新型1，4-(二苯基烷基)哌嗪衍生物的制作方法

专利名称：新型1，4-(二苯基烷基)哌嗪衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及一种对σ受体具有亲合性，可用作痴呆症、抑郁病、精神分裂症、精神不稳定症等脑神经功能障碍，伴随免疫异常和内分泌异常的疾病、消化器官系统溃疡等的治疗剂的1，4—(二苯基烷基)哌嗪衍生物。关于σ受体的研究近来增多，对σ受体具有亲合性的化合物可用作疾呆症、抑郁病、精神分病症、精神不稳定症等脑神经功能障碍，伴随免疫异常和内分泌异常的疾病，消化器官系统溃疡等疾病的治疗剂这一见识正在明朗化(Journal of Neuropsychiatry 1，7—15(1989)；Eur，J，Niochem，200，633—642(1991)；J.Pharmacol.Exp.Ther，255，1354—1359(1990)。另外，关于1，4—(二苯基烷基)哌嗪衍生物对σ受体具有亲合力有过报导(WO91/09594)。然而，该报告主要涉及一类在苯环上没有取代基的化合物。关于通过在苯环上引入取代基对σ受体的亲合性带来的影响却没有进行过研究。其目的、作用。效果与本发明不同但化合物的化学结构与本发明之化合物近似的报导，作为先有技术，有如下一些。1，4(二苯基烷基)哌嗪衍生物的二个苯环上都没有取代基的化合物和二个苯环上同时都有取代基的化合物，已经有许多被合成出来(Chem，Ber，100，3045(1967)；J.Pharm.Sci，72，304(1983))。然而，只有一个苯环上有取代基，另一个苯环上没有取代基的1，4—(二苯基烷基)哌嗪衍生物的有关研究报告都为数甚少。例如，只不过报导了作为一个苯环没有取代基，而另一个苯环用烷氧基取代的化合物，其例子是在3位上由甲氧基取代，2位上由羟基取代的化合物(Pharmazie)29，189(1970)和2、3、4位上由甲氧基取代的化合物(特开昭55—83771)。但是，关于这些化合物，都没有对σ受体的亲合性有过报导。关于1，4—(二苯基烷基)哌嗪衍生物的苯环上引入取代基，由此对σ受体的亲合性会带来什么样的变化，尚未进行过研究，因此，一个重要的目的是要通过引入取代基来寻找一种对σ受体具有很强亲合性的化合物。而且，仅在1，4—(二苯基烷基)哌嗪衍生物的一个苯环上引入取代基尚未进行充分的研究，因此这类化合物的合成研究也是个有趣的课题。本发明者们通过仅在一个苯环上引入特定取代基而合成了一种新型1，4—(二苯基烷基)哌嗪衍生物，并研究了该衍生物对σ受体的影响，结果发现，引入2个烷氧基的化合物对σ受体具有强的亲合性。进而发现，这些化合物不仅对σ受体有亲合性，而且对因脑血管障碍引起的学习障碍有改善作用，对脑内乙酰胆碱量也有增加作用，作为脑神经功能障碍治疗剂特别有用。本发明涉及下述通式[1]表示的化合物及其盐类(以下称为本发明的化合物)以及由它们作为有效成分的脑神经功能障碍治疗剂。 (式中，R1和R2相同或不同，表示低级烷氧基。A和B相同或不同，表示低级亚烷基。以下相同。)进一步详细说明上述定义。所谓低级烷氧基，是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、已氧基等具有1～6个碳原子的直链或支链的烷氧基；所谓低级亚烷基，是指亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、(二甲基)亚甲基、(二乙基)亚甲基等具有1～6个碳原子的直链或支链亚烷基。作为盐类，可列举盐酸盐，硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐等医药上允许的盐类。根据上述规定，以下详述优选例。作为低级亚烷基“A”和“B”的优选例，可列举亚乙基、亚丙基或亚丁基，即碳数为2—4的直链亚烷基。作为“A”和“B”组合的优选例，可列举“A”是亚丙基而“B”是亚丁基，“A”和“B”都是亚丙基，“A”和“B”都是亚乙基，“A”是亚丁基而“B”是亚丁基的组合。特别优选例，可列举“A”是亚丙基而“B”是亚乙基，“A”和“B”都是亚丙基的组合。R1和R2的优选例是甲氧基，尤其好的是其甲氧基位于相邻的取代位置上，最好是甲氧基各自位于3—位和4—位上。作为优选的具体化合物，可列举1—[2—(3，4—二甲氧苯基)乙基]—4—(3—苯基丙基)哌嗪，1—[2—(3，4—二甲氧苯基)乙基]—4—(2—苯基乙基)哌嗪，1—[2—(3，4—二甲氧苯基)乙基]—4—(4—苯基丁基)哌嗪，1—[3—(3，4—二甲氧苯基)丙基]—4—(3—苯基丙基)哌嗪，或它们的盐类。作为特别优选的具体化合物的例子，可列举1—[2—(3，4—二甲氧苯基)乙基]—4—(3—苯基丙基)哌嗪，1—[3—(3，4—二甲氧苯基)丙基]—4—(3—苯基丙基)哌嗪，或它们的盐类。本发明化合物的代表合成法，为下述1)、2)的方法。1) (式中，X表示卤原子或低级链烷磺酰氧基等反应性基。以下相同。)该方法是，使2—溴乙醇与式(IV)的化合物进行反应而变成式(V)的化合物后，使它与亚硫酰氯，或甲磺酰氯反应，从而使式(V)的化合变成式(VI)的化合物，然后使它与式(VII)的胺衍生物反应，获得本发明化合物(1)的方法。2) 该方法是，改变方法1)的反应顺序，反应条件与方法1)相同。根据上述方法获得的化合物，可以利用普通方法制成像上述那样的盐类。通式(1)表示的化合物中还往往存在光学异构体，而这些全包括在本发明内。应该调查本发明化合物的实用性，首先对本发明化合物对σ受体的亲合性进行实验。详细情况在后述的药理试验项目中示出，[3H](+)—SKF—10047或[3H](+)—PTZ作为标记配位体来研究该化合物对σ的亲合性，结果发现，本发明化合物对σ受体显示出强的亲合性。其次，关于能使脑内乙酰胆碱量增加的化合物可用于疾呆症等的治疗剂的报告(The New England Journal of Mediciue，315，1241—1245(1986))，Matsuno等人文献(Brain Research，575，315—319(1992))，测定了大白鼠脑内的乙酰胆碱量，结果表明，本发明化合物显示出乙酰胆碱的增加作用。此外，根据作为脑血管障碍引起的疾呆症的疾病模型而已知的局部缺血导致的学习障碍模型，也就是Pulsine lli等人的方法(Stroke，10，267(1979)，使用堵塞动脉并呈瞬时脑局部缺血状态的大白鼠进行试验，按照安松等人的方法(日本药理学会志，90，321(1987)进行评价，结果表明本发明化合物对学习障碍具有改善作用。由以上药理试验结果可得知，本发明化合物对σ受体具有强的亲合性，作为与σ受体有关的疾病即疾呆症、抑郁症、精神分裂病、精神不稳定症等脑神经功能障碍，伴随免疫异常和内分泌异常的疾病，消化器官系统溃疡等的治疗剂具有广泛的医药用途，进而具有脑内乙酰碱胆量的增加作用和对于因脑血管障碍引起的学习障碍有改善作用，因而特别适合于用作脑神经功能障碍治疗剂。然而，有过关于某种哌嗪衍生物具有类似吗啡那种身体依赖性的报告(特公昭61—33827)。这种作用，作为药物是不利的。因此，对本发明化合物是否显示类似吗啡作用进行了实验。已知具有吗啡样作用的化合物，对μ受体具有强的亲合性，因此可以判断，如果对μ受体的亲合力弱，则其化合物的类似吗啡的作用也弱。将[3H]DAMGO作为标记配位体来研究本发明化合物对μ受体的亲合性。其结果发现，本发明化合物对μ受体的亲合力弱，因此本发明基本上不显示出类似吗啡那样的作用。将某种化合物用作医药品时，最好是出现效果的量和出现副作用的量差别较大。也就是，在本发明中，最好是对σ受体的亲合力强，而对μ受体的亲合力弱。后述的实验结果证明了本发明化合物用作医药品是优良的。本发明化合物的投药方法，可以是口服、非口服中任何一种方法；作为投药剂型，可列举片剂、胶囊、较胶囊、粒剂、注射剂等，可采用作为普通制剂方法的通用技术来制造。例如，片剂、胶囊、软胶囊、粒剂等口服剂，根据需要，还可使用乳糖、淀粉、结晶纤维素、植物油等增量剂，硬脂酸镁、滑石等润滑剂，羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等粘结剂，羧甲基纤维素钙等崩解剂，羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、硅树脂等包覆剂，明胶膜等皮膜剂进行制剂。投药量根据症状，剂型等适宜地选择，通常是每日1mg～1000mg分1次或数次投药。以下叙述实施本发明的最佳实施方案。参考实施例(中间体的制造)参考例1N，N—双(2—羟乙基)—2—(3，4—二甲氧苯基)乙胺(参考化合物1—1) 在2—(3，4—二甲氧苯基)乙胺(20g)及2—溴乙醇(73.4g)的乙醇(250ml)溶液中添加碳酸钾(50.2g)，回流24小时。滤去不溶物，减压浓缩后，加氯仿(300ml)。将该溶液用10％碳酸氢钠水溶液，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将所得油状物用硅胶柱色谱法精制，获得标题化合物13.5g(46％)。IR(Film，cm-1)3383，2941，1516，1464，1262，1236，1142，1029用与参考例1相同方法制得以下化合物。N，N—双(2—羟乙基)—3—(3，4—二甲氧苯基)丙胺(参考化合物1—2)IR(Film，cm-1)3386，2941，1515，1463，1261，1156，1029，764参考例2N，N—双(2—氯乙基)—2—2(3，4—二甲氧苯基)乙胺盐酸盐(参考化合物2—1) 在N，N—双(2—羟乙基)—2—(3，4—二甲氧苯基)乙胺(参考化合物1—1，10.9g)的氯仿(50ml)中，冰冷却下滴加亚硫酰氯(14.4g)后，经45分钟回流。减压浓缩反应液，加异丙醇后获得标题化合物10.2g(74％)m.p.147～149℃IR(KBr，cm-1)2326，1520，1466，1268，1238，1159，1140，1028用与参考例2相同方法制得以下化合物。N，N—双(2—氯乙基)—3—(3，4—二甲氧苯基)丙胺盐酸盐(参考化合物2—2)m.p.112—123℃(乙酸乙酯—异丙醚)IR(KBr，cm-1)2394，1519，1471，1263，1234，1157，1138，1025参考例3N，N—双(2—羟乙基)—2—苯基乙胺(参考化合物3—1) 在2—苯乙基溴(20g)的乙醇(100ml)溶液中添加N，N—双(2—羟乙基)胺(90.8g)及磺化钠(21.6g)，回流3小时。将反应液减压浓缩后，加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩，获得标题化合物17.5g(77％)IR(Film，cm-1)3382，3026，2947，1495，1455，1047，747，700用与参考例3相同方法制得以下化合物。N，N—双(2—羟乙基)—3—苯基丙胺(参考化合物3—2)IR(Film，cm-1)3373，2943，1496，1454，1031，749，700N，N—双(2—羟乙基)—4—苯基丁胺(参考化合物3—3)IR(Film，cm-1)3377，2936，1496，1454，1041，748，700N，N—双(2—羟乙基)—5—苯基戊胺(参考化合物3—4)IR(Film，cm-1)3378，2934，1495，1453，1043，747，699参考例4N，N—双(2—氯乙基)—2—苯基乙胺盐酸盐(参考化合物4— 在N，N—双(2—羟乙基)—2—苯基乙胺(参考化合物3—1，33.5g)的氯仿(160ml)溶液中，冰冷却和搅拌下滴加亚硫酰氯57.1g。将反应液于室温下搅拌10分钟，进而回流1小时。将反应液经减压浓缩后，往其中加乙酸乙酯和异丙醚，滤取所得结晶，获得标题化合物39.2g(87％)。m.p.116～117℃(乙酸乙酯—异丙醚)IR(KBr，cm-1)3008，2423，1498，1479，1456，760，746，704用与参考例4相同的方法制得以下化合物。N，N—双(2—氯乙基)—3—苯基丙胺盐酸盐(参考化合物4—2)m.p.98～100℃(乙酸乙酯—异丙醚)IR(KBr，cm-1)2965，2360，1484，1458，1325，936，753，696N，N—双(2—氯乙基)—4—苯基丁胺盐酸盐(参考化合物4—3)m.p.100～112℃(乙酸乙酯—异丙醚)IR(KBr，cm-1)2945，2459，1487，1444，1420，926，741，698N，N—双(2—氯乙基)—5—苯基戊胺盐酸盐(参考化合物4—4)m.p.69～75℃(乙酸乙酯—异丙醚)IR(KBr，cm-1)2937，2859，2459，1454，901，742，695实施例实施例11—[2—(3，4—二甲氧苯基)乙基]—4—(3—苯丙基)哌嗪二盐酸盐(化合物1—1) 在N，N—双(2—氧乙基)—2—(3，4—二甲氧苯基)乙胺盐酸盐(参考化合物2—1，0.69g)及3—苯基丙胺(0.41g)的二甲基甲酰胺(20m1)溶液中，添加碳酸钾(0.83g)及碘化钠(0.90g)，于90℃搅拌2小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、继而用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将所得油状物溶解在乙醇中，加6N盐酸(2ml)，将该溶液减压浓缩后获得标题化合物(化合物1—1)0.68g(77％)。mp258～260℃(分解)IR(KBr，cm-1)3977，2355，1518，1265，1140，1028，754，704用与实施例1方法相同的方法，制得以下化合物。1—[2—(3，4—二甲氧苯基)乙基]—4—(2—苯乙基)哌嗪二盐酸盐(化合物1—2)mp268～272℃(分解)IR(KBr，cm-1)3430，2938，2300，1519，1447，1264，1234，10261—[2—(3，4—二甲氧苯基)乙基]—4—苄基哌嗪二盐酸盐(化合物1—3)mp250～253℃(分解)IR(KBr，cm-1)2978，2360，1520，1467，1267，1236，1149，10271—[2—(3，4—二甲氧苯基)乙基]—4—(4—苯丁基)哌嗪二盐酸盐(化合物1—4)m.p.280℃以上(乙醇)IR(KBr，cm-1)2361，1522，1469，1445，1264，1162，1027，6961—[3—(3，4—二甲氧苯基)丙基]—4—(2—苯乙基)哌嗪二盐酸盐(化合物1—5)m.p.254℃(分解，乙醇)IR(KBr，cm-1)2360，1518，1455，1236，1139，1028，754，7031—[3—(3，4—二甲氧苯基)丙基]—4—(3—苯丙基)哌嗪二盐酸盐(化合物1—6)m.p.254～257℃(分解，甲醇)IR(KBr，cm-1)2984，2394，1515，1452，1258，1235，1155，10291—[3—(3，4—二甲氧苯基)丙基]—4—(4—苯丁基)哌嗪二盐酸盐(化合物1—7)m.p.256～259℃(分解，乙醇)IR(KBr，cm-1)2377，1514，1451，1258，1234，1156，1029，699实施例21—(3，4—二甲氧苄基)—4—(2—苯乙基)哌嗪二盐酸盐(化合物2—1) 使N，N—双(乙—氯乙基)—2—苯基乙胺盐酸盐(参考化合物4—1，1.0g)，3，4—二甲氧基苄胺(1.2g)、碳酸钾(1.5g)及碘化钠(1.1g)悬浮于二甲基甲酰胺(35ml)中，将该悬浮液于30～38℃搅拌2.5小时。往反应液中加冰水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将所得油状物用硅胶柱色谱法精制后，将其溶解在乙醇中。往该乙醇溶液中加浓盐酸，滤取析出的结晶，获得标题化合物0.8g(55％)。mp约280℃(分解)IR(KBr，cm-1)3447，2980，2335，1590，1520，1449，1265，1245，1159，1022，949，914，760，701，650用与实施例2相同的方法制得以下化合物。1—(3，4—二甲氧苄基)—4—(3—苯丙基)哌嗪二盐酸盐(化合物2—2)m.p.257～260℃(分解，乙醇)IR(KBr，cm-1)2362，1523，1453，1276，1166，1020，750，6991—[2—(2，5—二甲氧苯基)乙基]—4—(3—苯丙基)哌嗪二盐酸盐(化合物2—3)m.p.240℃(分解，乙醇)IR(KBr，cm-1)2990，2391，1501，1467，1227，1044，959，6991—(3，4—二甲氧苄基)—4—(4—苯丁基)哌嗪二盐酸盐(化合物2—4)m.p.255℃(分解，乙醇)IR(KBr，cm-1)2945，2338，1519，1445，1267，1164，1023，7611—[2—(3，4—二甲氧苯基)乙基]—4—(5—苯基苄基)哌嗪二盐酸盐(化合物2—5)m.p.260～268℃(分解，乙醇)IR(KBr，cm-1)2932，2338，1521，1453，1263，1162，1144，700制剂例以下示出本发明化合物[I]的制剂处方一例。(片剂)本发明化合物 1mg乳糖 120mg结晶纤维素 38mg低取代度羟丙基纤维素5mg羟丙基纤维素—L 5mg硬脂酸镁1mg总计 170mg本发明化合物5mg乳糖 175mg结晶纤维素 68mg低取代度羟丙基纤维素 10mg羟丙基纤维素—L10mg硬脂酸镁2mg总计 270mg(软胶囊)本发明化合物 50mg植物油150mg明胶皮膜 140mg总计 340mg(注射剂)本发明化合物 100mg氯化钠 0.9g氢氧化钠 适量杀菌精制水适量合计 100ml以下叙述发明效果。(药理试验)1.为了调查本发明化合物的实用性，在对σ受体的亲合性方面进行了实验。1—1使用[3H](+)—SKF—10047作为标记配位体的实验。根据Matsuso等人的文献(European Journal of Pharmacology，231，451～457(1993))，按以下方法求出对σ受体的亲合性。(实验方法)薄膜样品的配制，根据Tam的论文(proc.Natl.Acad.Sci.USA，80，6703—6707(1983))，按以下方法进行。从Hartley系豚鼠(体重300～400g)摘出脑子，在为脑重量8倍量的三—盐酸缓冲液(含有50mM，PH7.7，0.32M的蔗糖)中均质化后，通过离心分离获得上清液，将其上清液经20分钟超离心后获得的片状物在三—盐酸缓冲液(50mM，PH7。7，以下相同)中悬浮，再次离心后即获得薄膜样品。预先按下述方法求出[3H](+)—SKF—10047的特异结合量。在三—盐酸缓冲液中悬浮的薄膜样品中，添加溶解在三—盐酸缓冲液中的[3H](+)—SKF—10047(5nM)(不添加被验化合物)，于25℃经30分钟反应。反应终了后，将反应液用琉璃过滤器抽吸过滤，用液体闪烁计数器测定过滤器上的放射性，求得总结合量。而且，在薄膜样品中添加不带有[3H](+)—SKF—10047(5nM)和放射活性的(+)—SKF—10047(100μm)的混合物(不添加被验化合物)，采用与上述同样的方法求出薄膜样品的结合量，规定为非特异的结合量。将如此获得的总结合量和非特异的结合量之差规定为特异的结合量。以下是，在被验化合物存在下测定薄膜样品和[3H](+)—SKF—10047的结合量，通过改变被验化合物的浓度，求出可将在先求出的[3H](+)—SKF—10047的特异结合量抑制成50％时的被验化合物的浓度(IC50)。(结果)表1示出作为实验结果一例的化合物1—1，化合物1—2及化合物1—3的结果。表1IC50(nM)化合物1—10.34化合物1—29.32化合物1—34.28如表1所示，本发明化合物在低浓度下显著阻碍[3H](+)—SKF—10047的特异结合量。可判明本发明化合物对σ受体有强的亲合性。1—2，使用[3H](+)—PTZ作为标记配位体的实验根据DeHaven—Hudkins等人的文献(Eur.J.Pharmacol，227，371—378(1992))，使用[3H](+)—PTZ作为标记配位体，按以下方法求得对σ受体的亲合性。(实验方法)薄膜样品的配制，根据Tam等人的论文(proc.Natl、Acad、Sci、USA，80，6703—6707(1983))，按以下方法进行。从Hartley系豚鼠(体重300～400g)摘出脑子，在为脑重量8倍量的三—盐酸缓冲液(含50mM、PH7.7，0.32M的蔗糖)中均质化后，离心分离即获得上清液。将其上清液经20分钟超离心后获得的片状物在三—盐酸缓冲液(50mM，PH7.7，以下相同)中悬浮，再次离心后即获得薄膜样品。预先按下述方法求出[3H](+)—PTZ的特异结合量。在三—盐酸缓冲液中悬浮的薄膜样品中，添加溶解在三—盐酸缓冲液中的[3H](+)—PTZ(5nM)(不添加被验化合物)，于37℃经150分钟反应。反应终了后，将反应液用玻璃过滤器抽吸过滤，用液体闪烁计数器测定过滤器上的放射性，求得总结合量。而且，在薄膜样品中添加[3H](+)—PTZ(5nM)和不带有放射活性的(+)—PTZ(100μM)的混合物(不添加被验化合物)采用与上述同样的方法求出与薄膜样品的结合量，将它规定为非特异的结合量。将如此获得的总结合量和非特异的结合量之差规定为特异的结合量。以下，在被验化合物存在下测定薄膜样品和[3H](+)—PTZ的结合量，通过改变被验化合物的浓度，求出可将在先求出的[3H](+)—PTZ的特异结合量抑制成50％时的被验化合物的浓度(IC50)。(结果)表2示出作为实施结果一例的化合物1—1，化合物1—2，化合物1—4及化合物1—6的结果。该结果用4～11例的平均值表示。表2IC50(nM)化合物1—133.1化合物1—218.0化合物1—410.7化合物1—614.9如表2所示，与将[+H](+)—SKF—10047作为标记配位体进行研究的情况相同，本发明化合物在低浓度时显著阻碍[3H](+)—PTZ的特异结合量，可认为对σ受体具有强的亲合性。2.有关脑内乙酰胆碱量的增加效果实验有些报告报导了那些能够提高脑内乙酰胆碱量的化合物可用作疾呆症等的治疗剂(The New England Journal of Medicine，315，1241—1245(1986))，因此就本发明化合物对大白鼠脑内乙酰胆碱量的作用进行了实验。(实验方法)大白鼠脑内的乙酰胆碱量，根据Matsuno等人的文献(BrainResearch，575，315—319(1992))，使用脑内微渗析方法，按如下方法测定。在Wistar系雄性大白鼠(体重280～300g)的大白鼠脑内插入探针，灌流含有3μm硫酸毒扁豆碱的林格氏溶液，由探针回收得的乙酰胆碱用高速液体色谱法定量。随时间测定大白鼠脑内乙酰胆碱量，在稳定时刻，口服悬浮在1％甲基纤维素液中的被验化合物，求得大白鼠脑内乙酰胆碱量。将未服用被验化合物的大白鼠脑内乙酰胆碱量(6例的平均)作为对比值，规定对比值为100时的结果(被验化合物投与后30分钟时3～7例的平均值)示于表3中。(结果)表3投与量 规定对比值为100时的值化合物1—110 154.320 170.1化合物1—440 146.280 164.9化合物1—620 146.140 176.9如表3所示，本发明化合物在增加脑内乙酰胆碱量方面确实具有优良效果。3.有关与μ受体的亲合性实验根据Nabeshima等人文献(Eur.J.Pharmacol，114，197—207(1985))，按以下方法求出对μ受体的亲合性。而且，作为μ受体的[3H]标记，使用被报导为有高μ受体选择性的[+H]DAMGO(Br.J.Pharmac，77，461—469(1982)]。(实验方法)薄膜样品的配制，根据Kosterlitz等人的论文(Br.J.Pharmrac，68，333—342(1980))，按以下方法进行。从Wistar系雄性大白鼠(体重300g)摘出脑子，在为脑重量20倍量的三—盐酸缓冲液(50mM，pH7.7，以下相同)中均质化后，经15分钟超离心获得片状物。将该片状物于三—盐酸缓冲液中悬浮后，于37℃培养30分钟，超离心15分钟后获得的片状物为薄膜样品。预先按下述方法求出[3H]DAMGO的特异结合量。在三—盐酸缓冲液中悬浮的薄膜样品中，添加溶解在三—盐酸缓冲液中的[3H]DAMGO(InM)(不添加被验化合物)，于25℃经30分钟反应。反应终了后，将反应液用玻璃过滤器抽吸过滤，用液体闪烁计数器测定过滤器上的放射性，求得总结合量。而且，在薄膜样品中添加[+3]DAMGO(InM)和5μM纳洛酮的混合物(不添加被验化合物)，采用与上述同样的方法求出与薄膜样品的结合量，将它规定为非特异的结合量。将如此获得的总结合量和非特异的结合量之差规定为特异的结合量。以下，在被验化合物存在下测定薄膜样品和[+H]DAMGO的结合量，通过改变被验化合物的浓度，求出可将在先求出的[3H]DAMGO的特异结合量抑制成50％时的被验化合物的浓度(IC50)(结果)如果表示实验结果的一例，化合物1—1，化合物1—2及化合物1—3中，IC50在10,000nM以上，确认本发明化合物几乎不妨碍[3H]DAMGO的特异结合量。由此可判明，本发明化合物对μ受体的亲合性非常弱，几乎不显示类似吗啡的作用。从以上药理试验结果可清楚地看出，本发明化合物对σ受体具有强的亲合性，而且，几乎不显示类似吗啡的作用，作为与σ受体有关的疾病如疾呆症、抑郁病、精神分裂症、精神不稳定症等脑神经功能障碍，伴随免疫异常和内分泌异常的疾病、消化器官系统溃疡等的治疗剂而具有广泛的医药用途，进而认为，具有脑内乙酰胆碱量的增加效果和对基于脑血管障碍的学习障碍的改善效果，尤其作为脑神经功能障碍治疗剂是极优良的。本发明化合物1，4—(二苯基烷基)哌嗪衍生物，具有对σ受体的亲合性，可有效地用作疾呆症、抑郁症、精神分裂症、精神不稳定症等脑神经功能障碍，伴随免疫异常和内分泌异常的疾病、消化器官系统溃疡等的治疗剂。权利要求1.以下通式[1]表示的化合物及其盐类， [式中，R1和R2相同或不同，表示低级烷氧基；A和B相同或不同，表示低级亚烷基。]2.根据权利要求1的化合物及其盐类，其中，A是—(CH2)、—(CH2)3—或—(CH2)4—。3.根据权利要求1的化合物及其盐类，其中，B是—(CH2)2—或—(CH2)3—。4.根据权利要求1的化合物及其盐类，其中，A是—(CH2)3，B是—或—(CH2)2—。5.根据权利要求1的化合物及其盐类，其中，A和B是—(CH2)3—。6.根据权利要求1的化合物及其盐类，其中，A和B是—(CH2)2—。7.根据权利要求1的化合物及其盐类，其中，A是—(CH2)4—，B是—(CH2)2—。8.根据权利要求1的化合物及其盐类，其中，R1及R2是甲氧基。9.根据权利要求1的化合物及其盐类，其中，R1位于3—位上，R2位于4—位上，都是甲氧基。10.以下通式[II]表示的化合物及其盐类。11.以下通式(III)表示的化合物及其盐类。12.将以下通式[I]表示的化合物及其盐类作为有效成分的脑神经功能障碍治疗剂， [式中，R1和R2相同或不同，表示低级烷氧基；A和B相同或不同，表示低级亚烷基。]13.根据权利要求12的脑神经功能障碍治疗剂，其中，A是—(CH2)2—，—(CH2)3—或—(CH2)4—。14.根据权利要求12的脑神经功能障碍治疗剂，其中，B是—(CH2)2—或(CH2)3—。15.根据权利要求12的脑神经功能障碍治疗剂，其中，A是—(CH2)3—，B是(CH2)2—。16.根据权利要求12的脑神经功能障碍治疗剂，其中，A和B是—(CH2)3—。17.根据权利要求12的脑神经功能障碍治疗剂，其中，A和B是—(CH2)2—。18.根据权利要求12的脑神经功能障碍治疗剂，其中，A是—(CH2)4—，B是—(CH2)2—。19.根据权利要求12的脑神经功能障碍治疗剂，其中，R1和R2是甲氧基。20.根据权利要求12的脑神经功能障碍治疗剂，其中，R1位于3—位上，R2位于4—位上。21.将以下通式[II]表示的化合物及其盐作为有效成分的脑神经功能障碍治疗剂。22.将以下通式[III]表示的化合物及其盐作为有效成分的脑神经功能障碍治疗剂。全文摘要本发明涉及通式(I)表示的新型化合物。(式中，R文档编号C07D295/096GK1128026SQ94192903 公开日1996年7月31日 申请日期1994年7月25日 优先权日1993年7月28日发明者河洋一, 松本顺三, 松野圣, 千田俊彦, 平野佳子 申请人:参天制药株式会社