使用香豆素和喹诺酮作为PLAz的抑制剂、新香豆素和喹诺酮，以及生产它们和药剂的方法

专利名称：使用香豆素和喹诺酮作为PLAz的抑制剂、新香豆素和喹诺酮，以及生产它们和药剂的方法技术领域：本发明涉及使用香豆素和喹诺酮作为PLA2的抑制剂、新香豆素和喹诺酮衍生物，生产它们以及包含这些化合物的药剂的方法。本发明涉及通式I所表示的香豆素和喹诺酮衍生物 (I)其中R1代表H或C1到C6的烷基R2代表H或OT1残基，或者R1和R2与相连的碳原子一起形成一个三元到七元碳环，R3代表H或OT2残基R4代表H或C1到C6的烷基T1和T2可以相同也可不同，在所有情况下表示C1到C6的烷基，C1到C6的链烷酰基，或者T1和T2，与相连的原子一起形成一个五元到七元杂环，该杂环必要时可由氧或硫取代，或者R3和R4与相连的碳原子一起形成一个吡啶环，Q代表一个氧原子或一个NH基团X代表一个价键、一个氧原子或硫原子，或一个NH基团Y代表一个价键、一个必要时可由一个羟基或一个氨基取代的C1到C6亚烷基、一个必要时可由羟基、卤素、C1到C6的烷基或羧基进行单取代或多取代的亚苯基，Z代表氢、卤素、羧基、羟甲基、C1到C5的烷氧基羰基、氰基或NR5R6基，其中，R5和R6可以相同，也可不同，每一个均代表氢或C1到C6的烷基，或R5和R6与它们相连的氮原子一起，形成一个三元到七元杂环，它在必要时可由氧、羟基或C1到C6的烷氧基取代，或包含诸如氧或硫的其它杂原子。它们的互变异构体以及其与无毒性的酸或碱成的盐。结构式I表示的某些化合物是已知的。结构式I的化合物在Chem。Abstr.60，4114b中，就作为治疗血管疾病的药剂得到描述，其中，R1＝R4＝H，R2＝R3＝OH，Q＝0，X＝Y＝价键，Z＝NR5R6。在Chem.Abstr.84，159773k中则认为此类物质不能抑制精宁浮肿。式中R1＝R4＝H，R2和R3＝OH或烷基＝OH，Q＝0，X＝价键，A＝亚烷基，Z＝氢的化合物，例如Chem.Abstr.68，76748z中作为苯丙氨酸水解酶的抑制剂得到说明；式中R1＝R4＝H，R2和R3一起为亚甲基二氧基或R2＝R3＝OCH3，Q＝0，X＝Y＝价键，Z＝羧基或烷氧羰基的化合物，在Chem.Abstr.100，31674k和112，151027中作为荧光标示物得到说明。在Chem.Ber.34，423(1901)中阐述了4-甲基-6，7-二羟基香豆素的合成。从Chem.Abstr.60，4113(1964)和Beilstein 18/3V233中可了解4-氯甲基-6，7-二羟基香豆素。对抗炎作用，或特别是作为一种PLA2的抑制剂并未作说明。结构式I的化合物具有重要的药物性能，尤其是它们能够抑制磷脂酶的活性。因此它们适用于治疗急性的和慢性的，过敏性的、非过敏性的、外伤的和炎症疾病，诸如风湿性关节炎、变质性关节炎、溃疡性结肠炎、急性胰腺炎、接触皮炎、炎症和过敏性呼吸系统疾病、败血休克、过敏休克、血液疾病、自身免疫疾病、移植抗主体反应、主体抗移植疾病、局部缺血或血栓疾病，如冠状梗塞或大脑梗塞。在上述的烷基、烷氧基或链烷醇中的烷基残基可以是直链的也可是支链的。优选的残基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基残基。亚烷基残基可以是直链的，也可是支链的。优选的残基为亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基和2，2-亚丙基。卤原子特指氟、氯和溴。能使R1和R2共同形成一个碳环的残基被优先选择-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，或-CH＝CH-CH＝CH-。优先选择能使R2和R3一起形成杂环的残基-O-CH2-O-， -O-CH2-CH2-O-优先选择能使R5和R6与一个氮原子共同形成形成杂环的残基-CH2-CH2-CH2-CH2，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-O-CH2-CH2-，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-，除了实例中提及的化合物外，一切有可能与实例中提及的取代基结合的物质均是本发明的主题。本发明还涉及通式I中X不代表价键的新化合物，以及其含有无毒的酸或碱的盐。本发明生产结构式I的化合物的方法特征在于，通式II的化合物 (II)其中，R1、R4和Q具有上述的含义，R7代表氢或一个C1到C6的链烷酰基残基，按已知方式和通式III的化合物 (III)其中，X、Y和Z具有上述含义，R8代表一个C1到C6的烷基残基，进行反应，并成环，接着任选将一个或几个残基R1到R4、X、Y或Z转变成权利要求书中规定的另一个残基，并任选将其通过用无毒酸或碱中和转变成盐。在诸如氯化锌或三氯化铝等路易斯酸存在下，在诸如稀硫酸的酸性介质或无水溶剂中加热，可很方便地让结构式II的化合物与结构式III的化合物发生反应。随后一个或几个残基任选的转化可以指——通过醚裂解或水解将代表T1和/或T2的烷基或链烷酰基残基进行裂解，或利用烷基化或酯化将其引入，——用亲核取代法取代代表XYZ的一个卤原子，形成一个O-YZ、NH-YZ、S-YZ基团，CN基团或NR5R6基团，——将代表Z的一个烷氧羰基或氰基皂化成一个羧基，——将代表Z的一个羧基酯化成一个烷氧羰基，——将一个烷氧羰基或羧基还原成一个羟甲基。通式II和III的化合物从文献中可知，或用通常的方式从已知前体可合成出来。除了含无毒的无机或有机酸，诸如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、安息香酸、水杨酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸或赖氨酸的盐外，碱盐、碱土盐或铵盐作为药物上允许的盐应予以特殊考虑。可用适当的碱液或酸按通常的方式中和通式I的化合物得到这些盐。为了生产药剂，把通式I的化合物按已知方式与合适的药物载体物质、香料、调味剂和染料混合，通过加入合适的辅助物质，使之形成片剂或糖衣药丸，或悬浮或溶解在水中或如橄榄油等油中。通式I的物质可通过胃肠外或口部以液体或固体形式给药。最好使用包含普通的稳定剂、加溶剂和/或注射液的缓冲剂的水作为注射介质。例如，这样的添加剂有酒石酸盐或硼酸盐缓冲剂、乙醇、二甲基亚砜、配位剂(如乙二胺四乙酸)、用以调节粘度的高分子聚合物(如液体聚环氧乙烷)或山梨聚糖氢化物的聚乙烯衍生物。固体载体有淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、滑石、高度分散的硅酸、更高分子聚合物(如聚氧乙烯)。适于口服的制剂，若必要时可包含调味剂和增甜剂。本发明物质I可以粉末或软膏的形式外用。为此，它们可以粉末或传统的软膏基剂的形式与生理上允许的稀释剂混合。给药剂量取决于接受者的年龄、健康状况、体重、病重的程度、同时进行的辅助治疗的类型、治疗周期和预期效果的类别。每日剂量一般是0.1到50mg/每千克体重的活性化合物。对于一个或数个服用人员，为了获得理想的结果，一般每天0.5～40，最好是1.0～20mg/kg，才有显著效果。除了在实例中提及的物质外，在发明的意义上，将优先选择下列化合物——6，7-二羟基香豆素-4-乙酸[产率35％，熔点210-212℃(水)]——6，7-二羟基-4-(2-羟乙基)香豆素——3-(6，7-二羟基香豆素-4-基)丙酸——6，7-二羟基-4-(2，3-二羟基丙氧基)甲基香豆素——3-(2-氧-2H-吡喃[3，2-g]喹啉-4-基-甲硫基)丙酸——3-(6-羟基-3-氧-3，7，8，9-四氢-环戊[f][1]苯并吡喃-1-基-甲硫基)丙酸——3-(6-羟基-3-氧-7，8，9，10-四氢-3H-萘[2，1-b]吡喃-1-基-甲硫基)丙酸——3-(6-羟基-3-氧-3H-萘[2，1-b]吡喃-1-基-甲硫基)丙酸——3-(5-烯丙基-6-羟基-3-氧-3H-萘[2，1-b]吡喃-1-基-甲硫基)丙酸——3-(6-羟基-3-氧-5-丙基-3H-萘[2，1-b]吡喃-1-基-甲硫基)丙酸——3-(1，2-二氢-2-氧-喹啉-4-基-甲硫基)丙酸实例14-甲基-6，7-二羟基香豆素把45ml 75％的硫酸滴加到5.8ml乙酸乙酯和11.4g 1，2，4-三乙酸基苯的混合物中，加热30分钟到80℃，倒于冰上，过滤，沉淀物洗涤至中性，并在真空干燥，得到8.2g目标化合物(理论产率的95％)，熔点为270～272℃。实例2按实例1中阐述的类似方法可以得到 <p> 实例34-N，N-二甲胺甲基-6，7-二羟基香豆素把5.7g实例2a的化合物加入到4.5g二甲胺在300ml甲醇中的溶液中，室温下搅拌过夜，过滤，蒸发浓缩，在硅胶上色谱分离(洗脱剂乙酸乙酯∶甲醇为9∶1)，离析出3.3g目标化合物(理论产率为56％)，熔点为212～215℃。实例4按照实例3中阐述的类似方式可以得到 < <p> 实例56，7-二羟基香豆素-4-基-甲硫基乙酸把3.1g实例4e的化合物与300ml 50％乙酸的混合物加热回流24小时。在真空中浓缩，然后溶解在稀Na2CO3溶液中，用乙酸乙酯洗涤，将水相酸化，过滤出产品，最终得到2.1g目标化合物(理论产率的74％)，熔点为254-256℃实例6按照实例5阐述的类似方式可以得到0 实例74-溴甲基-6-羟基香豆素将2.7g实例2e的化合物、100ml二氯甲烷和5.6ml三溴化硼的混合物室温下搅拌4小时后，倒在冰上，过滤出产物，离析出1.8g目标化合物(理论产率的71％)，熔点为198～200℃。实例8与实例7相似，可以从实例2d的化合物得到4-溴甲基-7-羟基香豆素，产率为70％，熔点为182～184℃。实例96，7-二乙酸基-4-(4-甲氧基-哌啶子基)甲基香豆素盐酸盐将1.5g实例4c的化合物和15ml乙酸酐的混合物加热回流2小时，然后蒸发浓缩，用乙醚研磨，过滤出产品，最终得到1.4g目标化合物(75％)，熔点为206～208℃。实例106，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基-哌啶子基)甲基香豆素将1.1ml硫酸二甲酯加入到1.5g实例4c的化合物溶在6ml 2N氢氧化钠溶液的溶液中，在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷萃取后，干燥，将萃取液浓缩。最终得到0.44g目标化合物(理论产率的30％)，熔点为148～150℃。实例118-(4-甲氧基-哌啶子基)甲基-2-硫-1，3-二氧杂环戊基[4，5-g]香豆素把5ml吡啶加入到1.5g实例4c的化合物和40ml氯仿的混合物中，并在20℃下滴加溶解在10ml氯仿中的1.12ml二氯硫化碳。在室温下搅拌过夜，溶液用水洗涤，将有机相干燥并在硅胶上纯化。用乙酸乙酯洗脱，得到1.5g目标化合物(理论产率88％)，经乙醚研磨后熔点为108～110℃。实例12按照实例9中阐述的类似方式可以从实例2c的化合物得到熔点为216-218℃(乙酸乙酯)的4-(2-羧基苯硫基)甲基-6，7-二乙酸基香豆素，产率为68％。实例13按照实例10中阐述的类似方式可从实例2c的化合物得到4-(2-羧基苯硫基)甲基-6，7-二甲氧基香豆素，产率为45％。实例14按照实例10中阐述的类似方式可从实例2c的化合物和1，2-二溴乙烷得到4-(2-羧基苯硫基)甲基-6，7-亚乙二氧基香豆素。药理试验香豆素的效果本申请涉及用于治疗带有炎症、免疫性、过敏性、非过敏性或外伤的病因的急、慢性疾病的药剂。由于磷脂酶A2(PLA2)在这些疾病的发展中是一个关键的酶，因此抑制它将是这些疾病最有效的治疗方法。香豆素是PLA2的抑制剂，其起作用的类型优于采用的消炎剂，例如环氧麦芽糖酶抑制剂。为了比较起作用的类型。选用镇痛抗炎药作为典型的环氧麦芽糖酶抑制剂。当把脂肪酸从卵磷脂的sn-2位裂解作为对PLA2抑制作用的指示进行测量时，测得酶活性降低。对PLA2活性的抑制作用用人的重组细胞类型IIPLA2(＝滑液PLA2)作为PLA2的典型代表进行试验。表1显示实例4c、5、4w的代表化合物在体外对酶的抑制作用的百分数。酶被抑制与剂量相关，最高达到100％。比较起来看，表1指出，镇痛抗炎药虽也抑制酶，但在最高浓度时最大也只能达到52％。这证明与环氧酶抑制剂相比，新的sPLA2抑制剂具有优越性。表1香豆素衍生物和镇痛抗炎药对sPLA2酶活性的抑制作用 说明四次实验的平均值(平行测定)，n.d.＝未测定结论镇痛抗炎药对人的重组细胞类型IIPLA2的较低的抑制作用说明这种环氧酶抑制剂仅对PLA2有较弱的抑制作用。与之相比，香豆素代表实例4c、5、4w对PLA2抑制与剂量相关，最高达到100％，比采用的抗炎症药剂优越。权利要求1.结构式I化合物 (I)其中R1代表氢或C1到C6的烷基，R2代表氢或OT1残基，或R1和R2与相连的碳原子一起形成一个三元到七元碳环，R3代表氢或OT2残基，R4代表氢或C1到C6的烷基，T1和T2可以相同也可不同，在所有情况下表示C1到C6的烷基，C1到C6的链烷酰基，或者T1和T2，与相连的原子一起形成一个五元到七元杂环，该杂环必要时可由氧或硫取代，或者R3和R4与相连的碳原子一起形成一个吡啶环，Q代表一个氧原子或一个NH基团，X代表一个价键、氧原子、硫原子或一个NH基团，Y代表一个价键、一个必要时可由一个羟基或一个氨基取代的C1到C6亚烷基、一个必要时可由羟基、卤素、C1到C6的烷基或羧基进行单取代或多取代的亚苯基，Z代表氢、卤素、羧基、羟甲基、C1到C6的烷氧基羰基、氰基或NR5R6基，其中，R5和R6可以相同，也可不同，每一个均代表氢或C1到C5的烷基，或R5和R6与它们相连的氮原子一起，形成一个三元到七元杂环，它在必要时可由氧、羟基或C1到C6的烷氧基取代，或包含诸如氧或硫的其它杂原子，它们的互变异构体以及其与无毒性的酸或碱成的盐，在制备对PLA2具有抑制作用的药剂方面的应用。2.结构式I的新化合物 (I)其中R1代表氢或C1到C5的烷基，R2代表氢或OT1残基，或R1和R2与相连的碳原子一起，形成一个三元到七元碳环，R3代表氢或一个OT2残基，R4代表氢或C1到C6的烷基，T1和T2可以相同也可不同，在所有情况下表示C1到C6的烷基，C1到C6的链烷酰基，或T1和T2与相连的原子一起形成五元到七元杂环，该杂环必要时可由氧或硫取代，或R3和R4与相连的碳原子一起形成一个吡啶环，Q代表一个氧原子或一个NH基团，X代表一个价键、一个氧原子、硫原子或一个NH基团，Y代表一个价键、一个必要时可由一个羟基或一个氨基取代的C1到C6亚烷基、一个必要时可由羟基、卤素、C1到C6的烷基或羧基进行单取代或多取代的亚苯基，Z代表氢、卤素、羧基、羟甲基、C1到C6的烷氧基羰基、氰基或NR5R6基，其中，R5和R6可以相同，也可不同，每一个均代表氢或C1到C6的烷基，或R5和R6与它们相连的氮原子一起，形成一个三元到七元杂环，它在必要时可由氧、羟基或C1到C6的烷氧基取代，或包含诸如氧或硫的其它杂原子，它们的互变异构体以及其与无毒性的酸或碱成的盐。3.结构式I的化合物 (I)其中R1代表氢或C1到C6的烷基，R2代表一个OT1残基，R3代表一个OT2残基，R4代表氢或C1到C6的烷基，T1和T2可以相同，也可不同，在所有情况下表示C1到C6的烷基，C1到C6的链烷酰基，或者T1和T2与相连的原子一起，形成一个五元到七元杂环，该杂环必要时可由氧或硫取代，Q代表一个氮原子或一个NH基团，X代表氧或硫原子，或者一个NH基团，Y代表一个价键、一个必要时可由一个羟基或一个氨基取代的C1到C6亚烷基、一个必要时可由羟基、卤素、C1到C6的烷基或羧基进行单或多取代的亚苯基，Z代表氢、卤素、羧基、羟甲基、C1到C6的烷氧基羰基、氰基或NR5R6基，其中，R5和R6可以相同也可不同，每一个均代表氢或C1到C6的烷基或R5和R6与它们相连的氮原子一起，形成一个三元到七元杂环，它在必要时可由氧、羟基或C1到C5的烷氧基取代，或者包含诸如氧或硫的其它杂原子，它们的互变异构体及其与无毒的酸或碱成的盐。4.通式I的化合物的生产方法， (I)其中R1代表氢或C1到C6的烷基R2代表氢或一个OT1残基，或R1和R2与相连的碳原子一起形成一个三元到七元碳环R3代表氢或一个OT2残基R4代表氢或C1到C6的烷基T1和T2可以相同也可不同，在所有情况下代表C1到C6的烷基，C1到C6的链烷酰基，或者T1和T2与相连的原子一起形成一个五元到七元杂环，该杂环在必要时可由氧或硫取代，或R3和R4与相连的碳原子一起，形成一个吡啶环Q代表氧原子或一个NH基团X代表氧、硫原子或一个NH基团Y代表一个价键、一个必要时可由一个羟基或氨基取代的C1到C6亚烷基、一个必要时可由羟基、卤素、C1到C6的烷基或羧基进行单取代或多取代的亚苯基Z代表氢、卤素、羧基、羟甲基、C1到C6的烷氧基羰基、氰基或一个NR5R6基团，其中，R5和R6可以相同，也可不同，均代表氢或C1到C6的烷基，或者R5和R6与相连的氮原子一起形成一个三元到七元杂环，该杂环在必要时可由氧、羟基或C1到C6的烷氧基取代，或者包含诸如氧或硫的其它杂原子，它们的互变异构体以及其与无毒的酸或碱成的盐，其中，用结构式II的化合物 (II)其中，R1到R4和Q具有上述的含义。R7代表一个C1到C6的链烷酰基残基，与通式III的化合物按已知的方式进行反应，并成环， (III)其中，X、Y、Z具有上述含义，R8代表一个C1到C6的烷基残基，接着任选将一个或几个残基R1到R4、X、Y或Z转变成权利要求书中规定的另一个残基，再任选通过用无毒酸或碱中和将其转变成盐。5.包含权利要求2或3中申请专利的至少一种式I化合物以及其它传统的载体和辅助物质的药剂。全文摘要结构式I的化合物，它们的互变异构体以及它们与无毒的酸或碱成的盐，在制备对PLA文档编号C07D311/18GK1130381SQ94193250 公开日1996年9月4日 申请日期1994年7月9日 优先权日1993年7月13日发明者W·-G·弗里比, W·舍弗, W·舍尔, U·蒂比斯 申请人:曼海姆泊灵格股份公司