被保护的氨基噻唑乙酸衍生物的制作方法

专利名称：被保护的氨基噻唑乙酸衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及被保护的氨基噻唑乙酸衍生物及其盐，它们是用于将2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧亚氨乙酰基团或2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-链烯酰基团引入到头孢(cephem)骨架上的合成中间体，本发明还涉及它们的制备方法。上述的烷氧亚氨乙酰基或链烯酰基是抗生素中的共同的结构部分，所述抗生素包括，例如头孢甲肟、头孢泊肟proxetil、头孢吡肟、头孢匹罗、Cefzopran、Cefclidine、DQ-2556(CAS登记号102253-70-3)、FK-037(CAS登记号122841-12-7)、E1077(CAS登记号116853-25-9)和S-1108(CAS登记号105889-45-0)等。抗生素，例如头孢甲肟、头孢泊肟proxetil、头孢吡肟、头孢匹罗、Cefzopran、Cefclidine、DQ-2556、FK-037和E1077等的分子中都具有共同的结构部分2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧亚氨乙酰基或2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-链烯酰基团。为获得较高的抗菌活性，该取代基是必要的。将2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧亚氨乙酰基或将2-(2-氨基噻唑-4-基)-链烯酰基引入头孢骨架以制备酰胺，是迄今为止使用活性衍生物的惯用手段，所述活性衍生物例如酰氯、混合的酸酐或活性酯与2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧亚胺乙酸或者2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-链烯酸，特别是2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧亚氨乙酰氯或2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-链烯酰氯。请参见日本专利申请特许公开123,189/87,264,471/88,264,470/88和156,984/89等。下述反应方程式表示了一种常用的制备方法 其中，A表示氮原子或次甲基，R表示低级烷氧基、卤代低级烷氧基、三苯基甲氧基、低级烷基或酰氧基，且R和R2各自表示氢原子或取代基。常用的活性衍生物，包括2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧亚氨乙酰氯都具有亲核反应活性，因为其噻唑环上的氨基是未保护的。因此，在制备活性衍生物或者是当所述氨基与头孢骨架反应生成酰胺时，在该氨基发生了副反应，结果就不可能以高收率得到高纯度的活性衍生物或酰胺。而作为药物的抗生素需要有特别高的纯度。所以，许多情况下就必须进行两次纯化步骤。故而认为使用这些衍生物不是工业上适宜的制备方法。为控制上述氨基的副反应，优选是事先将上述氨基进行保护。已知有许多保护基可保护氨基。然而也已知没有一种保护基在各种反应条件下都具有稳定性并且在温和的条件下具有易于脱除的性质及经济上可接受的特点。基于特别是提高产品的纯度、降低其生产成本并改善反应的可操作性的观点，进行了针对性的调查研究发现这些常用的氨基保护基是不适宜的。为实现上述目的，就需要发展一种新的被保护的氨基噻唑乙酸衍生物。为发展一种新的被保护的氨基噻唑乙酸衍生物，本发明者进行了广泛的研究，所述衍生物用于将2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧亚氨乙酰基或2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-链烯酰基引入到头孢骨架上以制备酰胺，并且能提高产品的纯度、降低产品成本以及改善方法的可操作性等。结果发现下述式(I)表示的被保护的氨基噻唑乙酸衍生物及其盐可实现上述目的，而完成了本发明。 其中，A表示氮原子或次甲基，R1和R2可以相同或不同且各自表示氢原子、低级烷基或者取代的或未取代的芳基，R3表示低级烷氧基、卤代的低级烷氧基、三苯基甲氧基、低级烷基或酰氧基，并且R4表示卤原子、羟基、低级烷氧基或者取代的或未取代的氨基。本发明提供了一种新的被保护的氨基噻唑乙酸衍生物(I)或其盐，它用于将抗生素中共同的结构部分2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧亚氨乙酰基或2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-链烯酰基引入到抗生素上，例如头孢甲肟、头孢泊肟proxetil、头孢吡肟、头孢匹罗、Cefzopran、Cefclidine、DQ-2556、FK-037和E1077等，本发明还提供衍生物(I)及其盐的制备方法。本发明提供了下述两种方法来制备被保护的氨基噻唑乙酸(I)或其盐(1)一种方法包括将下式(II)表示的氨基噻唑乙酸衍生物(II) 其中，A、R3和R4具有与以上所述相同的含义，或其盐与下式(III)表示的(卤代亚甲基)-二烷基卤化铵反应 式(III)中R1和R3具有与上所述相同的含义，且X表示卤素原子。(2)另一种方法包括使氨基噻唑乙酸衍生物(II)在下式(IV)表示的甲酰胺衍生物 其中，R1和R2具有与上所述相同的含义，和一种氯化剂的液体混合物中进行反应，该氯化剂选自磷酰氯、光气、双光气、三光气或草酰氯。本发明的新的被保护的噻唑乙酸衍生物(I)或其盐使实现上述需求和希望成为可能。下式(I)表示了本发明的被保护的氨基噻唑乙酸衍生物 其中，A表示氮原子或次甲基，R1和R2可以相同或不同且各自表示氢原子、低级烷基或者取代或未取代的芳基，R3表示低级烷氧基、卤代的低级烷氧基、三苯基甲氧基、低级烷基或酰氧基，且R4表示卤原子、羟基、低级烷氧基或者取代的或未取代的氨基。上述式(I)中对A的定义“次甲基”表示其为由式＝CH-表示的基团。R1、R2、R3和R4定义中的“低级烷基”更具体地是表示具有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。R3定义中的“低级烷氧基”更具体地是表示上述低级烷基与氧原子结合形成的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等。“三苯基甲氧基”是指式[-OC(C6H5)3]表示的基团，“酰氧基”更具体地是表示由1-6碳原子的直链或支链的脂肪酸衍生的基团，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基等。R4定义中的“卤原子”表示氯、溴、碘或氟原子。R3定义中的“卤代低级烷氧基”表示上述的低级烷氧基中的一些或全部氢原子被卤原子取代，例如，氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基或氟丙氧基等。R4定义中“取代的或未取代的氨基”是指例如氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙基乙氨基、吡咯烷基、哌啶基、苯胺基(-NH-C6H5)、甲苯胺基(-NCH3-C6H5)、苄氨基(-NH-CH2C6H5)或苯乙氨基[-NH-CH2CH2C6H5]-或[NH-CH(CH3)C6H5]等。在这些基团中，更优选的是R1和R2为甲基或乙基；当A是氮原子时R3为甲氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基；或当A是次甲基时R3为乙基；并且R4为羟基、氯或溴原子。被保护的氨基噻唑乙酸衍生物(I)包括如下所示的顺式异构体(Z异构体)和反式异构体(E异构体)，该几何异构体与式(I)中A～R3表示的亚氨基或次甲基有关。但对本发明的异构现象并不强加特别的限定，这样该被保护的氨基噻唑乙酸衍生物(I)可以是这些几何异构体中的一种。 顺式异构体 反式异构体其中A、R1、R2、R3和R4如上述所定义。另外，该被保护的氨基噻唑乙酸衍生物(I)也包括如下所示的顺式异构体(Z异构体)和反式异构体(E异构体)，该几何异构体与式(I)的R1R2N～CH＝N-表示的氨基次甲氨基有关。但对本发明的异构现象并不强加特别的限定，故该被保护的氨基噻唑乙酸衍生物(I)可以是这些几何异构体中的一种。 其中，A、R1、R2、R3和R4如上述所定义。在本发明的被保护的氨基噻唑乙酸衍生物(I)中，根据亚氨基、次甲基或氨基次甲氨基的构型，其相应的化合物有四种几何异构体。无需说明，这些异构体都包括在本发明之中。对该被保护的氨基噻唑乙酸衍生物(I)的盐不加以特别的限定，因为它可用本领域先前已知的方法来生成。该实例包括如加成盐，例如盐酸盐、氢嗅酸盐和氢碘酸盐等。虽然本发明中对被保护的氨基噻唑乙酸衍生物(1)没有特别限定，但提及的下述化合物可作为该被保护的氨基噻唑乙酸衍生物(I)的更具体的例子。(1)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯；(2)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰溴；(3)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰碘；(4)2-(2-二乙氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯；(5)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-三氟甲氧亚氨基乙酰氯；(6)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸；(7)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-三氟甲氧亚氨基乙酸；(8)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯；(9)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸丁酯；(10)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺；(11)N-苯乙基-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺；(12)2-[2-(N-甲基-N-苯基)氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亚氨基乙酸；(13)2-[2-(N-甲基-N-苯基)氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亚氨基乙酰氯；(14)2-[2-(N-甲基-2-苯基)氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亚氨基乙酸乙酯；(15)2-[2-(N-甲基-N-苯基)氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺；(16)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-戊烯(pentenoic)酸；(17)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰氯；(18)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯；(19)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰胺；(20)2-[2-(N-甲基-N-苯基)氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-戊烯酸；(21)2-[2-(N-甲基-N-苯基)氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-戊烯酰氯；(22)2-[2-(N-甲基-N-苯基)氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-戊烯酸乙酯；和(23)2-[2-(N-甲基-N-苯基)氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-戊烯酰胺。用于本发明的氨基噻唑乙酸衍生物(I)可由下式(II)表示 其中，A，R3和R4如上述所定义。虽然本发明中对该氨基噻唑乙酸衍生物(II)没有特别限定，但该氨基噻唑乙酸衍生物(II)的具体例子包括下列化合物。(1)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸；(2)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三氟甲氧亚氨基乙酸；(3)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯；(4)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸溴；(5)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰碘；(6)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酰氯；(7)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三氟甲氧亚氨基乙酰氯；(8)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯；(9)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸丁酯；(10)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氧亚氨基乙酰胺；(11)N-苯乙基-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺；(12)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸；(13)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰氯；(14)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯；和(15)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰胺。本发明中使用的(卤代亚甲基)-二烷基卤化铵可用下式(III)来表示 其中，R1和R2如上述所定义且X表示囟原子。虽然本发明中对该(卤代亚甲基)-二烷基卤化铵(III)没有特别限定，但该(卤代亚甲基)-二烷基卤化铵(III)的具体例子包括下列化合物。(1)(氯代亚甲基)二甲基氯化铵[常用名阿诺德试剂]；(2)(溴代亚甲基)二甲基溴化铵；(3)(氯代亚甲基)二甲基氯化铵；(4)(溴代亚甲基)二乙基溴化铵；和(5)(氯代亚甲基)甲基苯基氯化铵。这些(卤代亚甲基)-二烷基卤化铵(III)可以是有机合成试剂或工业原料(SNPE Inc.产品)或者也可通过已公开的方法来合成。例如“Chemical Industry”，16，664-5，1974或“Nucleic Acid Chemisty”，vol.2，989-92(1978)，John Wiley & Sons，Inc.，New York，N.Y.，U.S.A.中公开的方法。本发明中使用的甲酰胺衍生物可由下式(IV)来表示 其中，R1和R2如上述所定义。虽然对本发明中的甲酰胺衍生物(IV)没有特别限定，该甲酰胺衍生物(IV)的具体例子包括下列化合物。(1)N，N-二甲基甲酰胺；(2)N，N-二乙基甲酰胺；(3)N-乙基-N-丙基甲酰胺；(4)N，N-二丙基甲酰胺；(5)甲酰胺；和(6)N-甲基甲酰苯胺。下文将详细描述本发明的被保护的氨基噻唑乙酸衍生物(I)的制备方法。该方法可通过下列两种反应途径(1)和(2)中的任一种来进行。无论采用哪种反应途径，都能得到该被保护的氨基噻唑乙酰衍生物(I)。(1)氨基噻唑乙酸衍生物(II)或其盐与(囟代亚甲基)-二烷基囟化铵(III)反应。(2)氨基噻唑乙酸衍生物(II)或其盐在选自下述组合的液体混合物中进行反应甲酰胺衍生物(IV)与磷酰氯；甲酰胺衍生物(IV)与光气；甲酰胺衍生物(IV)与双光气；甲酰胺衍生物(IV)与三光气；和甲酰胺衍生物(IV)与草酰氯。在此，术语“双光气”指由下述化学式表示的三氯甲基氯代甲酸酯(CAS登记号503-38-8) 它可以是试剂或工业原料。另外，术语“三光气”是指下述化学式表示的二-三氯甲基碳酸酯(CAS登记号32315-10-9) 它可以是试剂或工业原料。另一方面，它也可通过“Angew.Chem.”99(9)，922-3，1987中公开的方法合成得到。途径(1)在该途径中，通常按美国专利4,652,644中公开的亚胺的制备方法来进行。本发明中，优选将(卤代亚甲基)-二烷基卤化铵(III)溶于溶剂中，随后再加入氨基噻唑乙酸衍生物(II)或其盐，然后搅拌所得混合物。虽然对该(卤代亚甲基)-二烷基卤化铵的用量没有特别限定，但以氨基噻唑乙酸衍生物(II)计，该用量通常为0.9-5.0当量，优选0.95-3.0当量，更优选1.0-2.0当量。但当该氨基噻唑乙酸衍生物(II)是羧酸(R4＝OH)时，该用量通常为1.9-10.0当量，优选1.95-6.0当量，更优选2.0-4.0当量。对溶剂没有特别的限定，只要其对(卤代亚甲基)-二烷基卤化铵(III)或氨基噻唑乙酸衍生物(II)是惰性的。常用的溶剂的具体例子包括四氢呋喃、1，2，-二甲氧基乙烷、乙醚、异丙基醚、二噁烷、二氧戊环、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丁酸乙酯、吡啶、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷等。当然更优选，但不限于四氢呋喃、乙酸甲酯和异丙基醚。虽然对溶剂的用量没有特别限定，但对每克(卤代亚甲基)-二烷基卤化铵而言，该溶剂的用量通常为1.0-50ml，优选为1.5-40ml，更优选2.0-30ml。对反应温度也没有限制。通常该反应可在-78℃至溶剂回流温度下进行。但是该反应优选是在-40℃至室温温度下，更优选在-20℃至℃的低温下进行。虽然反就时间根据(卤代亚甲基)-二烷基卤化铵(III)或溶剂的用量和反应的温度而不同，但该反应通常在约10分钟到3小时之间完成。途径(2)该途径中通常按照已知的“Vilsmeyer反应”方法进行。但在本发明中，优选在冷却下将选自磷酰氯、光气、双光气、三光气和草酰氯的氯化剂滴加到或吹入甲酰胺衍生物(IV)中，然后，仍在冷却条件下使所得的液体混合物与氨基噻唑乙酸衍生物(II)或其盐的溶液进行反应。尽管对本发明中使用的甲酰胺衍生物(IV)的用量没有限制，但以氨基噻唑乙酸衍生物(II)计，通常该甲酰胺的用量为0.9-50当量，优选为0.95-30当量，更优选1.0-20当量。对氯化剂例如磷酰氯等的用量没有限制，但以氨基噻唑乙酸衍生物(II)计，通常该氯化剂的用量为0.9-50当量，优选0.95-3.0当量，更优选1.0-2.0当量。对溶剂没有特别限制，只要其对甲酰胺衍生物(IV)或囱化剂如磷酰氯等或氨基噻唑乙酸衍生物(II)是惰性的。使用过量的甲酰胺衍生物(IV)与其它溶剂配合也是可行的。当使用溶剂时，通常可用的溶剂的具体例子包括四氨呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、异丙基醚、二噁烷、二氧戊环、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和三氯乙烷等。虽然该溶剂的用量没有特别限定，对每克氨基噻唑乙酸衍生物(II)而言，该溶剂的用量通常为1.0-50ml，优选为1.5-40ml，更优选2.0-30ml。对反应温度也没有限定。通常该反应可在-78℃至溶剂回流温度下进行，优选在-40℃至室温下，更优选在-20℃至10℃下进行。虽然反应时间可根据甲酰胺衍生物(IV)、囱化剂如磷酰氯或溶剂的用量以及反应温度而不同，但该反应通常在约10分钟至6小时之间完成。如此得到的被保护的氨基噻唑乙酸衍生物(II)可用本领域先前已知的方法进行分离和纯化，例如当它是酰基囱形式时使用结晶法，或者当它是羧酸、酯或酰胺时使用重结晶法、硅胶柱层析法或HPLC等。还有，通过在酸性或碱性条件下水解可脱除保护基二甲氨基次甲基生成氨基。实施例下述实施例用于更具体地描述本发明，无需说明，本发明决不限于这些实施例。实施例1(Z)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯·盐酸盐的合成 将二甲氨基氯代亚甲基氯化铵(496mg，3.87mmol)溶于10ml四氢呋喃，然后冷却至-10℃。往该溶液中加入870mg(3.4mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐，并搅拌所得混合物40分钟。减压浓缩该反应混合物。在氮气流下过滤收集析出的结晶，然后于室温下干燥，由此得到497mg标题化合物(收率47％)。顺式异构体1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)；δ(ppm)8.68(1H，s)，7.56(1H，s)，3.91(3H，s)，3.37(3H，s)，3.30(3H，s).元素分析计算值 测量值H3.89％ 3.94％C34.74％ 34.79％N18.00％ 17.71％氯的定量分析(离子色谱)计算值22.8％测量值23.1％实施例2(Z)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯·盐酸盐的合成将二甲氨基氯代亚甲基氯化铵(1.54g，12.0mmol)溶于7ml四氢呋喃中，然后冷却至-12℃。往该溶液中加入1.10g(5.5mmol)。的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸并将所得混合物搅拌40分钟。将异丙基醚(16ml)加到该反应混合物中，然后搅拌40分钟。在氮气流下过滤收集析出的结晶，然后干燥，由此得到1.65g该标题化合物(收率96.9％)。实施例3(Z)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯·盐酸盐的合成将二甲基甲酰胺(1.6g，22mmol)和10ml四氢呋喃混合，冰冷却下，往其中滴加3.06g(24mmol)草酰氯。滴加完成后，将所得混合物再搅拌10分钟，然后冷至-15℃。往所得的混合物中力入2.0g(10mmol)的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸和10ml四氢呋喃，然后搅拌80分钟。减压浓缩该反应混合物。在氮气流下过滤收集浆状物，然后于室温干燥，由此得到1.32g标题化合物(收率43％)。实施例4(Z)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯·盐酸盐的合成将二甲基甲酰胺(0.8g，11mmol)加到9ml四氢呋喃中，然后用冰冷却。在冰冷却下，往该得到的混合物中滴加0.6ml三氯甲基氯代甲酸酯。将所得混合物搅拌30分钟后，使该混合物冷却至-10℃。加入(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(840mg，4.2mmol)并将所得混合物搅拌2小时。再往该混合物中加入9ml乙酸异丙酯，然后搅拌30分钟。于氮气流下过滤收集沉淀，然后于室温干燥，由此得到1.23g标题化合物(收率94％)。实施例5(Z)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯的合成 将(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(0.5g，2.5mmol)溶于20ml四氢呋喃中。然后加入0.72g(9.9mmol)二甲基甲酰胺，并将所得溶液冷却至-5℃。向该溶液中加入1.52g(9.9mmol)磷酰氯并将所得混合物搅拌3小时。将甲醇(20ml)加到该反应混合物中，然后搅拌10分钟。加入2N氢氧化钠水溶液到该反应混合物中，调整其pH至7。所得的反应混合物每次用100ml氯仿萃取共三次，合并有机层，然后干燥。减压蒸除溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，由此得到0.63g标题化合物(收率95％)。顺式异构体1H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.30(1H，s)，6.99(1H，s)，4.00(3H，s)，3.90(3H，s)，3.07(3H，s)，3.03(3H，s).FAB-MS271(MH+).实施例6(Z)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯的合成将二甲氨基氯代亚甲基氯化铵(400mg，3.1mmol)溶于10ml四氢呋喃中，然后冷却至-3℃。将300mg(1.5mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸加到该溶液中，并搅拌所得混合物40分钟。所得混合物加入10ml甲醇后，再于室温搅拌10分钟，然后将该混合物倾入50ml碳酸氢钠饱和水溶液中。所得混合物每次用20ml氯仿萃取共4次。萃取液用无水硫酸镁干燥。然后减压浓缩干燥后的萃取液。该残留物经硅胶柱层析纯化，由此得到383mg标题化合物(收率95％)。实施例7(Z)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酸甲酯的合成 将二甲氨基氯代亚甲基氯化铵(50mg，0.39mmol)溶于10ml四氢呋喃。往所得溶液中加入99mg(0.35mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨乙酰氯·盐酸盐，然后于室温下搅拌40分钟。往其中加入甲醇(2ml)。于室温下搅拌所得混合物10分钟。然后将该混合物倾入50ml碳酸氢钠的饱和水溶液中。该所得混合物每次用20ml的氯仿萃取共四次。萃取液用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。该残留物经硅胶柱层析纯化，由此得到66mg标题化合物(收率63％)。顺式异构体1H-NMR(CDCl3400MHz)；δ(ppm)8.33(1H，s)，7.42(1H，s)，3.98(3H，s)，3.14(3H，s)，3.10(3H，s)，2.21(3H，s).实施例8(E)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯的合成 将二甲氨基氯代亚甲基氯化铵(400mg，3.1mmol)溶于10ml四氢呋喃中。往该溶液中加入300mg(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸，然后于室温搅拌16小时。往其中加入甲醇(10ml)。于室温搅拌所得混合物10分钟。然后将该混合物倾入50ml碳酸氢钠的饱和水溶液中。所得混合物每次用20ml氯仿萃取共4次。该萃取液用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。该残留物经硅胶柱层析纯化，由此得到293mg标题化合物(收率72％)。反式异构体1H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.15(1H，s)，7.67(1H，s)，4.07(3H，s)，3.89(3H，s)，3.07(3H，s)，3.06(3H，s).实施例9(Z)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸甲酯的合成 将二甲氨基氯代亚甲基氯化铵(830mg，6.5mmol)力到12ml四氢呋喃中，并用冰冷却该混合物。往该混合物中加入196mg(0.99mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸，然后搅拌1小时。往其中加入10ml甲醇(10ml)。所得混合物搅拌30分钟。然后将该混合物倾入60ml碳酸氢钠的饱和水溶液中。所得混合物每次用40ml乙酸乙酯萃取共3次。该萃取液用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压浓缩该滤液。该残留物经硅胶柱层析纯化，得到177mg标题化合物(收率67％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.22(1H，s)，7.05(1H，t，J＝7.4Hz)，6.68(1H，s)，3.74(3H，s)，3.09(3H，s)，3.07(3H，s)，2.31(2H，t-q，J＝7.4-7.4Hz)，1.05(3H，t，J＝7.4Hz).参考实施例1对甲氧基苄基(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-N，N-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-氯甲基-8-氧代-5-硫代-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-羧酸酯的合成 将二甲氨基氯代亚乙基氯化铵(400mg，3.1mmol)溶于10ml四氢呋喃中，然后冷至-3℃。往所得溶液中加入300mg(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸并将该所得混合物搅拌2小时。在冰冷却下将所得溶液加到1.57g(7.7mmol)N，O-双-三甲基甲硅烷基乙酰胺和0.56g(1.4mmol)对甲氧苄基7-氨基-3-氯代甲基头孢烷酸酯的四氢呋喃溶液中，之后搅拌6个小时。加入50ml水后，用2N氢氧化钠水溶液将所得溶液的pH调到6，然后用50ml氯仿萃取。水相再用份氯仿萃取两次，每次使用20ml氯仿。将有机层合并，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩该干燥后的萃取液。该残留物溶于50ml甲醇，所得溶液每次用10ml正己烷洗涤共3次。将该甲醇相浓缩至干，得到0.97g标题化合物(纯度74.4％)。FAB-MS607(MH+).1H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.29(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝8Hz)，7.09(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8Hz)，5.88(1H，dd，J＝4，8Hz)，5.13(2H，s)，4.96(1H，d，J＝4Hz)，4.42(1H，d，J＝12Hz)，4.36(1H，d，J＝12Hz)，3.97(3H，s)，3.72(3H，s)，3.59-3.36(2H，m)，3.00(3H，s)，2.96(3H，s).参考实施例21-(异丙氧羰基氧)乙基(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-N，N-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧基亚氨基乙酰氨基]-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-8-氧代-5-硫代一氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯羧酸酯的合成。 将二甲氨基氯代亚甲基氯化铵(380mg，2.97mmol)溶于10ml四氢呋喃中，然后用冰冷却。往该溶液中加入760mg(2.67mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酰氯盐酸盐并将所得混合物搅拌1小时。在冰冷却下，将所得溶液加到2.40g(11.8mmol)N，O-双-三甲基甲硅烷基乙酰胺和1.22g(2.61mmol)1-异丙氧羰基氧乙基的7-氨基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧甲基-3-头孢-4-羧酸酯盐酸盐的四氢呋喃溶液中，之后搅拌6小时。加入50ml水后，用饱和碳酸氢钠水溶液调该所得混合物的pH至6，然后用50ml乙酸乙酯萃取。该水相再用份乙酸乙酯萃取两次，每次用50ml乙酸乙酯。将有机相合并，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩该干燥的萃取液。将该残留物溶于50ml甲醇，并将所得溶液每次用10ml正己烷洗涤共3次。浓缩甲醇相至干，得到0.98g该标题化合物(纯度93.3％)。顺式异构体非对映体-11H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.13 (1H，s)，6.76(1H，q，J＝6Hz)，5.85(1H，dd，J＝4，8Hz)，4.95-5.06(2H，m)，4.71-4.81(2H，m)，3.47(1H，d，J＝20Hz)，3.38(1H，d，J＝20Hz)，3.00(3H，s)，2.93(3H，s)，2.78(6H，s)，2.10 (3H，s)，1.46(3H，d，J＝6Hz)，1.18-1.20(6H，m).FAB-MS；698(MH+)顺式异构体非对映体-21H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.31(1H，d，J＝8Hz)，7.13(1H，s)，6.86(1H，q，J＝6Hz)，5.85(1H，dd，J＝4，8Hz)，4.95-5.06(2H，m).4.71-4.81(2H，m)，3.47(1H，d，J＝20Hz)，3.38(1H，d，J＝20Hz)，3.00(3H，s)，2.93(3H，s)，2.78(6H，s)，2.10(3H，s)，1.46(3H，d，J＝6Hz)，1.18-1.20(6H，m).参考实施例31-(异丙氧羰基氧)乙基(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫代-氮杂双环[4，4，0]辛-2-烯-羧酸酯的合成 将二甲氨基氯代亚甲基氯化铵(300mg，2.3mmol)溶于10ml四氢呋喃中，然后用冰冷却。往该溶液中加入590mg(2.3mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐并将所得溶液搅拌1小时。在冰冷却下，将得到的该溶液加到1.90g(9.4mmol)N，O-双-三甲基甲硅烷基乙酰胺和1.0g(2.1mmol)1-异丙氧羰基氧乙基的7-氨基-3-N，N-二甲基-氨基甲酰氧甲基-3-头孢-4-羧酸酯-盐酸盐的四氢呋喃溶液中，然后搅拌过夜。加入50ml水之后，用2N氢氧化钠水溶液调所得溶液的pH至6，然后每次用50ml乙酸乙酯萃取共3次。将有机相合并，然后用无水硫酸镁干燥。将该萃取液滤出并在减压下浓缩。将该残留物溶于50ml甲醇，并将所得溶液用10ml正己烷洗涤共3次。浓缩该甲醇相至干，得到1.81g标题化合物(纯度66.8％)。顺式异构非对映体-11H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.35(1H，s)，7.32(1H，d，J＝12Hz)，7.14(1H，s)，6.96(1H，q，J＝6Hz)，5.94(1H，dd，J＝12，4Hz)，5.15(1H，d，J＝12Hz)，5.01(1H，d，J＝4Hz)，4.82(1H，d，J＝12Hz)，4.90-4.83(1H，m)，4.02(3H，s)，3.55(1H，d，J＝20Hz)，3.44(1H，d，J＝20Hz)，3.06(3H，s)，3.01(3H，s)，2.88(3H，s)，2.87(3H，s)，1.54(3H，d，J＝6Hz )，1.28(3H，d，J＝6Hz)，1.26(3H，d，J＝6Hz)顺式异构非对映体-21H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.35(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，s)，6.85(1H，q，J＝6Hz)，5.95(1H，dc，J＝8，4Hz)，5.06(1H，d，J＝12Hz)，5.03(1H，d，J＝4Hz)，4.90(1H，d，J＝12Hz)，4.90-4.83(1H，m)，4.02(3H，s)，3.56(1H，d，J＝20Hz)，3.44(1H，d，J＝20Hz)，3.06(3H，s)，3.01(3H，s)，2.88(3H，s)，2.87(3H，s)，1.54(3H，d，J＝6Hz)，1.27(3H，d，J＝6Hz)，1.26(3H，d，J＝6Hz).参考实施例41-(异丙氧羰基氧)乙基(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-N，N-二甲基氨基甲酰基氧甲基-8-氧代-5-硫代-氮杂双环[4，2，0]辛-8-烯-羧酸酯的合成 将40mg 1-(异丙氧羰基氧)乙基(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫代-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-羧酸酯-盐酸盐溶于3ml四氢呋喃中，然后加入0.5ml 1.8N硫酸。所得混合物于室温下搅拌3天。然后将50ml水和50ml乙酸乙酯加到该反应混合物中。所得混合物分成有机相和水相。用饱和的碳酸氢钠水溶液将水相pH调至7，然后每次用30ml乙酸乙酯萃取共2次。将所有的有机相合并，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到标题化合物(纯度83.3％)顺式异构体非对映体-11H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)7.67(1H，d，J＝9.0Hz)，6.92(1H，q，J＝5.4Hz)，6.72(1H，s)，5.96(1H，dd，J＝4.9，9.0Hz)，5.53(2H，br-s)，5.12(1H，d，J＝14.0Hz)，5.00(1H，d，J＝4.9Hz)，5.14-5.00(1H，m)，4.82(1H，d，J＝14.0Hz)，3.98(3H，s)，3.50(1H，d，J＝18.8Hz)，3.43(1H，d，J＝18.8Hz)，2.85(6H，s)，1.51(3H，d，J＝5.4Hz)，1.25(3H，d，J＝6Hz)，1.23(3H，d，J＝6Hz).顺式异构体非对映体-21H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)7.76(1H，d，J＝9.0Hz)，6.83(1H，q，J＝5.4Hz)，6.72(1H，s)，5.99(1H，dd，J＝4.9，9.0Hz)，5.53(2H，br-s)，5.06(1H，d，J＝14.0Hz)，5.01(1H，d，J＝4.9Hz)，5.14-5.00(1H，m)，4.78(1H，d，J＝14.0Hz)，3.98(3H，s)，3.53(1H，d，J＝18.8Hz)，3.43(1H，d，J＝18.8z)，2.85(6H，s)，1.51(3H，d，J＝5.4Hz)，1.25(3H，d，J＝6Hz)，1.24(3H，d，J＝6Hz).参考实施例5(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-N，N-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫代-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-羧酸的合成 将二甲氨基氯代亚甲基氯化铵(1.14g，8.9mmol)溶于20ml四氢呋喃中，之后用冰冷却。往所得溶液中加入590mg(2.3mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐并将所得混合物搅拌1小时。往所得溶液中加入2.45g(24.3mmol)三乙胺和2.10g(7.7mmol)7-氨基头孢烷酸(aminocephalosporanoic acid)的四氢呋喃溶液，之后在冰冷却条件下搅拌6小时，然后再于室温搅拌12小时。往所得混合物中加入1.0g三乙胺，并将所得混合物搅拌3小时。加入100ml饱和的氯化铵水溶液后，用乙酸将所得混合物的pH调至6。然后用100ml乙酸乙酯洗涤水相后，再用乙酸乙酯洗涤水相两次，每次用50ml酸乙酯。减压将水相浓缩至一半的体积。该浓缩物用100ml二氯甲烷萃取一次，然后用二氯甲烷萃取两次，每次用50ml二氯甲烷，再用100ml酸乙酯萃取一次，然后再用乙酸乙酯萃取两次，每次用50ml二氯甲烷。将所有的有机相合并，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到1.9g标题化合物(收率48％，纯度80.2％)。顺式异构体1H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.41(1H，s)，7.21(1H，s)，7.18(1H，d，J＝12Hz)，5.93(1H，dd，J＝12，4Hz)，5.10(1H，d，J＝4Hz)，5.09(1H，d，J＝12Hz)，4.94(1H，d，J＝12Hz)，4.07(3H，s)，3.55(1H，d，J＝16Hz)，3.30(1H，d，J＝16Hz)，3.10(3H，s)，3.06(3H，s)，2.06(3H，s).参考实施例6N-(2-苯乙基)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺的合成 顺式异构体 反式异构体将二甲氨基氯代亚甲基氯化铵(430mg，3.36mmol)溶于15ml四氢呋喃中。往该溶液中加入860mg(3.36mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氯盐酸盐，然后于室温搅拌1小时。往所得溶液中加入1.02g(10.1mmol)三乙胺和0.35g(2.9mmol)β-苯乙胺的4ml四氢呋喃溶液。在冰冷却条件下将所得混合物搅拌2小时，再在室温下搅拌15分钟。将100ml水加到该反应混合物中，然后每次用50ml氯仿萃取共3次。将有机层合并，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化，得到0.98g标题化合物(收率95％)。顺式异构体1H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.33(1H，s)，7.31-7.19(5H，m)，6.97(1H，s)，6.19(1H，s)，3.98(3H，s)，3.70(2H，q，J＝8Hz)，3.07(3H，s)，3.03(3H，s)，2.06(2H，t，J＝8Hz)。FAB-MS360(MH+)反式异构体1H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.07(1H，s)，7.75(1H，s)，7.64(1H，s)，7.31-7.19(5H，m)，4.05(3H，s)，3.65(2H，q，J＝8Hz)，3.07(3H，s)，3.06(3H，s)，2.91(2H，t，J＝8Hz).FAB-MS360(MH+)参考实施例7(Z)-N-(2-苯乙基)-2-(2-氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺的合成 将(Z)-N-(2-苯乙基)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺(130mg，0.36mmol)溶于4ml甲醇中，然后加入0.15ml 1.8N硫酸。于室温下搅拌所得混合物3小时。然后将20ml饱和碳酸钠水溶液和20ml乙酸乙酯加到该反应混合物中。之后将所得混合物分成有机相和水相两相。水相每次用10ml乙酸乙酯萃取共2次。将全部有机相合并，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到105mg标题化合物(收率95％)。顺式异构体1H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)7.35-7.20(5H，m)，6.73(1H，s)，6.11(1H，s)，5.28(2H，br-s)，3.97(3H，s)，3.70(2H，dd，J＝8，12Hz)，2.90(2H，t，J＝8Hz).FAB-MS305(MH+)参考实施例8(Z)-N-(2-苯乙基)-2-(2-氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺的合成将(Z)-N-(2-苯乙基)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亚基氨乙酰胺(130mg，0.36mmol)溶于4ml甲醇中，之后加入1ml 2N盐酸。于60℃搅拌所得混合物3个半小时。然后将20ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml乙酸乙酯加到该反应混合物中。所得混合物分成有机相和水相两相。水相每次用10ml乙酸乙酯萃取共两次。将全部有机相合并，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩，得到107mg标题化合物(收率97.5％)。参考实施例9(Z)-N-(2-苯乙基)-2-(2-氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺的合成将(Z)-N-(2-苯乙基)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺(130mg，0.36mmol)溶于4ml甲醇中，然后加入0.5ml甲酸和1ml水。于60℃搅拌所得混合物3个半小时。将20ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml乙酸乙酯加到该反应混合物中。再将所得混合物分成有机相和水相两相。将水相每次用10ml乙酸乙酯萃取共两次。合并所有的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，再减压浓缩，得到63mg标题化合物(收率57.9％)。参考实施例10(Z)-N-(2-苯乙基)-2-(2-氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亚氨乙酰胺的合成将(Z)-N-(2-苯乙基)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺(130mg，0.36mmol)溶于4ml甲醇中，随后加入1ml 1N氢氧化钠水溶液。于室温搅拌所得混合物2天。然后将20ml饱和氯化铵水溶液和20ml二氯甲烷加到该反应混合物中。再将所得混合物分成有机相和水相两相。水相每次用10ml二氯甲烷萃取共2次。合并全部有机相，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到90mg标题化合物(收率81.8％)。权利要求1.一种下式(I)表示的被保护的氨基噻唑乙酸衍生物或其盐 其中，A表示氮原子或次甲基；R1和R2可以相同或不同且各自表示氢原子、低级烷基或者取代的或未取代的芳基；R3表示低级烷氧基、卤代的低级烷氧基、三苯基甲氧基、低级烷基或酰氧基；并且R4表示卤素原子、羟基、低级烷氧基或者取代的或未取代的氨基。2.一种制备权利要求1所述的被保护的氨基噻唑乙酸衍生物或其盐的方法，包括将下式(II)表示的氨基噻唑乙酸衍生物或其盐 与下式(III)表示的(卤代亚甲基)-二烷基卤化铵反应 式(II)中A，R3和R4如上述所定义；式(III)中R1和R2如上述所定义且X表示卤素原子。3.一种制备权利要求1所述的被保护的氨基噻唑乙酸衍生物或其盐的方法，包括将下式(II)表示的氨基噻唑乙酸衍生物或其盐 与下式(IV)表示的甲酰胺衍生物 和氯化剂的液体混合物进行反应，式(II)中，A、R3和R4如上述所定义；式(IV)中，R1和R2如上述所定义；所述氯化剂选自磷酰氯；光气、双光气、三光气或草酰氯。全文摘要本发明公开了一种上式(I)表示的被包护的氨基噻唑乙酸衍生物和其盐，及它们的制备方法，式中，A表示氮原子或次甲基；R文档编号C07D277/38GK1114315SQ95103600公开日1996年1月3日 申请日期1995年3月30日 优先权日1994年3月30日发明者浦和世志雄, 下谷明彦, 金井武夫, 辻井昌彦 申请人:卫材化学株式会社