技术新讯 > 有机化学装置的制造及其处理,应用技术 > 一种老年痴呆症药物的合成方法  >  正文

一种老年痴呆症药物的合成方法

  • 国知局
  • 2024-06-20 12:21:58

专利名称:一种老年痴呆症药物的合成方法技术领域:本发明涉及一种老年痴呆症药物,即阿尔次海默症药物T-588的合成方法,属有机化学合成技术领域。背景技术: 老年痴呆症,即阿尔次海默症是一种神经退行性疾病,其症状主要表现为患者记忆和认知能力不同程度的丧失,行为活动发生障碍。研究发现,患者脑细胞产生的神经递质有许多缺损,其中乙酰胆碱能(Ach)系统神经递质缺损非常明显,这一发现激起了一系列提高脑部Ach水平药物的研究。T-588(化学名(R)-(-)-1-(5-苯并[b]噻吩基)-2-[2-(N,N-二乙胺基)乙氧基]乙醇盐酸盐)就是一种促进脑神经中Ach释放的类胆碱类新药。现有的合成T-588的主要方法是在合成中利用外消旋——诱导结晶法得到光学纯的中间体再合成最终产物。该法以5-甲酰基苯并[b]噻吩为原料,经α-羟基酸、缩酮、拆分、水解酯化、保护、还原、胺化七步反应,合成最终产物T-588。该法的合成路线简图为 背景技术的缺点是合成步骤多,路线长;所用试剂如DBU和NaBH4价格昂贵;总收率仅达25%。发明内容本发明要解决的技术问题是推出一种合成步骤少、路线短的T-588合成方法。本发明通过下述的技术方案使上述技术问题得到解决。本发明以5-甲酰基苯并[b]噻吩为原料,通过三步反应5-(1,2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的制备;(±)-5-(1,2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的水解动力学拆分和T-588的合成,得到最终产物T-588。本发明的合成路线简图为 (1).(CH3)2SO4,(CH3)2S (2).(R,R)-(Salen)Co(III),H2O(0.55mol%)(3).(a).HO(CH2)2NEt2,t-BuOK(b).HCl现详细说明本发明的发明内容一种老年痴呆症药物T-588的合成方法,其特征在于,操作步骤第一步 5-(1,2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的制备将1.3份重量硫酸二甲酯和0.6份重量二甲硫醚的2.6份重量乙腈溶液在0~5℃下搅拌2小时,然后在室温下搅拌10小时,再加入0.5份重量甲醇钠固体,溶液在10~15℃下搅拌1小时,然后滴加1份重量5-甲酰基苯并[b]噻吩的1.6份重量乙腈溶液,溶液在室温下搅拌,TLC跟踪检测直到反应完全,加入9份重量冰水,搅拌,用乙醚(5份重量×2)萃取,乙醚萃取液用7份重量盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,蒸去溶剂得1份重量产物;产率92.0%,m.p.=48-51℃[lit m.p.=48-51℃];第二步 (±)-5-(1,2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的水解动力学拆分将上步所得的10份重量环氧化物和0.77份重量(R,R)-(Salen)Co(III)催化剂溶于130份重量THF,准确滴加水0.01份重量(0.55mol%),室温搅拌,HPLC跟踪检测(Chiral OD柱,V(正己烷)∶V(异丙醇)=95∶5,λ=254nm),分析样品用柱层析得到,洗脱剂为石油醚,反应完后,蒸去THF,加入160份重量正己烷和250份重量水,搅拌10分钟,抽滤除去不溶物,不溶物用32份重量正己烷和50份重量水洗两次,合并所有液体,分液,水相用正己烷洗至无色,合并有机相,水洗(200份重量×3),无水Na2SO4干燥,旋蒸除去溶剂,残余液减压蒸馏可得纯的(R)-环氧化物,水相浓缩可得灰白色固体(S)-二醇化合物,最后得到4.1份重量(R)-5-(1,2-环氧乙基)苯并[b]噻吩,产率41%,HPLC(Chiral OD柱,V(正己烷)∶V(异丙醇)=95∶5,λ=254nm),e.e.>95%;第三步 T-588的合成将上步得到的1份重量(R)-环氧化物溶于2.7份重量DMSO中,滴加到预热到60~65℃的1.6份重量叔丁醇钠和4份重量N,N-二乙基乙醇胺的5.4份重量DMSO溶液中,保持60~65℃1小时,冷却,加入10份重量甲苯和13份重量冰水,搅拌5分钟,用6mol/L HCl调反应液pH到1,分液,水相用稀NaOH水溶液调pH到11~12,乙酸乙酯(20份重量×3)萃取,合并萃取液,水洗(25份重量×2),盐水洗(25份重量),无水Na2SO4干燥,除去溶剂,油泵减压除去残余的N,N-二乙基乙醇胺,将残余液溶于2份重量丙酮中,加入饱和HCl的乙醇溶液(10~20℃),然后用2.2份重量乙酸乙酯稀释,放入冰箱内1~2日,有白色固体析出,抽滤,异丙醇重结晶,得产物T-588 1.48份重量,产率79.5%,m.p.=121-122℃[lit m.p.=120.5-122.0℃],[α]D20=-43.8°(c=2.0,MeOH)[lit.[α]D20=-44.5°(c=2.0,MeOH)],e.e.>95%,三步反应总收率为30%。产物的核磁数据5-(1,2-环氧乙基)苯并[b]噻吩1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)2.86(dd,1H,J=5.4,2.4Hz),3.19(dd,1H,J=5.4,4.0Hz),3.99(dd,1H,J=4.0,2.4Hz),7.20-7.24(m,1H),7.30-7.33(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.69-7.72(m,1H),7.76-7.80(m,1H);(R)-5-(1,2-环氧乙基)苯并[b]噻吩1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)2.80(dd,1H,J=5.2,2.5Hz),3.15(dd,1H,J=5.2,4.2Hz),4.02(dd,1H,J=4.2,2.5Hz),7.18-7.21(m,1H),7.36-7.39(m,1H),7.50-7.54(m,1H),7.69-7.72(m,1H),7.77-7.81(m,1H);T-5881HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)1.18(t,6H),3.07(q,4H),3.21(t,2H),3.59(t,2H),3.78(d,2H),4.86(t,1H),5.53(s,1H),7.37-7.39(m,1H),7.43-7.44(m,1H),7.73-7.74(m,1H),7.87-7.88(m,1H),7.93-7.95(m,1H)。与背景技术相比,本发明具有以下优点1.合成路线短,合成步骤少,仅需三步反应环氧化,水解动力学拆分反应(HKR)和开环。2.总收率可提高至30%。具体实施例方式实施例完全按照上述老年痴呆症药物T-588的合成方法的操作步骤操作第一步 5-(1,2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的制备将3.4g(27mmol)硫酸二甲酯和1.85g(30mmol)二甲硫醚的8g乙腈溶液在0~5℃下搅拌2小时,然后在室温下搅拌10小时,再加入1.6g(30mmol)甲醇钠固体,溶液在10~15℃下搅拌1小时,然后滴加3g(18.5mmol)5-甲酰基苯并[b]噻吩的5g乙腈溶液,溶液在室温下搅拌,TLC跟踪检测直到反应完全,加入25g冰水,搅拌,用乙醚(15g×2)萃取,乙醚萃取液用20g盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,蒸去溶剂得产物3.0g;产率92.0%,m.p.=48-51℃[lit m.p.=48-51℃];第二步 (±)-5-(1,2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的水解动力学拆分将上步所得的1.0g(5.68mmol)环氧化物和76.7mg(0.114mmol)(R,R)-(Salen)Co(III)催化剂溶于13g THF,准确滴加水56μg(0.55mol%),室温搅拌,HPLC跟踪检测(Chiral OD柱,V(正己烷)∶V(异丙醇)=95∶5,λ=254nm),分析样品用柱层析得到,洗脱剂为石油醚,反应完后,蒸去THF,加入15g正己烷和25g水,搅拌10分钟,抽滤除去不溶物,不溶物用3g正己烷和5g水洗两次,合并所有液体,分液,水相用正己烷洗至无色,合并有机相,水洗(20g×3),无水Na2SO4干燥,旋蒸除去溶剂,残余液减压蒸馏可得纯的(R)-环氧物,水相浓缩可得灰白色固体(S)-二醇化合物,最后得到(R)-5-(1,2-环氧乙基)苯并[b]噻吩0.41g,产率41%,HPLC(Chiral OD柱,V(正己烷)∶V(异丙醇)=95∶5,λ=254nm),e.e.>95%;第三步T-588的合成将上步得到的0.41g(2.33mmol)(R)-环氧化物溶于1.1g DMSO中,滴加到预热到60~65℃的0.67g(7.0mmol)叔丁醇钠和1.64g(14mmol)N,N-二乙基乙醇胺的2.2g DMSO溶液中,保持60~65℃1小时,冷却,加入4g甲苯和5g冰水,搅拌5分钟,用6mol/L HCl调反应液pH到1,分液,水相用稀NaOH水溶液调pH到11~12,乙酸乙酯(9g×3)萃取,合并萃取液,水洗(10g×2),盐水洗(10g),无水Na2SO4干燥,除去溶剂,油泵减压除去残余的N,N-二乙基乙醇胺,将残余液溶于0.8g丙酮中,加入饱和HCl的乙醇溶液(10-20℃),然后用0.9g乙酸乙酯稀释,放入冰箱内1~2日,有白色固体析出,抽滤,异丙醇重结晶,得产物T-588 0.610g,产率79.5%,m.p.=121-122℃[litm.p.=120.5-122.0℃],[α]D20=-43.8°(c=2.0,MeOH)[lit.[α]D20=-44.5°(c=2.0,MeOH)],e.e.>95%,三步反应总收率为30%。三步产物的核磁数据与发明内容所示的产物的核磁数据完全相同,这里就不重复了。本发明特别适于用来合成老年痴呆症药物T-588。本发明的产物T-588适于用来作为老年痴呆症患者的治疗药物。权利要求1.一种老年痴呆症药物T-588的合成方法,其特征在于,操作步骤第一步5-(1,2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的制备将1.3份重量硫酸二甲酯和0.6份重量二甲硫醚的2.6份重量乙腈溶液在0~5℃下搅拌2小时,然后在室温下搅拌10小时,再加入0.5份重量甲醇钠固体,溶液在10~15℃下搅拌1小时,然后滴加1份重量5-甲酰基苯并[b]噻吩的1.6份重量乙腈溶液,溶液在室温下搅拌,TLC跟踪检测直到反应完全,加入9份重量冰水,搅拌,用乙醚(5份重量×2)萃取,乙醚萃取液用7份重量盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,蒸去溶剂得1份重量产物;产率92.0%,m.p.=48-51℃[litm.p.=48-51℃];第二步 (±)-5-(1,2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的水解动力学拆分将上步所得的10份重量环氧化物和0.77份重量(R,R)-(Salen)Co(III)催化剂溶于130份重量THF,准确滴加水0.01份重量(0.55mol%),室温搅拌,HPLC跟踪检测(Chiral OD柱,V(正己烷)∶V(异丙醇)=95∶5,λ=254nm),分析样品用柱层析得到,洗脱剂为石油醚,反应完后,蒸去THF,加入160份重量正己烷和250份重量水,搅拌10分钟,抽滤除去不溶物,不溶物用32份重量正己烷和50份重量水洗两次,合并所有液体,分液,水相用正己烷洗至无色,合并有机相,水洗(200份重量×3),无水Na2SO4干燥,旋蒸除去溶剂,残余液减压蒸馏可得纯的(R)-环氧化物,水相浓缩可得灰白色固体(S)-二醇化合物,最后得到4.1份重量(R)-5-(1,2-环氧乙基)苯并[b]噻吩,产率41%,HPLC(Chiral OD柱,V(正己烷)∶V(异丙醇)=95∶5,λ=254nm),e.e.>95%;第三步 T-588的合成将上步得到的1份重量(R)-环氧化物溶于2.7份重量DMSO中,滴加到预热到60~65℃的1.6份重量叔丁醇钠和4份重量N,N-二乙基乙醇胺的5.4份重量DMSO溶液中,保持60~65℃1小时,冷却,加入10份重量甲苯和13份重量冰水,搅拌5分钟,用6mol/L HCl调反应液pH到1,分液,水相用稀NaOH水溶液调pH到11~12,乙酸乙酯(20份重量×3)萃取,合并萃取液,水洗(25份重量×2),盐水洗(25份重量),无水Na2SO4干燥,除去溶剂,油泵减压除去残余的N,N-二乙基乙醇胺,将残余液溶于2份重量丙酮中,加入饱和HCl的乙醇溶液(10-20℃),然后用2.2份重量乙酸乙酯稀释,放入冰箱内1~2日,有白色固体析出,抽滤,异丙醇重结晶,得产物T-588 1.48份重量,产率79.5%,m.p.=121-122℃[lit m.p.=120.5-122.0℃],[α]D20=-43.8°(c=2.0,MeOH)[lit.[α]D20=-44.5°(c=2.0,MeOH)],e.e.>95%,三步反应总收率为30%。全文摘要一种老年痴呆症药物T-588的合成方法,属有机化学合成技术领域,以5-甲酰基苯并[b]噻吩为原料,通过5-(1,2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的制备,(±)-5-(1,2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的水解动力学拆分和T-588的合成三步反应得到最终产物,总收率为30%,有合成路线短,操作简单等优点,适于用来合成老年痴呆症药物T-588,本方法的产品T-588适于用来作为老年痴呆症患者的治疗药物。文档编号C07D333/54GK1460679SQ0311568公开日2003年12月10日 申请日期2003年3月6日 优先权日2003年3月6日发明者杨琍苹, 沈凯圣, 熊飞, 肖元晶 申请人:华东师范大学

本文地址:https://www.jishuxx.com/zhuanli/20240619/5345.html

版权声明:本文内容由互联网用户自发贡献,该文观点仅代表作者本人。本站仅提供信息存储空间服务,不拥有所有权,不承担相关法律责任。如发现本站有涉嫌抄袭侵权/违法违规的内容, 请发送邮件至 YYfuon@163.com 举报,一经查实,本站将立刻删除。