萘啶酮羧酸盐的制备方法和中间体的制作方法

专利名称：萘啶酮羧酸盐的制备方法和中间体的制作方法背景技术：本发明涉及化学式如下的萘啶酮(naphthyridone)抗菌素7-(1α，5α，6α)-(6-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的药学上可接受酸盐的新制备方法和中间体， 其中R1H是药学上可接受的酸，选自R4SO3H、R4PO3H和YH，其中，R4选自(C1-C6)烷基和取代或未取代的苯基或萘基，其中取代基是(C1-C6)烷基；和Y选自Cl、SO4、HSO4、NO3、HPO3H和PO4。分别公布于92年11月17日和93年7月20日的美国专利NO.5,164,402和5,229,396报导了上述萘啶酮抗菌素的抗菌活性，其公开内容全部引入本文作为参考。上述专利的转让与本申请一致。发明概述本发明的第一个实施方案涉及下式化合物的制备方法， 其中R1H是药学上可接受的酸，选自R4SO3H、R4PO3H和YH，其中，R4选自(C1-C6)烷基和取代或未取代的苯基或萘基，其中取代基是(C1-C6)烷基；和Y选自Cl、SO4、HSO4、NO3、HPO3H和PO4，包括将下式化合物 其中R2是(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或氢，R3是NO2或NH2；a)当R3是NH2时，用式R1H(定义如上)化合物处理；或者b)当R3是NO2时，在式R1H(定义如上)化合物存在下用还原剂处理。本发明还涉及R3为NH2、R2定义如上的式II化合物的制备方法，即通过R3为NO2的式II化合物，在式R1H(R1H定义如上)化合物存在下用还原剂处理得到。在另一实施方案中，本发明涉及R3为NO2的式II化合物的制备方法，它包括将下式化合物 用下式化合物处理， 其中R2定义如上，J是适当的离去基团。依照本发明的另一实施方案，式IV化合物通过下式化合物 其中R选自(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，其中所述芳基可被一种或几种独立选自卤素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基和三氟甲基的取代基取代或不取代，用N-脱烷基化试剂处理来制备。优选R为苯基或氢。式V化合物通过下式化合物 其中R定义如上，用还原剂处理制备得到。式VI化合物通过下式化合物 其中R定义如上，在碱存在下，用式X-CH2-NO2化合物处理制备得到，其中X为适当的离去基团。碱优选1，2-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶。本发明的另一实施方案涉及式I化合物的制备方法，它包括以下几步a)在碱性条件下，将式VII化合物用式X-CH2-NO2(其中X是离去基团)处理生成式VI化合物，然后将式VI化合物用还原剂处理生成式V化合物；b)将式V化合物用脱烷基化试剂处理生成式IV化合物；c)将式IV化合物用下式化合物处理，生成R3为NO2的式II化合物， 其中R2定义如上，J是适当的离去基团；和d)在催化剂或金属和式R1H(定义如上)酸存在下，将R3为NO2的式II化合物用含氢还原剂处理，i)当氢化作用在酸R1H存在下进行时，生成式I化合物；R1H如上所定义，或R1H是式YH或R4SO3H化合物，其中Y和R4定义如上；或ii)生成R3为NH2的式II化合物，然后将所述化合物用式R1H化合物或式R4CO2H化合物处理，生成式I化合物，这里的R1H可同于或不同于还原步骤的R1H，R4的定义如上。本发明的另一实施方案涉及下式化合物， 本发明的另一实施方案涉及下式化合物， 其中R2定义如上。本发明的另一实施方案涉及下式化合物， 其中R2定义如上。本发明所用的名词“卤素”指适用的氟、氯、溴或碘。本发明所用的名词“烷基”包括直链烷烃，当碳原子达两个以上时，包括支链烷烃和环烷烃及直链或支链烷烃与环烷烃兼而有之。本发明的详述本发明方法和本发明化合物的制备由以下反应路线说明。除非另有说明，在反应路线和讨论中出现的以下取代基R、R1H、R2、R3和X的定义如上。反应路线 上述反应路线说明了式I萘啶酮抗菌素盐的制备方法、用于所述制备方法的新中间体及制备所述中间体的方法。参照上述路线，在碱存在下，化合物1与式X-CH2-NO2化合物(其中X是适当的离去基团，如氯和溴)反应生成相应的化合物2。这一反应通常在惰性、极性、非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、或二甲基乙酰胺(DMAC)，醚类溶剂如乙醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二噁烷或四氢呋喃(THF)或芳香族溶剂如任意氯代的苯或甲苯中进行，优选甲苯。适当的反应温度范围在约-78℃至约80℃之间，优选约0℃至约-20℃。碱最好是最后加入。适当的碱包括碳酸盐类碱，例如碳酸钾或碳酸钠，磷杂因酰胺类碱如2-叔丁基亚胺基-2-二乙氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂-磷杂因，和胺类碱如三乙胺、胍、二异丙基乙胺、四甲基胍、1，8-二氮杂双环-〔5.4.0〕十一-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环-〔4.3.0〕壬-5-烯(DBN)和1，2-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶。优选胺类碱，尤其是1，2-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶。在惰性醚溶剂中还原化合物2生成相应的化合物3。适当的还原剂包括甲硼烷、硼氢化钠和三氟化硼·乙醚配合物。用于还原反应的惰性醚溶剂包括甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二异丙醚、二甲硫醚、DMSO、乙醚和THF。还原剂优选甲硼烷，溶剂优选THF或乙醚。还原反应通常在约25℃至约90℃温度范围内进行，在THF中优选约25℃-65℃，最优选25-45℃。美国专利NO.5,256,791描述了该方法，将其并入本文作为参考。将R为(C1-C5)烷基或(C6-C10)芳基的化合物3通过a)当R是(C6-C10)芳基时，用氢或α-氯乙基氯甲酸酯处理；或b)当R是(C1-C6)烷基时，用α-氯乙基氯甲酸酯处理，转化为化合物4。当R是(C6-C10)芳基时，氢解还原除去化合物3的RCH2基团通常是在约10psi至约2000psi氢气压力范围内(优选约14-60psi)；在贵金属催化剂存在下，例如钯、铂、铑或它们的盐(优选碳上钯或氢氧化钯)；在约20℃-80℃温度范围内(优选约25℃)；在(C1-C6)烷基醇溶剂中(优选甲醇)，将所述化合物与氢气反应来完成。将化合物4转化为化合物5是通过将其与下式化合物反应来完成， 其中R2定义如上，J是适当的离去基团如氯和溴。离去基团优选氯或溴，最优选是氯。有无溶剂存在反应都可进行。在反应条件下如若使用溶剂，就必须使用惰性溶剂。适当的溶剂包括乙腈、四氢呋喃、乙醇、氯仿、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、吡啶、水、或上述溶剂的混合物。反应温度通常在约20℃至约150℃之间。反应最好是在酸受体如无机碱或有机碱存在下进行，无机碱如碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，有机碱如叔胺类中的三乙胺、吡啶或甲基吡啶。在含水非质子传递溶剂如乙腈或DMF存在下，通过与金属和式R1H(R1H定义如上)酸反应，将化合物5转化为化合物6。锌为优选金属。适当的酸包括无机酸如盐酸和硫酸，和有机酸如磺酸类中的甲磺酸、三氟甲磺酸和对-甲苯磺酸，优选甲磺酸或盐酸。反应通常在含水(C1-C6)烷基醇溶剂中如乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇(优选乙醇)，在约0℃至约80℃温度范围内(优选25℃)进行。另外，还可在阮内镍或贵金属催化剂存在下，通过与氢反应将化合物5转化为化合物6，阮内镍是优选催化剂。氢化反应通常在含水混合溶剂中进行。适当的溶剂包括(C1-C6)烷基醇如乙醇、甲醇、1-丙醇和2-丙醇；与水混溶的非质子传递溶剂如DMF、THF、二甲基乙酰胺、二噁烷和(C1-C6)烷基醚。氢压范围在约14至约100psi之间，优选约40至约60psi，温度范围在约15℃至约80℃之间，优选约20至约30℃。在含水介质中，通过与式R1化合物反应，将化合物6转化为化合物7。另外，在含水介质中，通过与金属和式R1H(定义如上)酸反应可直接将化合物5转化为化合物7。优选金属是锌，优选酸是甲磺酸。酸部分是式R4CO2H或R1H化合物(R4和R1H定义如上)的药学上可接受酸的加合盐按常规方法制备，将游离碱形式化合物1的溶液或悬浮液用大约一化学当量的药学上可接受酸处理。一些常见的浓缩和重结晶技术可用于盐的分离。适当的酸包括乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、肉桂酸、富马酸、膦酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸和磺酸。式I抗菌化合物和可用本发明方法和中间体合成的有关的氮杂双环萘啶酮羧酸抗菌素适用于治疗患有细菌感染的动物及人。它们适用于治疗广谱细菌感染，尤其适合治疗革兰氏阳性菌株的感染。式I化合物可以单独使用，但通常是与按照给药途径和标准药物实践选择的药物载体混合使用。例如，它们可以口服，以含赋形剂如淀粉或乳糖的片剂、单用胶囊或与赋形剂合用的胶囊、酏剂或含调味剂或着色剂的悬浊液形式使用。对动物进行治疗时，可将它们以约5至约5000ppm的浓度混于动物料或饮水中，优选浓度范围为约25至约500ppm。它们还可以胃肠外注射，例如，肌内、静脉内或皮下注射。对于胃肠外投药，最好是以无菌水溶液形式使用，该水溶液含有一些其它溶质，例如用以维持溶液等渗的足量的盐或葡萄糖。在治疗动物时，式I化合物肌内或皮下投药剂量药围为约0.1至约50mg/kg/天，优选约0.2至约10mg/kg/天，可以每天一次投药或均分三次投药。本发明还提供包含抗菌有效量的式I化合物及药学上可接受的稀释剂或载剂的药物组合物。本发明化合物可用于治疗人体细菌疾病，可以口服，也可以胃肠外投药，口服剂量在约0.1至500mg/kg/天之间，优选0.5-50mg/kg/天，一次性投药或分为3次投药均可。对于肌内或静脉内投药，剂量在约0.1-200mg/kg/天，优选0.5-50mg/kg/天。肌内投药可一次性完成或均分3次完成，静脉内投药包括连续点滴方式。本领域的技术人员将根据治疗对象的重量、病况及特殊投药方式决定具体的治疗方案。根据由E.Steers等人在Antibiotics and Chemotherapy，9，307(1959)中所描述的标准体外细菌试验方法即Steer复制因子技术所做的试验表明本发明化合物具有抗细菌活性。下面举例说明本发明方法和化合物。但是应知道以下实施例的具体内容不限制本发明。实施例1(1α，5α，6α)-3-苄基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮杂双环〔3.1.0〕-己烷用氮气清洗装有悬式搅拌器、温度计、滴液漏斗、冷却浴、冷凝器、出口计泡器和氮气入口的22L的容器。然后在氮气清洗过的容器内装入N-苄基马来酰亚胺(500gm，2.67moles)、甲苯(12L)、溴硝基甲烷(751gm，90％，4.83moles)和粉状分子筛(2020gm)，于约10至15℃内搅拌。然后将浆状物逐滴与1，2-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶(DMTHP)(616gm，5.49moles)反应3小时。加入DMTHP导致大量焦油的生成，并被收集在分子筛上。加热反应混合物至25℃，然后搅拌60-90分钟。用大的布氏漏斗收集分子筛，并用2L甲苯洗涤两遍。滤液再用750ml 2M HCl洗涤3次。向配有回流装置的22L容器中加入滤液和Darco(商标)KBB(50gm)。加热混合物至60-70℃，搅拌1小时，然后将其冷却至25℃，在用Celite(商标)预铺的布氏漏斗上过滤，残余物用500ml甲苯洗涤两次。在配有悬式搅拌器、温度计、真空施加口、蒸馏头、冷凝器和22L接受器的12L圆底烧瓶中于真空下蒸发碳处理过的滤液。到还剩有2至3L浓缩液时真空蒸发结束。浓缩后的溶液慢慢地用4L 2-丙醇处理。继续共沸真空蒸馏(25)直至不再有甲苯为止(其标志是温度升高10℃)。收集橙黄色固体于多孔漏斗上，用500ml 2-丙醇洗涤两次，然后于40真空干燥。产量175.38gm(26.7％)，熔点108-112。对比于真实样品，HPLC测定的纯度为89-96％。1HNMR(CDCl3)δ7.3(s，5H)，4.55(s，2H)，4.45(s，1H)，3.36(s，2H)。实施例2(1α，5α，6α)-6-硝基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷盐酸盐向配有冷凝器、悬式搅拌器和滴液漏斗的250ml 3颈圆底烧瓶中加入1，2-二氯乙烷(115ml)、(1α，5α，6α)-3-苄基-6-硝基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷[按美国专利NO.5,256,791实施例2(引入本文作为参考)的方法、由实施例1的标题化合物制备得到〕(25.1g，115mmol)。冷却溶液至0至5℃，用α-氯乙基氯甲酸酯(ACE-Cl)(25.3g，177mmol)处理20分钟。加热反应混合物至50到55℃并保持2到3小时(反应的完成由TLC测定)。旋转蒸发除去溶剂和过量的ACE-Cl。将所得的黑色残余物溶解于甲醇(100ml)，然后加热至约55到60，保持3个小时。冷却所得的浆状物至室温，再粒化18个小时。然后将浆状物用浓盐酸(10ml，115mmol)逐滴处理，搅拌1.5小时。抽滤分离得到产物，用氯仿(25ml)洗涤滤饼，然后真空干燥。产量9.99g，60mmol(53％)，熔点170-180(分解)。1HNMR(d6-DMSO)δ9.8(brs，2H)，4.9(s，1H)，3.5(m，4H)，2.9(S，2H)。实施例37-(〔1α，5α，6α〕-6-硝基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯向配有悬式搅拌器、冷凝器和温度计的500ml 3颈圆底烧瓶中加入乙腈(190ml)、7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯(19.07g，50mmol)、实施例2标题化合物(9.88g，60mmol)和三乙胺(15.3g，151mmol)。加热回流(82℃)混合物，搅拌6.5小时，反应的完成由TLC测定(3∶2乙酸乙酯∶己烷，UV)。将所得的浆状物冷却至室温，用水(115ml)处理，然后于0至5℃粒化浆状物1小时。用多孔漏斗收集白色固体形式的产物，以1∶1 CH3CN∶水(50ml)洗涤，然后于40℃真空干燥。产量21.17g，44.6mmol(89.2％)。m.p.245-250℃.1HNMR(CDCl3)δ8.4(s，1H)，8.1(d，1H)，7.4(m，2H)，7.05(m，1H)，4.35(q，2H)，4.1(s，1H)，3.95(m，2H)，3.65(m，2H)，2.75(m，2H)，1.35(t，3H)。实施例47-(〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯A.向配有冷凝器、温度计和悬式搅拌器的250ml 3颈圆底烧瓶中加入实施例3的标题化合物(10.0g，21.1mmol)、乙腈(50ml)、水(50ml)和锌屑(6.9g，105.5mmol)。将灰色浆状物用甲磺酸(70％，25.5ml，241mmol)处理，反应放热使温度升至40℃。加热橙黄色反应混合物至50-55并保持3小时(HPLC测定反应的完成)。冷却混合物至室温，用水(100ml)和Celite(商标)(1g)处理，搅拌15分钟。在用Celite预铺的漏斗过滤浆状物得到深琥珀色溶液。用50％NaOH水溶液碱化上述溶液至PH＝10.1。将橙黄色浆状物用二氯甲烷(250ml)处理，然后过滤除去不溶物。抽干有机层得到粗产品(2.57g，27.4wt％)。将粗产品的样品(0.55g)在硅胶柱上进行层析，用50ml乙酸乙酯洗脱7次，50ml甲醇洗脱13次。将最后五份合并在一起，浓缩后得到纯的标题化合物(0.14g，27.2％柱回收率)。总产率(5.73％)。用HPLC(对照真空样品)和FAB MS〔M＋H〕+＝445鉴定产物。1H NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.8(d，1H)，7.35(m，1H)，7.05(m，2H)，4.35(q，2H)，3.6(brs，2H)，3.5(brs，2H)，2.05(s，1H)，1.57(s，2H)，1.51(s，2H)，1.39(t，3H).B.向装有Peteric Ltd.Pressflow(商标)气体控制器(150I型)的600ml Parr(商标)反应器中，放入实施例3的标题化合物(2.04g，4.3mmol)、阮内镍〔A-4000，Activated Metals andChemicals Inc.，Seviorille，TN〕(1.44g湿重)、N，N-二甲基甲酰胺(70ml)和水(20ml)。密封反应器，用氮(35psi)清洗两遍，再通入氢(50psi)，45分钟内加热至约40至45℃，然后将压力升至57psi，保持24小时。冷却反应混合物至室温，用氮清洗，由TLC(89 CHCl310甲醇1NH4OH)检测反应是否完成。在用Celite预铺的漏斗上收集催化剂，再用水(25ml)洗涤。滤液加水(40ml)后，用100ml乙酸乙酯萃取三次，然后浓缩乙酸乙酯层至100ml，再用水(100ml)萃取以除去残余的DMF。旋转蒸发乙酸乙酯层至干。粗产物产量1.36g(71.1％)。HPLC纯度鉴定(76.5％)。纯品产率(54％)。用HPLC鉴定产物(对照真实样品)。1NMR数据与上述A部分产物的数据相同。C.在反应器中放入实施例3的标题化合物(10.0g，21.1mmol)、阮内镍(4.3g湿重)、四氢呋喃(THF)(180ml)和水(40ml)后，重复B部分操作。密封反应器，用氮(35psi)清洗两次，然后充入氢(50psi)，于25-29℃搅拌2.5小时(直到停止摄取氢为止)。用氮清洗反应器，用TLC(89CHCL310甲醇1NH4OH)检测反应是否完成。在用Celite预铺的漏斗上过滤除去催化剂，滤饼用THF(20ml)洗涤两次。旋转蒸发除去THF得到淡黄色浆状物。向浆状物中加入乙醇(25ml)，然后于20-25℃粒化30分钟。用布氏漏斗分离产物。产物重量7.56g(80.6％)。HPLC纯度鉴定(97.1％)。纯品产率(78.3％)。用HPLC鉴定产物(对照真实样品)。1HNMR数据与A部分数据相同。第二次回收产物0.7g(7.5wt％产率)，但由1HNMR测定的纯度较低。实施例57-(〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶酮-3-羧酸，甲磺酸盐A.向装有冷凝器、温度计和悬式搅拌器的200ml 3颈圆底烧瓶中放入实施例4的标题化合物(1.54g，3.46mmol)和水(25ml)。将白色浆状物用70％含水甲磺酸(5.25，38.4mmol)处理，并加热至45-50℃。原料慢慢溶入溶液中，搅拌混合物18小时(TLC鉴定反应是否完成)。冷却混合物至室温，抽滤分离产物。产量1.48g(83.5％)。HPLC％纯度(对照真实样品)96.1％。1H NMR(d6-DMSO)δ8.85(s，1H)，8.17(brm，2H).8.11(d，1H)，7.83(m，1H)，7.62(m，1H)，7.37(m，1H)，3.67(brs，3H)，2.45(s，1H)，2.37(s，4H)，2.08(s，2H).B.向装有冷凝器、悬式搅拌器和滴液漏斗的100ml 3颈圆底烧瓶中装入实施例3的标题化合物(1.01g，2.13mmol)、锌(0.70g，10.7mmol)、乙腈(20ml)和水(20ml)。加热灰色浆状物至50℃，用5ml 70％甲磺酸(3.3g，24mmol)水溶液处理。由HPLC定时监测反应是否完成(23小时)。加热反应溶液至80-85℃，然后用另外70％甲磺酸(2.6g，19mmol)水溶液处理以完全水解酯(HPLC)。冷却反应混合物至室温，用水(250ml)处理生成褐色浆状物。过滤浆状物，再向滤液加入500ml水。通过旋转蒸发除去乙腈而浓缩所得溶液。向浓缩液中加入2-丙醇(50ml)，然后蒸发至干。将残余物用水(50ml)和丙酮(50ml)处理得到棕褐色浆状物，过滤浆状物除去不溶部分。冷却滤液至0-5℃，产物结晶，得到标题化合物的黄色晶体(105mg，10.5％产率)。HPLC(20％CH3CN80％PH2的50mM H3PO4；270nm，1.00mL/分；Zorbax(商标)RX C185μ4.6mm×15cm)与标题化合物的标准样品对照，证实本产物结构。用标题化合物真实样品进行HPLC示踪实验证明本实施例的产物即标题化合物。本产物的1HNMR数据与上述A部分产物的数据相同。权利要求1.下式化合物的制备方法 其中R1H是药学上可接受的酸，选自R4SO3H、R4PO3H和YH，其中，R4选自(C1-C6)烷基和取代或未取代的苯基或萘基，其中取代基是(C1-C6)烷基；和Y选自Cl、SO4、HSO4、NO3、HPO3H和PO4。 其中R2是(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或氢，R3是NO2或NH2；a)当R3是NH2时，用式R1H(R1H定义如上)化合物处理；或b)当R3是NO2时，在式R1H(R1H定义如上)化合物存在下，用还原剂处理。2.权利要求1的方法，其中R2定义如上，R3是NH2的式II化合物通过R3为NO2的式II化合物用还原剂处理而制得。3.权利要求2的方法，其中还原剂是氢气。4.权利要求3的方法，其中还原剂是金属和式R1H酸的混合物，R1H的定义如上。5.权利要求4的方法，其中金属是锌，酸选自HCl和甲磺酸。6.权利要求5的方法，其中酸是甲磺酸。7.权利要求2的方法，其中R3为NO2的式II化合物由下式化合物 用下式化合物处理制得， 其中R2定义如上，J是离去基团。8.权利要求7的方法，其中J选自氯和溴。9.权利要求8的方法，其中J是氯。10.权利要求7的方法，该方法在酸清除剂存在下进行。11.权利要求7的方法，其中式IV化合物通过将下式化合物 其中R选自(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，其中所述的芳基可被一个或多个选自卤素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基和三氟甲基的取代基取代；用N-脱烷基化试剂处理制得。12.权利要求11的方法，其中R是苄基。13.权利要求11的方法，其中R是甲基。14.权利要求11的方法，其中当R是苄基或(C1-C6)烷基时，脱烷基化试剂是α-氯乙基氯甲酸酯，或当R是苄基时脱烷基化试剂为氢。15.权利要求14的方法，其中R是苄基，脱烷基化试剂是α-氯乙基氯甲酸酯。16.权利要求11的方法，其中式V化合物通过下式化合物 用还原剂处理制得。17.权利要求11的方法，其中式VI化合物通过下式化合物 其中R选自(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，其中所述的芳基可被一个或多个选自卤素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基和三氟甲基的取代基取代；在1，2-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶存在下，用式X-CH2-NO2化合物处理制得，其中X是离去基团。18.按照权利要求17的方法，其中R是苄基。19.按照权利要求17的方法，其中R是甲基20.按照权利要求17的方法，其中X是氯或溴。21.按照权利要求20的方法，其中X是溴。22.按照权利要求17的方法，其中所述的方法是在-78℃至80℃之间进行。23.按照权利要求17的方法，其中所述的方法是在选自苯、甲苯、二甲基甲酰胺或四氢呋喃的溶剂中进行。24.按照权利要求23的方法，其中所述的溶剂是甲苯。25.式I化合物的制备方法，它包括以下几步a)在碱存在下，将式VII化合物用式X-CH2-NO2化合物处理生成式VI化合物，将所得的式VI化合物用还原剂处理生成式V化合物，其中X是离去基团；b)将式V化合物用脱烷基化试剂处理生成式IV化合物；c)在碱存在下，将式IV化合物用下式化合物处理 其中R2定义如上，J是离去基团，生成R3为NO2的式II化合物；和d)在催化剂或金属和如上定义的式R1H酸存在下，将R3为NO2的式II化合物用含氢还原剂处理，i)当氢化作用在R1H酸存在下进行时，R1H如上所定义或R1H是式YH或R4SO3H化合物，其中Y和R4定义如上；生成式I化合物；或ii)生成R3为NH2的式II化合物，然后将所述化合物用式R1H化合物处理生成式I化合物，R1H可同于或不同于还原步骤的R1H，或者是式R4CO2H化合物，其中R4的定义如上。26.权利要求24的方法，其中步骤a)中所述的碱是1，2-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶。27.权利要求24的方法，其中步骤b)中当R是苄基或(C1-C6)烷基时，所述的脱烷基化试剂是α-氯乙基氯甲酸酯，或当R是苄基时，脱烷基化试剂是氢。28.权利要求24的方法，其中步骤d)中酸是烷磺酸。29.权利要求28的方法，其中所述的酸是甲磺酸。30.权利要求28的方法，其中所述的金属是锌。31.下式化合物32.下式化合物 其中R2定义如上。33.下式化合物 其中R2定义如上。34.权利要求2的方法，其中还原剂选自a)金属与如上所定义的式R1H酸的结合，或b)阮内镍上的氢。35.权利要求24的方法，其中步骤d)ii)中还原剂选自a)金属和如上所定义的式R1H酸的结合，或b)阮内镍上的氢。全文摘要本发明涉及制备式(I)化合物的新方法，其中R文档编号C07D471/04GK1141634SQ94194842 公开日1997年1月29日 申请日期1994年12月12日 优先权日1994年1月18日发明者T·F·波拉什, D·E·福克斯, T·诺里斯, P·R·罗瑟 申请人:辉瑞大药厂