合物或与水的混合物。优选的极性溶剂是乙醇、二甲基甲酰胺和水。仅在过量的液氨中反应也能很好地进行，液氨起极性溶剂和反应物两者的作用。在反应中所用的氨的数量以及反应温度和反应溶剂都可显著影响反应速率。这一点在下表中说明在氨解反应中使用的氨量优选为5～30摩尔当量(在液氨中)、5～20摩尔当量(在极性有机溶剂中)和2～20摩尔当量(在水中)。但是，在较低的摩尔比下，在乙醇中反应速率下降。正如表中所示，在75℃下，在乙醇中使用20或10摩尔当量氨，反应在2天后完全。在75℃下使用5摩尔当量氨，反应很缓慢，4天后仅得到产物与原料比2.6∶1。在较高的温度下，通过延长反应时间可得到与使用20或10摩尔当量氨得到的结果相当的结果。在75℃下，当仅用2.6摩尔当量的氨时，反应极缓慢，2天后仅得到产物与原料比1∶13。使用乙醇作为溶剂以及10摩尔当量氨，在25℃下式IV化合物(R3＝C2H5)的氨解十分缓慢，甚至2天后仅有部分转化。但是，在60～110℃温度下可得到很好的结果。在使用或不使用极性溶剂时，优选的温度在70和110℃之间，特别是约75至85℃。大大高于110℃的温度如150℃几乎完全得到副产物，因此应避免。正如表中所示，使用二甲基甲酰胺作溶剂和10摩尔当量氨，在75℃下的反应大约比使用乙醇的反应快1倍。使用水作溶剂和2.5摩尔当量氨，在75℃下的氨解也比使用乙醇和10摩尔当量氨的反应大约快1倍。因为甚至在低温下也生成一些副产物，存在这样一个时间，在这一时间下式II产物的浓度有最佳值，产物II与副产物的比也有最佳值。虽然式IV化合物生成II的转化在此时可能不完全，但进一步延长反应时间只会增加副产物的生成量，而式II产物的产率开始下降。优选的反应条件应使产物II的产率达到最佳的时间发生在式IV化合物转化成II结束附近。下表说明在三个不同的反应温度下，用乙醇作为溶剂时的最佳反应时间。总的反应时间是式IV原料被消耗所需的时间。</tables>对于其他温度和溶剂来说，最佳反应时间可以很容易用常规实验来确定。除上述新方法外，式II化合物也可用待审的美国专利申请08/097098的方法以高产率方便地制备。通过1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐的浆液与过量气态氯化氢在无水乙醚中反应使它环化，得到下式的2—氯—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶。已在文献中报导过，但是，试图在叔丁基甲基醚中进行环化是不成功的，得到复杂的产物混合物。现已发现，可通过下式的1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯碱金属盐(式中M+为碱金属阳离子)与过量氯化氢在仲醇、水或其混合物中反应，制备式III的2—氯—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶。另外，还发现盐酸水溶液优选浓盐酸水溶液可用于这一反应。令人吃惊的是，该反应可在质子传递溶剂中，甚至在水作溶剂中进行，因为现有技术使用无水乙醚和气态氯化氢。令人吃惊的是，该反应在仲醇中进行是成功的，因为在伯醇中，溶剂反应生成2—烷氧基—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶。然而，在仲醇、水或其混合物中，可以高产率得到所需的式III的2—氯—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶。优选的仲醇是有3～6个碳原子的仲醇，如异丙醇、仲丁醇、甲基异丙基甲醇、二乙基甲醇、2—戊醇、4—甲基—2—戊醇、4—甲基—3—戊醇、2—己醇和3—己醇和甲基异丁基甲醇，以及环状仲醇如环戊醇和环己醇。特别优选的仲醇是异丙醇和仲丁醇，因为它们在这一反应中和下一步反应中都是良好的溶剂以及因为其低沸点使得它们易于用蒸馏回收。当2—氯—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶在仲醇溶剂中或在它与水的混合物溶剂中制备时，优选使用与式R1R2NH胺随后的反应相同的仲醇，式中R1和R2如式I所定义。环化在低温下如-10～+25℃，特别是0～+20℃下进行。在0～+20℃下，反应通常在大约4小时内完成。当使用水作溶剂或共溶剂时，不应使反应混合物冷冻。氯化氢气体可通过1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯碱金属盐在溶剂中的悬浮液鼓泡，或者可将预先制成的HCl在溶剂中的溶液加到原料在相同溶剂的悬浮液中。反应也可在溶剂被HCl饱和时进行，因此使用大量过量的HCl。摩尔过量的气态氯化氢或盐酸水溶液是需要的。优选使用3～6摩尔当量HCl，更优选3～4摩尔当量HCl，最优选约3摩尔当量HCl。虽然可以在第一步以后分离式III的2—氯—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶中间体，但优选在“单釜法”中转化成式I的最终产物，而不需分离。在这些场合，特别优选使用仲丁醇或异丙醇作为溶剂和使用约3摩尔当量HCl。这些选择使得式III的2—氯—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶的制备以及随后它与式R1R2NH的胺(其中R1和R2如式I中所定义)的反应在同一反应容器中顺序进行成为可能。它们也使回收容易和溶剂再循环容易。式III的2—氯—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶与式R1R2NH的胺(其中R1和R2如式I所定义)的反应在约50至150℃下进行，优选约70至120℃，特别优选80～110℃。反应在所需范围沸腾的溶剂中进行和在回流溶剂中进行都很方便。但是，如果胺是挥发性的，反应优选在压力下进行。反应时间随反应温度成反比变化。在80～110℃的温度范围内，反应通常在4～8小时内完全。与式R1R2NH的胺的反应优选在极性质子传递溶剂或极性非质子传递溶剂中进行。适合的质子传递溶剂包括直链的和支链的C1～C10醇类，包括环状醇在内，优选C3～C6醇，C1～C4烷氧基—C1～C4醇如2—甲氧基乙醇或2—乙氧基乙醇，水，以及各有机溶剂彼此的混合物或与水的混合物。过量的式R1R2NH胺也是适合的。特别优选的质子传递溶剂是乙醇和据说可用于前一反应步骤的C3—C6仲醇。适合的非质子传递溶剂包括醚类如甲基叔丁基醚、四氢呋喃和二噁烷，乙腈和酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N—甲基吡咯烷酮。与式R1R2NH胺的反应优选在酸清除剂存在下进行。在该反应中优选使用至少2摩尔当量的酸清除剂。适合的酸清除剂是无机碱如碳酸钠或氢氧化钠，或有机碱如三烷基胺或式R1R2NH胺本身。以下非限制性实施例说明上述的各种反应和反应组合。对于本领域的技术人员来说，在不违背本公开内容和实施例的情况下许多改进是很明显的。这些改进同样是本发明的一部分。实施例1在装有氮气入口管、机械搅拌器、温度计和加料漏斗的500毫升三项圆底烧瓶中依次装入(N—氰亚氨基)碳酸二甲酯(定量分析78％，50克，0.342摩尔)、甲醇(170毫升)和丙二腈(23.7克，0.359摩尔)。将生成的混合物冷却到0～5℃(水/水浴)，并在45分钟风将甲醇钠的甲醇溶液(定量分析25％，77.5克，0.359摩尔)加入，同时使温度维持在0～5℃范围内。然后将反应混合物加热到室温，并搅拌几小时。过滤生成的浆液后，将滤液真空浓缩一直到更多的固体析出。也过滤这一浆液，并将固体合并。合并的固体重61.3克。将合并的固体装入1升帕尔反应器，并加入乙醇(170毫升)。用冰/水浴冷却帕氽反应器，导入无水氨(60克，3.529摩尔)。将反应混合物加热到60℃(相应的压力升到90磅/平方英寸(表压)psig并维持19小时，将反应器冷却到室温，除去过量的氨。过滤生成的浆液得到41克产物。将后一产物(41克)和1，2—二甲氧基乙烷(340毫升)装入1升四颈圆底烧瓶中，该烧瓶通向碱洗器并装有温度计、机械搅拌器和加料漏斗。在10分钟内加入HCl的1，2—二甲氧基乙烷冷(0～5℃)溶液(定量分析35％，180克，1.726摩尔)。将反应混合物缓慢加热到室温，并搅拌15小时。将反应物再次冷却到0～5℃以后，加入10％NaoH水溶液一直到PH值为7～8为止。过滤生成的混合物，得到38克固体。用仲丁醇萃取滤液，并将合并的萃取液浓缩，并过滤得到另外11克固体。将从前步得到的粗产物(49克)装入500毫升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有冷凝器、N2入口管、机械搅拌器和温度计。依次将乙醇(200毫升)和环丙胺(21.5克，0.377摩尔)加入。将反应混合物加热回流5.5小时，然后冷却到0～5℃，并过滤得到26克固体。浓缩滤液得到另外4克固体。将合并的固体放入水(50毫升)中，在搅拌下将10％NaoH水溶液加入，一直到PH值为7～8为止。过滤生成的浆液并干燥回收固体，得到21克2—环丙氨基—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶。从(N—氰亚氨基)碳酸二甲酯出发，2—环丙氨基—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶四步合成的总产率为32％。实施例2将(N—氰亚氨基)碳酸二甲酯的叔丁基甲基醚溶液(定量分析14.7％，146克，0.188摩尔)放入500毫升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有N2入口管、机械搅拌器、温度计和加料漏斗。加入丙二腈(13.2克，0.200摩尔)，并将混合物冷却到0～5℃(冰/水溶)。在45分钟内将甲醇钠的甲醇溶液(定量分析25％，45.3克，0.210摩尔)加入，同时使温度维持在0～5℃范围内。然后将反应混合物缓慢加热到室温，并搅拌几小时。将上述反应物料转移到1升帕尔反应器中，并加入乙醇(100毫升)。用冰/水浴将帕尔反应器冷却，并将无水氨(16克，0.941摩尔)导入反应器。将反应混合物加热到91℃(220psig)，并维持21小时。将反应器冷却到室温以后，除去过量的氨。过滤生成的浆液。滤液在真空中浓缩一直到更多的固体析出，然后再次过滤。合并的固体重为29.9克。将后一产物(10克)和仲丁醇(80毫升)装入500毫升四颈圆底烧瓶中，该烧瓶通向碱洗器并装有气体入口管、温度计、机械搅拌器和冷凝器。将氯化氢鼓入混合物中，一直到饱和2.5小时，同时使温度维持在0～5℃范围内。然后缓慢将反应温度升到室温，并继续搅拌几小时。过滤反应混合物，得到20.8克固体。将上述产物(20克)、仲丁醇(75毫升)、环丙胺(4.8克，0.084摩尔)和碳酸钠(16克，0.151摩尔)装入250毫升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有N2入口管、温度计和机械搅拌器。将反应混合物回流6小时以后，将它冷却到室温，用水(100毫升)稀释，并用浓盐酸中和。过滤生成的混合物得到湿固体。分离水层，并用仲丁醇萃取。将合并的有机层浓缩，一直到更多的固体析出，然后过滤。将合并的固体真空干燥，得到6.2克产物。从(N—氰亚氨基)碳酸二甲酯出发，2—环丙氨基—4，6—二氨基嘧啶四步合成的总产率为52％。实施例3将(N—氰亚氨基)碳酸二甲酯(定量分析78％，50克，0.342摩尔)、甲醇(170毫升)和丙二腈(23.7克，0.359摩尔)装入500毫升三颈圆底烧瓶中。该烧瓶装有N2入口管、机械搅拌器、温度计和加料漏斗。将生成的混合物冷却到0～5℃(冰/水浴)，并在35分钟内将甲醇钠的甲醇溶液(定量分析25％，77.5克，0.359摩尔)加入，同时使温度维持在0～5℃范围内。然后将反应混合物加热到室温，并搅拌5小时。过滤生成的浆液以后，将滤液真空浓缩一直到更多的固体析出，第二次过滤得到更多的固体。合并的固体重(仍是湿的)为89.3克。将上述固体(78.0克)装入1升帕尔反应器中并加入乙醇(250毫升)。用冰/水浴冷却帕尔反应器，并将无水氨(60克，3.529摩尔)导入。将反应混合物在75℃(75psig)下加热22小时。将反应器冷却到室温后，除去过量的氨。浓缩剂和过滤生成的浆液得到48克湿产物。将后一产物(48克)和1，2—二甲氧基乙烷(325毫升)装入1升四颈圆底烧瓶中，该烧瓶通向碱洗器，并装有气体入口管、温度计、机械搅拌器和冷凝器。将氯化氢鼓入混合物2.5小时，直到饱和，同时使温度维持在0～30℃范围内。然后将反应温度缓慢升到室温，并继续搅拌22小时。过滤反应混合物以后，将回收的固体溶于水中，并将10％/NaoH水溶液加入，一直到PH值为7—8为止。过滤生成的混合物，得到42克湿固体。将后一固体(42克)装入1升帕尔反应器中。加入乙醇(250毫升)，随后加入环丙胺(21克，0.368摩尔)。将反应混合物在80℃下加热5.5小时，然后冷却到室温。过滤生成的浆液得到26克产物。从这一顺序反应出发，2—环丙氨基—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶的总产率为40％。实施例4将乙醇(200毫升)、(N—氰亚氨基)碳酸二甲酯(定量分析78％，50.2克，0.343摩尔)和丙二腈(22.7克，0.344摩尔)依次装入1升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有N2入口管、机械搅拌器、温度计和加料漏斗。将生成的混合物冷却到0～5℃(冰/水浴)，然后在3小时内将甲醇钠的甲醇溶液(定量分析25％，75.1克，0.347摩尔)加入，同时使温度维持在4～7℃范围内。然后将反应混合物加热到室温，并搅拌20小时。将生成的反应物料转移到Z升帕尔反应器中，并加入乙醇(100毫升)。将帕尔反应器密闭，用冰/水浴冷却，并将无水氨(33克，1.94摩尔)导入反应器。将反应混合物在74～78℃(75psig)下加热20小时。将反应器再次冷却到室温以后，除去量的氨。过滤生成的沉淀，将滤液真空浓缩一直到更多的固体析出。用乙醇(200毫升)洗涤合并的沉淀。固收的固体总重为25.9克。将后一产物(22.7克)和1，2—二甲氧基乙烷(180毫升)装入1升四颈圆底烧瓶中，该烧瓶通向碱洗器，并装有温度计、机械搅拌器、加料漏斗。加入HCl于1，2—二甲氧基乙烷的冷溶液(定量分析20.5％，100克，0.56摩尔)。将反应混合物加热到室温，并搅拌20小时。将反应物料再次冷却到0～5℃以后，过滤得到35.2克固体。将从前一步得到的粗产物(10克)装入500毫升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有冷凝器、N2入口管、机械搅拌器和温度计。依次将乙醇(100毫升)、环丙胺(5.0克，0.088摩尔)和三乙胺(0.5克，0.005摩尔)加入。然后小心地将碳酸钠(5.3克，0.050摩尔)加入，并将反应混合物回流9小时，然后冷却到0～5℃，并过滤。用水(100毫升)洗涤回收的固体，并再次过滤，得到3.0克产物。浓缩乙醇，得到另外1.25克产物。从这四步顺序反应出发，2—环丙氨基—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶的总产率为26.2％。实施例5依次将乙醇(170毫升)、(N—氰亚氨基)碳酸二乙酯(定量分析67％，40.0克，0.189摩尔)和丙二腈(23.5克，0.356摩尔)装入1升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶有N2入口管、机械搅拌器、温度计和加料漏斗。将生成的混合物冷却到0～5℃(冰/水浴)，并在2小时内将乙醇钠的乙醇溶液(定量分析21％，115克，0.355摩尔)加入，同时使温度维持在0～5℃范围内。将反应混合物加热到室温，并搅拌20小时。将生成的反应物料转移到1升帕尔反应器中。将帕尔反应器密闭、用冰/水浴冷却，并加入无水氨(30克，1.76摩尔)。将反应混合物在82℃(70psig)下加热17小时。将反应器再次冷却到室温后，除去过量的氨。过滤生成的沉淀，并将滤液真空浓缩，一直到更多的固体析出。回收固体的总重为22.4克。将上述产物(21.6克)和仲丁醇(200毫升)装入1升四颈圆底烧瓶中，该烧瓶通向碱洗器，并装有N2入口管、温度计、机械搅拌器和冷凝器。将混合物冷却到0～5℃，并在10分钟内将氯化氢的仲丁醇饱和溶液(100毫升)加入，同时使温度维持在约5℃。然后将反应混合物加热到室温。搅拌1.5小时后，过滤生成的浆液，得到30.0克固体。将后一产物(30克)、仲丁醇(180毫升)、环丙胺(8.3克，0.145摩尔)和碳酸钠(24.2克，0.228摩尔)装入1升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有N2入口管、温度计、冷凝器和机械搅拌器。将反应混合物回流6小时后，将它冷却到室温，用水(200毫升)稀释，并用浓盐酸中和。过滤生成的混合物，得到湿固体。分离出水层，并用仲丁醇萃取；将合并的有机层浓缩，一直到更多的固体析出。将合并的固体真空干燥，得到12.3克产物。从(N—氰亚氨基)碳酸二乙酯出发.此四步合成2—环丙氨基—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶的总产率为35.7％。实施例6将乙醇(160毫升)、(N—氰亚氨基)碳酸二甲酯(定量分析83％，40.0克，0.291摩尔)和丙二腈(19.6克，0.297摩尔)依次装入1升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有N2入口管、机械搅拌器、温度计和加料漏斗。将生成的混合物冷却到0～5℃(冰/水浴)，并在3小时内将甲醇钠的甲醇溶液(定量分析25％，62.8克，0.291摩尔)加入，同时使温度维持在2～4℃的范围。然后将反应混合物加热到室温，并搅拌20小时。将生成的反应物料转移到2升帕尔反应器中，并加入乙醇(80毫升)。将帕尔反应器密闭，用冰/水浴冷却，并将无水氨(27.8克，1.63摩尔)导入反应器。将反应混合物在75℃(75psig)下加热18小时。将反应器再次冷却到室温以后，除去过量的氨。过滤生成的沉淀，并将滤液真空浓缩，一直到更多的固体析出。用乙醇(200毫升)洗涤合并的沉淀。回收固体的总量为37.7克。将后一产物(23.0克)和仲丁醇(180毫升)装入1升四颈圆底烧瓶中，该烧瓶通向碱洗器，并装有温度计、机械搅拌器、加料漏斗。将混合物冷却到0～5℃以后，在15分钟内将HCl的仲丁醇溶液(定量分析14.0％，96.7克，0.371摩尔)加入，同时使温度维持在5～10℃。将反应混合物在0～5℃下搅拌3小时；然后将它加热到室温，并再搅拌15小时。加入环丙胺(21.0克，0.368摩尔)和碳酸钠(50.0克，0.472摩尔)以后，将反应混合物回流16小时，冷却到0～5℃，然后过滤。用水(200毫升)洗涤回收的固体，并再次过滤。得到19.5克产物。用仲丁醇(100毫升)萃取含水滤液，萃取液与有机滤液合并，并将溶剂浓缩，得到另外5.3克产物。从(N—氰亚氨基)碳酸二甲酯出发，比四步/两反应器合成2—环丙氨基—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶的总产率为44.8％。实施例7将(N—氰亚氨基)碳酸二乙酯(定量分析90％，55克，0.35摩尔)和乙醇(87毫升)装入500毫升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有N2入口管、机械搅拌器、温度计和加料漏斗。将生成的溶液冷却到0～5℃(冰/水浴)，然后将乙醇钠的乙醇溶液(定量分析21％，124克，2.97摩尔)同时一齐加入。同时将反应混合物的温度维持在0～5℃范围内，在2小时内将预先混合的丙二腈(24.2克，0.37摩尔)的乙醇(87毫升)溶液加入。加完后，蒸出溶剂，并将回收的固体干燥，得到1—乙氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐(67.6克，定量分析80.2％，产率82％)。实施例8将(N—氰亚氨基)碳酸二乙酯(定量分析57.5％，24.7克，0.100摩尔)、丙二腈(99％，7.01克，0.105摩尔)和水(50毫升)装入250毫升烧瓶中，该烧瓶装有磁搅拌器和50毫升压力平衡加料漏斗。将生成的溶液冷却到0～5℃(冰/水浴)，然后在20小时内将2.5MNaoH水溶液(44毫升，0.11摩尔)加入。反应溶液的高压液体色谱分析表明，主要产物为1—乙氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐。实施例9将1—甲氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐(58.1克，0.342摩尔)和乙醇(170毫升)装入1升帕尔反应器中。用冰/水浴将反应器冷却到0～5℃，并将无水氨(60克，3.529摩尔)导入。将反应混合物在60℃下加热19小时后，将反应器冷却到室温，并除去过量的氨。浓缩生成的混合物并过滤，得到41克(77％)产物。实施例10将1—乙氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐(30.0克，0.163摩尔)和乙醇(150毫升)装入1升帕尔反应器中。用冰/水浴将反应器冷却到0～5℃，并将无水氨(28.0克，1.647摩尔)导入。将反应器加热到75℃，并将反应混合物在这一温度下维持48小时，一直到反应结束。反应完全后，将反应器冷却到室温，并除去过量的氨。浓缩生成的混合物并过滤，得到15克(59％)干产物。实施例11～13这些实施例按类似实施例10进行，但改变氨的比例。结果列入第一个表的第一部分。实施例14将1—乙氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐(10克，54.3摩尔)和N，N—二甲基甲酰胺(100毫升)装入1升帕尔反应器中。将反应器密闭，然后用冰/水浴将反应器冷却到0～5℃，并将无水氨(9.3克，547毫摩尔)导入。将反应器加热到75℃，并使反应混合物在这一温度下维持21小时，以便使原料几乎完全转化成1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐。然后将反应器冷却到室温，并除去过量的氨，得到1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐的N1N—二甲基甲酰胺溶液。实施例15将1—乙氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐(定量分析57.7％，47.8克，0.150摩尔)、氨水(29.6％，23.0毫升，0.360摩尔)和水(135毫升)装入1升帕尔反应器中。将反应器密闭，加热到75℃，并使反应混合物在这一温度下维持24小时，以便使原料几乎完全转化成1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐。将反应器冷却到室温，得到可过滤的沉淀产物。实施例16将1—乙氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐(定量分析57.7％，44.7克，0.140摩尔)装入1升帕尔反应器中。将反应器密封，在冰浴中冷却，装入氨(57.5克，3.38摩尔，并在75℃下加热24小时，以便使原料实际上完全转化成1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐。将反应器冷却到室温并放空，得到湿固体产物。实施例17将乙醇(170毫升)、(N—氰亚氨基)碳酸二乙酯(定量分析大约80％，40.0克，0.225摩尔)和丙二腈(23.5克，0.356摩尔)依次装入1升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有N2入口管、机械搅拌器、温度计和加料漏斗。将生成的混合物冷却到0～5℃(冰/水浴)，并在2小时内将乙醇钠的乙醇溶液(定量分析21％，115克，0.355摩尔)加入，同时使温度保持在0～5℃范围内。然后将反应混合物加热到室温，并搅拌20小时。将上述反应物料转移到1升帕尔反应器中。将帕尔反应器密闭，用冰/水浴冷却，并将无水氨(30克，1.76摩尔)导入反应器。然后将反应混合物在82℃(70psig)下加热17小时。将反应器再次冷却到室温以后，除去过量的氨。过滤生成的沉淀，将滤液真空浓缩，一直到更多的固体析出。回收的固体总重为22.4克。实施例18将(N—氰亚氨基)碳酸二乙酯(定量分析90％，39.7克，0.251摩尔)、丙二腈(99％，17.5克，0.262摩尔)和水(125毫升)装入500毫升圆底烧瓶中，该烧瓶装有磁搅拌器和125毫升压力平衡加料漏斗。将生成的溶液冷却到0～5℃(冰/水浴)，并在2.0小时内将2.5NaoH水溶液(110毫升，0.275摩尔)加入。将生成的1—乙氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐转移到500毫升帕尔反应器中，并将氨水(29.6％，38.4毫升，0.601摩尔)加入反应器，密封并加热到75℃。将反应混合物在这一温度下维持24小时，以便使它完全转化成1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐。将反应器冷却到室温，得到可过滤的沉淀产物。实施例19将(N—氰亚氨基)碳酸二甲酯(定量分析91.4％，18.7克，0.150摩尔)、丙二腈(99％，10.5克，0.157摩尔)和水(75毫升)装入500毫升圆底烧瓶中，该烧瓶装有磁搅拌器和125毫升压力平衡加料漏斗。将生成的溶液冷却到0～5℃(冰/水浴)，并在2.0小时内将2.5MNaoH水溶液(66毫升，0.165摩尔)加入。将生成的1—甲氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐溶液转移到500毫升帕尔反应器中，将氨水(29.6％，23毫升，0.360摩尔)加入反应器，密闭并加热到75℃。将反应混合物在这一温度下维持24小时，以便完全转化成1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐。将反应器冷却到室温，得到水溶液产物。实施例20将1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯(200克，51.1％，0.66摩尔)和异丙醇(1030毫升)装入3升四颈圆底烧瓶中，该烧瓶通向碱洗器，并装有温度计、机械搅拌、加料漏斗。将混合物冷却到0～5℃，并在2小时内将HCl异丙醇溶液(定量分析18.8％，626克，3.22摩尔)加入，同时使温度维持在0～10℃的范围内。然后将反应混合物加热到室温，并搅拌15小时。将环丙胺(151.0克，2.65摩尔)一齐加入，随后加入NaoH(100％，51.6克，1.29摩尔)，并将反应混合物回流(82℃)15小时。冷却到60℃以后，过滤反应混合物。用水(600毫升)洗涤回收的固体，再次过滤并干燥，得到108克产物。实施例21将1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯(25克，68.5％，0.11摩尔)和仲丁醇(197毫升)装入1升四颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有温度计、机械搅拌器、加料漏斗，并通向碱洗器。将混合物冷却到0～5℃，并在2小时内将HCl的仲丁醇溶液(定量分析20.3％，72.5克，0.40摩尔)加入，同时使温度维持在0～5℃范围内。然后将反应混合物加热到室温并搅拌过夜。将环丙胺(13.8克，0.24摩尔)一齐加入，随后加入NaoH(100％，9.7克，0.24摩尔)。将反应物料转移到帕尔反应器中，并在100℃下加热8小时。将反应物料冷却到25℃以后，加入NaoH溶液(25％，26.0克，0.16摩尔)。将生成的混合物搅拌2小时并过滤。用水洗涤回收的固体，再次过滤并干燥，得到18克产物。实施例22将1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯(50克，50.1％，0.27摩尔)和仲丁醇(257毫升)装入1升四颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有温度计、机械搅拌器、加料漏斗，并通向碱洗器。装混合物冷却到0～5℃，并在30分钟内将HCl的仲丁醇溶液(定量分析20％，147克，0.81摩尔)加入，同时使温度维持在0～5℃范围内。然后将反应混合物加热到25℃，并搅拌1.5小时，使环化完全。将环丙胺(定量分析71％，77.7克，0.967摩尔)一齐加入，然后将反应物料转移到帕尔反应器中，并在100℃下加热4小时。加入NaoH(13克，0.32摩尔)，并在80℃下继续搅拌2小时。将反应物料冷却到25℃以后，加入水(40克)。将生成的混合物在室温下搅拌1小时并过滤。将回收的固体(86克)在沸水(860毫升)回流3小时；然后将浆液冷却到室温。过滤固体并干燥，得到41.6克(80％)粗产物。实施例23将1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐(10克，0.064摩尔)和水(40毫升)装入250毫升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有温度计、磁搅拌器和N2入口管。将烧瓶冷却到0～5℃(冰/水浴)，并在15分钟内将36％盐酸(25.0克，0.246摩尔)加入。将反应混合物缓慢加热到20～25℃，并搅拌23小时。过滤生成的浆液，得到13.4克湿圆体。实施例24将1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐(1.1克，7.1毫摩尔)和乙醇(20毫升)装入50毫升三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有温度计、磁搅拌器和N2入口管。将烧瓶冷却到0～5℃(冰/水浴)，然后加入HCl的乙醇溶液(定量分析12％，4.8克，15，8毫摩尔)。将反应混合物缓慢加热到20～25℃，并搅拌20小时。过滤生成的浆液并浓缩滤液，得到1.7克固体。2—乙氧基—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶的计算产率为84.5％。实施例25将1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯(60克，87.6％，0.34摩尔)和仲丁醇(215克)装入1升四颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有温度计、机械搅拌器、加料漏斗，并通向碱洗器。将混合物冷却到0～5℃，并在2.5小时内加入HCL的仲丁醇溶液(定量分析22.1％，160克，0.97摩尔)，同时使反应温度维持在0～5℃范围内。然后将反应混合物加热到室温并搅拌过夜(15小时)。将环丙胺(67克，1.61摩尔)一齐加入，并将反应混合物回流8小时。将反应物料冷却到25℃以后，加入N，N—二甲基乙酰胺(280克)并用真空蒸馏的方法除去2—丁醇。将蒸馏塔底部冷却到室温，并迅速加入NaoH溶液(50％，46.0克，0.58摩尔)。在搅拌下将混合物加热到80℃，并通过硅藻土层(15克)过滤。通过真空蒸馏出N，N—二甲基乙酰胺(125克)使生成的2—环丙氨基—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶溶液浓缩，加入2—丁醇(400克)使2—环丙氨基—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶沉淀。过滤生成的浆液。用水和甲醇的混合物洗涤回收的固体，过滤并干燥，得到48克(75％)产物。权利要求1.一种制备下式化合物的方法式中，R1为氢、C1～C6烷基，C2～C6链烯基或C2～C6炔基，R2为氢、C1～C10烷基或C3～C6环烷基，或者R1和R2一起为选自以下基因的基因，—(CH2)3—、—(CH2)4—和—(CH2)5—，该方法包括用过量氯化氢在仲醇、水或其混合物溶剂中处理下式的1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯碱金属盐式中，M+为碱金属阳离子，然后生成的下式2—氯—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶与式R1R2NH的胺反应，其中R1和R2如式I所定义。2.根据权利要求1的方法，其中R1为氢，R2为环丙基。3.根据权利要求1的方法，其中M+为锂、钠或钾的碱金属阳离子。4.根据权利要求1的方法，其中仲醇选自有3～6个碳原子的仲醇。5.根据权利要求4的方法，其中有3～6个碳原子的仲醇是异丙醇或仲丁醇。6.根据权利要求1的方法，其中2—氯—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶与式R1R2NH胺的反应在有机溶剂中进行。7.根据权利要求6的方法，其中有机溶剂为有3～6个碳原子的仲醇。8.根据权利要求7的方法，其中有3～6个碳原子的仲醇是异丙醇或仲丁醇。9.根据权利要求1的方法，其中用过量的氯化氢在仲醇、水或其混合物溶剂中处理下式的1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯碱金属盐式中M+为碱金属阳离子，然后生成的下式2—氯—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶与式R1R2NH的胺反应，其中R1和R2如式I所定义，二者在相同的仲醇中进行，不需要分离式III的化合物。10.根据权利要求1的方法，其中使用3～6摩尔当量HCl。11.根据权利要求10的方法，其中使用3～4摩尔当量HCl。12.根据权利要求10的方法，其中使用HCl水溶液。13.根据权利要求1的方法，其中用过量的氯化氢在仲醇、水或其混合物溶剂中，在-10～+25℃下处理下式的1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯碱金属盐，式中，M+为碱金属阳离子。14.根据权利要求13的方法，其中用3～4摩尔当量的氯化氢在异丙醇、仲丁醇、水或其混合物溶剂中，在0～+20℃下处理下式的1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯碱金属盐，式中，M+为碱金属阳离子。15.一种制备下式的1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯碱金属盐的方法。式中，M+为碱金属阳离子，该方法包括使下式的1—烷氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯碱金属盐与过量氨在60～110℃下，在极性溶剂存在下或没有极性溶剂存在下反应，式中，R3为C1～C4烷基，M+为碱金属阳离子。16.根据权利要求15的方法，其中R3为甲基或乙基，M+为金属钠离子。17.根据权利要求15的方法，其中极性溶剂是C1～C4醇，无环的或环状的酰胺、水或所述有机化合物彼此的混合物或与水的混合物。18.根据权利要求17的方法，其中极性溶剂是乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N—甲基吡咯烷酮、水或所述有机化合物彼此的混合物或与水的混合物。19.根据权利要求15的方法，其中每摩尔式IV的化合物使用2～20摩尔当量氨。20.一种制备下式化合物的方法，式中，R1为氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基或C2～C6炔基，R2为氢、C1～C10烷基或C3～C6环烷基，或者R1和R2一起为选自下列基因的基因，—(CH2)3—、—(CH2)4—和—(CH2)5—，该方法包括使下式的氰亚氨基碳酸二烷基酯与丙二腈的碱金属盐或与丙二腈和碱金属碱在-10～+40℃下反应，式中，R3为C1～C4烷基，得到下式的1—烷氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯碱金属盐，式中，R3为C1～C4烷基，M+为碱金属阳离子，使该化合物与过量的氨在60～110℃下反应，得到下式的1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯碱金属盐，式中，M+为碱金属阳离子，使该盐与过量的氯化氢在仲醇、水或其混合物溶剂中反应，得到下式的2—氯—4，6—二氨基—5—氰基嘧啶，然后使该化合物与式R1R2NH胺反应，其中R1和R2如式I所定义，得到最终的式I化合物产物。21.一种根据权利要求20制备下式化合物的方法，式中，R1为氢，R2为环丙基，该方法包括使下式的氰亚氨基碳酸二烷基酯与丙二腈钠盐或与丙二腈和钠的碱在-10～+40℃下反应，式中，R3为甲基或乙基，得到下式的1—烷氧基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐，式中，R3为甲基或乙基，M+为钠离子，使生成的化合物在2～20摩尔当量氨存在下，在60～110℃下，在极性溶剂存在下或没有极性溶剂存在下反应，得到下式的1—氨基—1—氰氨基—2，2—二氰基乙烯钠盐，式中，M+为钠离子，使该盐与3～6摩尔氯化氢在异丙醇、仲丁醇、水或其混合物溶剂中反应，得到下式的2—氯—4，6—氨基—5—氰基嘧啶，然后使该化合物在有机溶剂中与式R1R2NH的胺反应，其中R1为氢，R2为环丙基，得到式I的化合物最终产物。全文摘要通过以下方法制备式(I)的2-取代的4，6-二氨基-5-氰基嘧啶，其中R文档编号C07D239/50GK1128024SQ94192888公开日1996年7月31日申请日期1994年7月14日优先权日1993年7月26日发明者J-M·阿瑟克,H·P·施维雷,J·W·伯里申请人:希巴-盖吉股份公司