制备(s)-4-氨基-庚-5，6-二烯酸的新方法及其中间体的制作方法

专利名称：制备(s)-4-氨基-庚-5，6-二烯酸的新方法及其中间体的制作方法技术领域：本发明涉及制备(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸及其可药用盐的两种新方法。这些化合物可用作GABA—T的不可逆抑制剂〔美国专利号4,454,156，1984年6月12日〕。本发明还涉及其新的中间体以及制备其中间体的方法。本发明的方法和中间体提供了一种制备(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸的新的对映有择方法。本发明提供了制备(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸及其可药用盐的两种新方法，包括下列步骤(a).使式(1)的拆分的胺 其中Z为C1—C6烷基、苯基或带有1—3个取代基的取代苯基，取代基选自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或卤素；与合适的琥珀酰亚胺形成试剂反应得到琥珀酰亚胺衍生物；(b).使琥珀酰亚胺衍生物与合适的还原剂反应得到5’—羟基丁内酰胺衍生物；(c).使5’—羟基丁内酰胺衍生物依次与合适的脱羟基酸和合适的溶剂解试剂反应得到(S)—5—丙二烯基丁内酰胺；(d).使(S)—5—丙二烯基丁内酰胺与合适的内酰胺开环试剂反应得到(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸；(e).使(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸任选与合适的可药用酸或碱反应生成其可药用盐。另外，本发明提供了制备式(3)的5’—羟基丁内酰胺衍生物的新方法 其中Z为C1—C6烷基，苯基或带有1—3个取代基的取代苯基，取代基选自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或卤素；该方法包括下列步骤(a).使式(1)的拆分的胺 其中Z为C1—C6烷基、苯基或带有1—3个取代基的取代苯基，取代基选自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或卤素；与合适的琥珀酰亚胺形成试剂反应得到琥珀酰亚胺衍生物；(b).使琥珀酰亚胺衍生物与合适的还原剂反应得到5’—羟基丁内酰胺衍生物。另外，本发明提供了制备(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸及其可药用盐的新方法，包括下列步骤(a).使式(3)的5’—羟基丁内酸胺衍生物 其中Z为C1—C6烷基、苯基或带有1—3个取代基的取代苯基，取代基选自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或卤素；依次与合适的脱羟基酸和合适的溶剂解试剂反应得到(S)—5—丙二烯基丁内酰胺；(b).使(S)—5—丙二烯基丁内酰胺与合适的内酰胺开环试剂反应得到(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸；(c).使(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸任选与合适的可药用酸或碱反应生成其可药用盐。另外，本发明提供了新的下式的琥珀酰亚胺衍生物 其中Z为C1—C6烷基、苯基或带有1—3个取代基的取代苯基，取代基选自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或卤素。此外，本发明提供了新的下式的5’—羟基丁内酰胺衍生物 其中Z为C1—C6烷基、苯基或带有1—3个取代基的取代苯基，取代基选自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或卤素。在本申请中使用a).术语“C1—C6烷基”是指含有1—6个碳原子的支链或直链或环状的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、正己基、环己基等；b).术语“C1—C4烷基”是指含有1—4个碳原子的支链或直链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；c).术语“C1—C4烷氧基”是指含1—4个碳原子的支链或直链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等；d).术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子；e).术语“取代的苯基”是指 其中Q、Y和X独立地选自氢、C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或卤素；f).符号 是指从纸平面向前伸出的键。g).符号“……”是指从纸平面向后伸出的键。h).符号 是指立体化学未被指明的键。i).术语“低级链烷醇”是指含有1—4个碳原子的醇，该术语具体包括甲醇、乙醇、1—丙醇、2—丙醇、1—丁醇和2—丁醇。j).术语“可药用盐”是指酸加成盐或碱加成盐。术语“可药用酸加成盐”是指(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸或其任何中间体的任何无毒有机酸或无机酸的加成盐。形成合适的盐的无机酸实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸的金属盐如正磷酸—氢钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的有机酸实例包括一、二和三羧酸，这些酸的实例为乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水场酸、2—苯氧基苯甲酸和磺酸如对甲苯碘酸、甲磺酸和2—羟基乙磺酸。这些盐可以水合形式或基本上无水形式存在。术语“可药用碱加成盐”是指(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸或其任何中间体的任何无毒有机碱或无机碱的加成盐。形成合适的盐的碱实例包括碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、钾、钙、镁或钡；氨以及脂族、环状或芳族有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、异丙基二乙胺、吡啶和甲基吡啶。正如本领域普通技术人员所公知的那样，对于式(1)、(2)和(3)化合物的立体化学的(R)—和(S)—的Cahn—Ingold—Prelog符号取决于Z的性质。就本申请而言，N—取代的丁内酰胺衍生物中表示位置的数字具有双重性，涉及N—取代的丁内酰胺环上位置的数字带有 ，而涉及不在N—取代的丁内酰胺环上的位置的数字不带有 本发明包括的化合物的实例包括(R)—N—(1—苯基—丁—3—炔)琥珀酰亚胺；(R)—N—〔1—(4—氯苯基)—丁—3—炔〕琥珀酰亚胺；(R)—N—〔1—(4—溴苯基)—丁—3—炔〕琥珀酰亚胺；(R)—N—〔1—(4—甲基苯基)—丁—3—炔〕琥珀酰亚胺；(R)—N—〔1—(4—甲氧基苯基)—丁—3—炔〕琥珀酰亚胺；(R)—N—〔1—(2，4—二甲基苯基)—丁—3—炔〕琥珀酰亚胺；(R)—N—〔1—(2，4，6—三甲基苯基)—丁—3—炔〕琥珀酰亚胺；(S)—N—(1—乙基—丁—3—炔)琥珀酰亚胺；(S)—N—(1—丙基—丁—3—炔)琥珀酰亚胺；(R)—N—(1—叔丁基—丁—3—炔)琥珀酰亚胺；(R)—N—(1—环己基—丁—3—炔)琥珀酰亚胺；(1R，5’R和1R，5’S)—N—(1—苯基—丁—3—炔)—5’—羟基丁内酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)—N—〔1—(4—氯苯基)—丁—3—炔〕—5’—羟基丁内酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)—N—〔1—(4—溴苯基)—丁—3—炔〕—5’—羟基丁内酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)—N—〔1—(4—甲基苯基)—丁—3—炔〕—5’—羟基丁内酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)—N—〔1—(4—甲氧基苯基)—丁—3—炔〕—5’—羟基丁内酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)—N—〔1—(2，4—二甲基苯基)—丁—3—炔〕—5’—羟基丁内酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)—N—〔1—(2，4，6—三甲基苯基)—丁—3—炔〕—5’—羟基丁内酰胺；(1S，5’R和1S，5’S)—N—(1—乙基—丁—3—炔)—5’—羟基丁内酰胺；(1S，5’R和1S，5’S)—N—(1—丙基—丁—3—炔)—5’—羟基丁内酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)—N—(1—叔丁基—丁—3—炔)—5’—羟基丁内酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)—N—(1—环己基—丁—3—炔)—5’—羟基丁内酰胺。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本申请公开的方法可用于制备本文所公开的4—氨基—庚—5，6—二烯酸的任何一种对映体和琥珀酰亚胺衍生物的任何一种对映体以及本文所公开的5’—羟基丁内酰胺衍生物的所有非对映体。制备4—氨基—庚—5，6—二烯酸的对映体取决于原料的立体化学。制备(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸的一般合成方法如路线A所示。在路线A中，除非另有说明，所有取代基如上所定义。在路线A中所用的原料、试剂、工艺和方法是本领域普通技术人员公知的和理解的。路线A 用本领域公知的方法如用为此目的的试剂形成的加成盐的分级重结晶法制得拆分的结构式(1)的胺，正如在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，J.Jacques，A.Collet，&S.H.Wilen，Wiley(1981)和J.Org、Chem.，50，4508—4514(1985)，W.ten Hoere&H.Wynberg中所描述的。例如，使下式的外消旋的胺 其中Z如上述拆分的胺(1)中所定义，与加成盐形成试剂反应，如酒石酸、10—樟脑横酸、8—樟脑磺酸、3—溴樟脑—10—磺酸、联萘基磷酸、5，5—二甲基—2—羟基—4—(2—甲氧基苯基)—1，3，2—二氧杂磷杂环己烷2—氧化物，5，5—二甲基—2—羟基—4—(2—乙氧基苯基)—1，3，2—二氧杂磷杂环己烷2—氧化物；优选5，5—二甲基—2—羟基—4—(2—甲氧基苯基)—1，3，2—二氧杂磷杂环己烷2—氧化物。通过加热加成盐形成试剂和外消旋的胺在极少量体积的合适溶剂如乙醇、丙醇、异丙醇或醇和水的混合物中的混合物制得加成盐，冷却后过滤收集沉淀出的盐，如果需要提高对映体纯度，可用合适的溶剂如乙醇、丙醇、异丙醇或醇和水的混合物重复进行重结晶、拆分的胺可按本领域公知的通过萃取回收游离胺那样进行回收，通过蒸发和蒸馏或通过重结晶形成的盐来分离出游离胺。在步骤a中，结构式(1)的拆分的胺与合适的琥珀酰亚胺形成试剂反应生成结构式(2)的琥珀酰亚胺衍生物。例如，结构式(1)的拆分的胺或结构式(1)的拆分的胺的盐与合适的琥珀酰亚胺形成试剂反应。合适的琥珀酰亚胺形成试剂在本领域中是公知的，包括但不限于琥珀酰氯、琥珀酸和琥珀酐，优选琥珀酐。反应可任选在合适的碱存在下进行。合适的碱可用于中和拆分的胺的盐，或在反应过程中当合适的琥珀酰亚胺形成试剂如琥珀酰氯产生酸时可用于中和释出的酸。合适的碱包括但不限于三乙胺、异丙基二乙胺、吡啶、碳酸氢钠和碳酸钠。反应可在合适的溶剂中进行，例如甲苯、苯或二甲苯可用于其中合适的琥珀酰亚胺形成试剂为琥珀酐或琥珀酸的反应，而二氯甲烷、DMF、THF或THF/水可用于其中合适的琥珀酰亚胺形成试剂为琥珀酰氯的反应。正如本领域所公知的，可通过萃取和蒸发从反应区域中分离出结构式(2)的琥珀酰亚胺衍生物。结构式(2)的琥珀酰亚胺衍生物可用本领域公知的方法如色谱法和重结晶纯化。在步骤b中，结构式(2)的琥珀酰亚胺衍生物与合适的还原剂反应得到结构式(3)的5’—羟基丁内酰胺衍生物。正如本领域所公知和理解的那样，该还原反应得到的结构式(3)的5’—羟基丁内酰胺衍生物为在5’位上的立体异构体的混合物。合适的还原剂在本领域中是公知的且包括但不限于三叔丁氧基铝氢化锂、硼氢化钾、三仲丁基硼氢化锂、硼氢化锂、硼氢化钠和三乙基硼氢化锂，优选硼氢化钠和三乙基硼氢化锂，最优选三乙基硼氢化锂。例如，结构式(2)的琥珀酰亚胺衍生物与摩尔过量的合适的还原剂反应。反应可在合适的溶剂中进行，用于氢化物还原反应的合适溶剂在本领域中是公知的，例如甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃(THF)。反应可在不超过酰亚胺官能团的还原温度并使反应以常规速度进行的温度如—78℃下进行。可通过萃取从反应区域中分离出结构式(3)的5’—羟基丁内酰胺衍生物，然后用本领域公知的方法如色谱法和重结晶纯化得到结构式(3)的5’—羟基丁内酰胺衍生物。在步骤C中，使结构式(3)的5’—羟基丁内酰胺衍生物依次与合适的脱羟基酸和合适的溶剂解试剂反应得到(S)—5—二烯基丁内酰胺(4)。正如本领域所公知的，合适的脱羟基酸为质子酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、三氟甲磺酸、甲磺酸和对甲苯磺酸，优选三氟乙酸和甲酸，最优选三氟乙酸。现有技术提示该反应通过路线A1所示的理论上的中间体(a)和(b)进行；〔H.Ent等人，Tet.Lets.，24，2109—2112，(1983)；A.L.Castelhano&A.Krantz，J.Am.Chem.Soc.，106，1877—1879，(1984)；Synthesis，71—82，(1989)〕。 本发明并不受在现有技术中这些理论上的中间体的描述和提出所限制。例如，结构式(3)的5’—羟基丁内酰胺衍生物与合适的脱羟基酸如三氟乙酸反应。反应在合适的溶剂中进行，溶剂如二氯甲烷，氯仿、四氯化碳、乙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃。反应在0℃至回流温度下进行，并搅拌1—48小时。然后使反应混合物与本领域公知的合适的溶剂解试剂反应，溶剂解试剂如甲醇、乙醇或水，优选水。用本领域公知的方法如萃取和蒸发从反应区域中分离出(S)—5—丙二烯基丁内酰胺(4)，然后用本领域公知的方法如色谱法和重结晶纯化得到(S)—5—丙二烯基丁内酰胺(4)。在步骤d中，用合适的内酰胺开环试剂处理(S)—5—丙二烯基丁内酰胺(4)得到(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸(5)。合适的内酰胺开环试剂包括但不限于盐酸或氢溴酸的水溶液或氢氧化钾的水溶液，优选盐酸水溶液。例如，(S)—5—丙二烯基丁内酰胺(4)与1M盐酸水溶液在20℃至回流温度下反应18小时至10天。可用本领域公知的方法，纯化(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸(5)，例如将反应混合物的pH调至5，接着进行离子交换色谱和重结晶得到(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸。另外，使(S)—5—丙二烯基丁内酰胺(4)与摩尔过量的氢氧化钾水溶液反应，一般使用大约1.05—1.5当量。反应在溶剂中进行，如水或含有低级链烷醇的水，低级链烷醇如甲醇、乙醇、1—丙醇、2—丙醇、1—丁醇或2—丁醇，优选2—丙醇。水和低级链烷醇的相对比例可在较宽的范围内变化且其比例对水解来说并不重要。反应在60℃至回流温度下进行1小时至24小时。如果需要的话，通过调节反应介质中的低级链烷醇的比例从反应区域中回收(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸。反应介质含有60％V/V至大约90％V/V低级链烷醇，优选85％，然后用合适的酸如乙酸或丙酸酸化混合物，通过过滤回收沉淀出的(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸(5)。在任选的步骤e中，正如本领域所公知的那样，(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸与可药用酸生成可药用酸加成盐，或与可药用碱生成可药用碱加成盐。下列实施例表示路线A所述的典型的合成。应当理解这些实施例仅用于说明而不是对本发明范围的任何限制。在下列实施例中所用的下列术语具有指定的含义“g”是指克、“mg”是指毫克、“mmol”是指毫摩尔、“mL”是指毫升、“℃”是指摄氏温度、“Rf”是指保留指数、“mp”是指熔点、“dec”是指分解、“〔α〕D20”是指用1分米管在20℃下用钠焰D线测得的旋光率，“C”是指浓度g/mL，“M”是指摩尔，“MeOH”是指甲醇，“2—PrOH”是指异丙醇，以及“TLC”是指薄层色谱法。实施例1(R)—1—氨基—1—苯基—丁—3—炔盐酸盐将(RS)—1—氨基—1—苯基—丁—3—炔〔Zh.Org.Khim.18(4)，980—983(1982)A.Mostamandi，L.A.RemiZova，A.L.PavienKova，I.A.Favorskaya〕(20.0g，138mmol)和(—)—5，5—二甲基—2—羟基—4—(2—甲氧基苯基)—1，3，2—二氧杂磷杂环己烷2—氧化物(35.0g，129mmol)熔于回流的乙醇(300ml)中。将溶液冷却至室温并过滤收集沉淀，用少量异丙醇/乙醇(L/L)冲洗沉淀。用乙醇两次重结晶得到(R)—1—氨基—1—苯基—丁—3—炔5，5—二甲基—2—羟基—4—(2—甲氧基苯基)—1，3，2—二氧杂磷杂环己烷2—氧化物盐(21g)。将(R)—1—氨基—1—苯基—丁—3—炔5，5—二甲基—2—羟基—4—(2—甲氧基苯基)—1，3，2—二氧杂磷杂环己烷2—氧化物盐(21g，50.4mmol)与1M氢氧化钾水溶液(100ml)和甲苯(50ml)的混合物混合并搅拌0.75小时。分离各层，用甲苯(50ml)萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)并过滤得到溶液。向溶液中通过入氯化氢气体，直至溶液饱和，然后过滤除去沉淀，并用甲苯冲洗。并用甲苯冲洗。用丁酮(120ml)重结晶得到7.0g标题化合物。旋光率〔α〕D20＝11.0°(C＝0.500，MeOH)。实施例2(R)—N—(1—苯基—丁—3—炔)琥珀酰亚胺将(R)—1—氨基—1—苯基—丁—3—炔盐酸盐(4.0g，22.1mmol)、琥珀酐(4.4g，44.2mmol)和三乙胺(3.1ml，22.1mmol)的甲苯(200ml)溶液混合并搅拌1小时，冷却至室温，加入三乙胺(3.1ml，2.2g，22.1mmol)，然后再搅拦18小时。冷却至室温，倾入水(200ml)中，分离各层，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层混合并干燥(MgSO4)。其空浓缩合并的有机层得到粗的(R)—N—(1—苯基—丁—3—炔)琥珀酰亚胺。用闪式色谱法纯化(35％乙酸乙酯/庚烷)，合并含有产物的馏分并浓缩，重结晶(2—PrOH/庚烷)得到4.02g标题化合物mp；109℃，Rf＝0.23，硅胶TLC，35％乙酸乙酯/庚烷。旋光率〔α〕D20＝20.0°(C＝1.000，MeOH)。元素分析C14H13NO2计算值C，76.99；H，5.70；N，6.1 6；实测值C，76.84；H，5.83；N，5.99。实施例3(1R，5’R和1R，5’S)—N—(1—苯基—丁—3—炔)—5’—羟基丁内酰胺将(R)—N—(1—苯基—丁—3—炔)琥珀酰亚胺(0.1g，0.44mmol)的THF(2ml)溶液冷却至—78℃，加入三乙基硼氢化锂溶液(0.66ml，1M的THF溶液，0.66mmol)，加入的速度应使温度升高不超过－65℃，加完后搅拌1小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液(1ml)，使反应混合物温热至室温。真空浓缩得到油状物，将油状物溶于乙酸乙酯(10ml)中，用水(10ml)洗涤，分离各层，用乙酸乙酯(10ml)萃取水层。合并有机层并用饱和的氯化钠溶液选涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到油状物。用闪式色谱法纯化(35％乙酸乙酯/庚烷)，合并含有产物的馏份并浓缩得到标题化合物，它为在5’位非对映体的7∶3混合物，它为经冷却固化的油状物。Rf＝0.04，硅胶TLC，35％乙酸乙酯/庚烷。MS(CI/CH4)M＋H＝230，旋光率〔α〕D20＝23.2°(C＝2.000，MeOH)。实施例4(S)—5—丙二烯基内酰胺将三氟乙酸(12ml，15.6mmol)滴加到(1R，5’R和1R，5’S)—N—(1—苯基—丁—3—炔)—5’—羟基丁内酰胺(1.67g，7.29mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中并搅抖小时，用水(10ml)处理反应混合物，并分离各层，用饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)有机层并浓缩得到油状物。用闪式色谱法纯化(2％甲醇/二氯甲烷)，合并含有产物的馏份并浓缩得到固体标题化合物，Rf＝0.29，硅胶TLC，2％甲醇/二氯甲烷，元素分析，C7H9NO计算值C，67.77；H，7.29；N，11.29；实测值C，67.71；H，7.35；N，11.03。旋光率〔α〕D20＝71.0°(C＝1.060，MeOH)。实施例5(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸将(S)—5—丙二烯基丁内酰胺(0.11g，0.89mmol)和1M盐酸(4ml)加热至90℃，并维持18小时。冷却至室温。加入1M氢氧化钠，直至溶液的pH为5。用离子交换色谱法纯化(Dowex1×2，100目，氢氧化物形式)，将混合物加到柱中，用水洗涤树脂，直至柱中的流出物为中性。用0.25M乙酸水溶液洗脱产物，合并含有产物的馏份并真空浓缩至大约20ml，冷冻干燥得到0.1g标题化合物mp；135℃(dec)。旋光率〔α〕D20＝40.6℃(C＝1.020，MeOH)。实施例6(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸将(S)—5—丙二烯基丁内酰胺(10mmol)与在水(1.1ml)和2—丙醇(13.2ml)中的钾(11mmol)混合并加热回流，12小时后，冷却反应混合物，缓慢加入乙酸(11mmol)，在冰浴中冷却反应混合物并过滤得到标题化合物。权利要求1.制备(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸及其可药用盐的方法，该方法包括下列步骤(a)使下式的拆分的胺 其中Z为C1—C6烷基、苯基或带有1—3个取代基的取代苯基，取代基选自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或卤素；与合适的琥珀酰亚胺形成试剂反应得到琥珀酰亚胺衍生物；(b).使琥珀酰亚胺衍生物与合适的还原剂反应得到5’—羟基丁内酰胺衍生物；(c).使5’—羟基丁内酰胺衍生物依次与合适的脱羟基酸和合适的溶剂解试剂反应得到(S)—5—丙二烯基丁内酰胺；(d).使(S)—5—丙二烯基丁内酰胺与合适的内酰胺开环试剂反应得到(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸；(e).使(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸任选与合适的可药用酸或碱反应生成其可药用盐。2.根据权利要求1的方法，其中合适的琥珀酰亚胺形成试剂为琥珀酐。3.根据权利要求1的方法，其中合适的还原剂为硼氢化钠。4.根据权利要求1的方法，其中合适的还原剂为三乙基硼氢化锂。5.根据权利要求1的方法，其中合适的脱羟基酸为三氟乙酸。6.根据权利要求1的方法，其中合适的脱羟基酸为甲酸。7.根据权利要求1的方法，其中合适的内酰胺开环试剂为1M盐酸水溶液。8.根据权利要求1的方法，其中合适的内酰胺开环试剂为氢氧化钾水溶液。9.制备(S)—4—氨基—庚5，6—二烯酸或其可药用盐的方法，该方法包括下列步骤(a).使下式化合物. 其中Z为C1—C6烷基、苯基或带有1—3个取代基的取代苯基，取代基选自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或卤素；依次与合适的脱羟基酸和合适的溶剂解试剂反应得到(S)—5—丙二烯基丁内酰胺；(b).使(S)—5—丙二烯基丁内酰胺与合适的内酰胺开环试剂反应得到(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸；(c).使(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸任选与合适的可药用酸或碱反应生成可药用盐。10.根据权利要求9的方法，其中合适的脱羟基酸为三氟乙酸。11.根据权利要求9的方法，其中合适的羟基消去酸为甲酸。12.根据权利要求9的方法，其中合适的内酰胺开环试剂为1M盐酸水溶液。13.根据权利要求9的方法，其中合适的内酰胺开环试剂为氢氧化钾水溶液。14.制备下式化合物的方法 其中Z为C1—C6烷基、苯基或带有1—3个取代基的取代苯基，取代基选自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或卤素；该方法包括下列步骤(a).使下式的拆分的胺 其中Z为C1—C6烷基、苯基或带有1—3个取代基的取代苯基，取代基选自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或卤素；与合适的琥珀酰亚胺形成试剂反应得到琥珀酰亚胺衍生物；(b).使琥珀酰亚胺衍生物与合适的还原剂反应得到5’—羟基丁内酰胺衍生物。15.根据权利要求14的方法，其中合适的琥珀酰亚胺形成试剂为琥珀酐。16.根据权利要求14的方法，其中合适的还原剂为硼氢化钠。17.根据权利要求14的方法，其中合适的还原剂为三乙基硼氢化锂。18.下式化合物 其中Z为C1—C6烷基、苯基或带有1—3个取代基的取代苯基，取代基选自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或卤素；19.根据权利要求18的化合物，其中Z为苯基。20.根据权利要求18的化合物，其中Z为叔丁基。21.下式化合物 其中Z为C1—C6烷基、苯基或带有1—3个取代基的取代苯基，取代基选自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或卤素；22.根据权利要求21的化合物，其中Z为叔丁基。23.根据权利要求21的化合物，其中Z为苯基。全文摘要本发明涉及制备(S)-4-氨基-庚-5，6-二烯酸和其药用盐(其用作GABA-T的不可逆抑制剂)的新对映有择方法，涉及其新的中间体和其制备方法。文档编号C07C227/22GK1125937SQ9419257公开日1996年7月3日 申请日期1994年5月23日 优先权日1993年6月23日发明者H·M·克尔布 申请人:默里尔药物公司