新的及改进的无溶剂合成醚取代的被保护的单糖及其选择性的水解的制作方法

专利名称：新的及改进的无溶剂合成醚取代的被保护的单糖及其选择性的水解的制作方法技术领域：本发明涉及无溶剂合成的醚取代的单糖及其通过选择性水解形成的衍生物。本发明涉及经济的无溶剂合成的醚取代的单糖如阿米勃雷糖(amiprilose)，1，2-O-异亚丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基-正-丙基)-α，D-呋喃葡萄糖及其盐酸盐(阿米勃雷糖HCl)。以前已经报导单糖具有免疫调节活性，特别是对于传染型疾病。请参考Muchmore A.V.等人，Immunobiology 1981;158∶191-206;Rasanen L.，Cell Immunol 1981;58∶19-28;Brunda M.J.等人，Int J Cancer 1983;31∶373-9;和Nencioni L.等人，Infect Immun 1985;47∶534-9。其它几种具有有效抗炎特性和低毒性的呋喃葡糖苷已被描述。请参考Tannenbaum J.等人，Prostaglandins 1979;17∶337-50;GoiA.等人.，Arzneimittelforschung 1979;29∶986-90;Jaques R.，Pharmacology 1977;15∶445-60;Riesterer L.等人.，Pharmacology 1970;3∶243-51;Jaques R.，Pharmacology 1970;4∶193-202;Kuzuna S.等人，Yakuri to Chiryo Aug 1974;2∶997-1010;Bianchi C.，Agents Actions 1981;11∶750-61;和Di Rosa M.，Arch Int Pharmacodyn Ther 1968;173∶162-72。醚取代的单糖及其治疗活性已在U.S专利Nos.Re.30，354和Re.30，379中描述;其中公开的内容在这里合并作为参考。已经报导醚取代的单糖阿米勃雷糖对于动物模型具有抗炎性质，它预示对人类具有抗风湿性疾病的效能，包括辅助关节炎，实验性单关节关节炎以及Carageenan footpad edema(Carageenan 脚板水肿)。请参考Gordon P.，Inflammation，Mechanisms and Treatmant，Willoughby DA，Giroud JP，eds.，Baltimore University Park Press;1980∶169-80。其它初步研究表明阿米勃雷糖对Ⅱ型胶原关节炎具有抗风湿效应，并对培养的滑膜细胞有抗增生性能。请参考Kieval R.I.等人，Arthritis Rheum 1988;31∶71N。也已经报导该药物显示出免疫调节性能，包括macrophase stimulating effccts(macrophase刺激效应)。Morrison C.J.等人，Antimicrob Agents Chemmother 1984;26∶74-7;Hadden J.W.，Cancer Treat Rep 1978;62∶1981-5;和Hadden J.W.，等人，Int J Immunopharmacol 1979;1∶17-27。阿米勃雷糖也显示出对于风湿性关节炎病人在T3勒姆氟酒茨(lumpho cytes)循环方面的效应、Weinblatt M.E.等人，J Rheumatol 1987;14∶859-60。近来，用阿米勃雷糖治疗的病人表现出血清内白细胞素-2受体水平连续减少，该水平与临床对疾病活性的测量的改进有关，而该疾病活性的临床测量显示了阿米勃雷糖可以减少病人对药物反应时T细胞活性的可能性。campen D.H.，等人，Arthritis Rheum.1983;31∶1358-64。最近阿米勃雷糖HCl已表现出治疗风湿性关节炎是有效的。Riskin W.G.，等人Ann.Int.Med.1989;111∶455-465。根据U.S.专利No2，715，121的方法，合成醚取代的单糖包括单糖衍生物的反应，该单糖衍生物羟基位置上被一个或多个有机基团保护，该羟基位置邻接在被取代的位置。将被保护的单糖溶在一种有机溶剂如二噁烷，四氢呋喃或苯中，并与一个含有所需碳链长度和构型的卤代的有机氨基化合物，在一种碱如氢氧化钠的存在下反应。反应完成后，可以在特定条件下通过水解完成有选择地除去一个或多个保护基。用上述方法，通过第一个反应制备阿米勃雷糖HCl，即将1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-α，D-呋喃葡萄糖(DAG)，氯代-二甲氨基丙烷的盐酸盐，和氢氧化钠的混合物在二噁烷中回流至少9-11小时，产生1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基-正丙基)-α，D-呋喃葡萄糖。在第一步中从开始反应物的制备到分离最终产物即产生一批二乙缩醛保护的己糖醚的总时间大约50小时。如果产物接着在水环境中水解以得到所需的阿米勃雷糖HCl，还需加上70小时。这样，整个合成所需总时间约120小时。U.S.专利No2，715，121的方法有几个缺点。第一，需要大量时间合成和处理任何所需产品。第二，该方法使用二噁烷作溶剂，事实上该溶剂是有毒的，而且仅在化工厂特定范围内允许使用它。第三，在合成阿米勃雷糖中使用的氨基取代的烷基卤化物的盐酸盐。如氯代-二甲氨基丙烷盐酸盐(DMCPHCl)比相应的游离碱贵得多。最后，现有技术中该方法需要处理含有昂贵二噁烷的废物，每升大约需花费$1.50-$3.50。现有技术中的方法选择水解步骤也增加了大量时间。水解在溶剂中回流一般进行大约2-4小时。该水解的水溶液介质需调节pH，结果产生无机盐如NaCl，同时沉淀出阿米勃雷糖HCl，和含有杂质的产品。该方法常常需要一系列步骤，其中包括浓缩母液及为了获得满意的产量而收集沉淀产品。另外，在作为药物使用之前，常常需要研磨该产品使其成为粉末。申请日1990.10.1及共同转让Greenwich Parmaceuticals，Inc的悬而未决U.S专利申请号07/433，460公开了一种固相Williamson′s合成二缩醛保护的环己糖醚。该方法包括在固相中，将一种部分缩醛保护的己糖其中在己糖1位羟基未被保护，和过量的无水氢氧化钠掺合在一起的步骤。将掺合物在一定温度下和一段时间内反应，以使其形成水和在未保护糖的位上形成一个己糖钠盐。事实上通过反应形成的所有水已被除去。将剩下的己糖钠盐产物和未反应的，过量的氢氧化钠掺合物与烷基卤化物或取代的烷基卤化物混合以便己糖钠盐与烷基卤化物或取代的烷基卤化物缩合。缩合反应在一定温度下进行，足以使其产生醚取代的己糖单糖和一个卤化钠。最后，除去卤化钠产生纯的醚取代的己糖单糖。然后将该产物进行选择性水解以除去保护基。本发明目的是提供一种合成醚取代的单糖，特别是二缩醛保护的环己糖醚的经济方法。该经济方法不使用有机溶剂，减少了反应时间，去掉了乏味和冗长的处理过程并且也完全消除了在现有技术方法中产生的昂贵的有机溶剂废物。本发明目的之二是提供一种生产高产率高纯度的醚取代单糖的方法。本发明的第三个目的是提供一种允许醚取代缩醛保护的单糖合成和选择水解成为其它有用的治疗剂的方法。本发明前两个目的和其它优点是通过合成醚取代的缩醛保护的单糖无溶剂方法来实现的，该方法包括下列步骤1)混合，在无溶剂存在下，部分缩醛保护的，1位未保护的单糖，一种烷基卤化物，和一种无水碱金属碱(alkali base)。2)加热混合物至足以引起混合物反应的温度;3)保持该混合物在一个适当温度一段时间足以使其形成一种醚取代的，缩醛保护的单糖并除去产生任何的水;4)从该混合物中除去任何未反应的烷基卤化物;5)从混合物中回收醚取代的缩醛保护的单糖产品。实现本发明第三个目的是通过利用上述无溶剂合成然后进行有选择地水解醚取代的缩醛保护的单糖产品，以便除去一个或多个缩醛保护基的方法来完成的。根据本发明，合成醚取代的单糖，特别是缩醛保护的环己糖醚的方法是一种无溶剂合成法。不用溶剂作为反应介质。如果在室温反应物之一是液体的，那么该液体仅在开始未加热的混合物中存在。将反应物混合，加热至足以引起反应至发生，反应的温度，然后由于反应放热的特点，反应达到第二个温度。该反应保持在第二个反应温度一段时间，足以使其形成所要的醚取代的缩醛保护的单糖。该方法的起始原料为部分缩醛保护的，至少在1位未保护的单糖，一种烷基卤化物和一种无水碱金属碱。在本发明中所用单糖可以是以任何已知的醛糖或酮糖衍生而来的。本发明方法可以使用任何含有一个或多个游离羟基的单糖。例如，根据这里公开的方法，任何含有一个或多个游离羟基的戊糖，己糖或庚糖在每个羟基上都将进行醚取代。任何普通技术人员都将理解为了在游离羟基上获得所需数量的醚取代物如何调节反应物的化学计量。在本发明方法中，优选使用部分缩醛保护的，仅在1位未保护的，即仅含有一个游离羟基的己糖单糖。然而这个方法的应用完全是一般化的，不限于这些己糖。关于优选的起始原料，将在下面更详细的描述该方法。各种己糖的构型是本领域技术人员众所周知的，有关这个问题可以在多种参考书中得到。例如，请参考Textbook of Biochemistry，4th Edition，West等人著(1966)及the Monosaccharides Stanek Cerny，Kocourek和Pacak著(1963)。例如，现有技术公开了还原己糖的所有八个开链异构体。一个己糖单糖也可以选用五元环呋喃糖半缩醛环状结构或六元环吡喃糖半缩醛环状结构。在本发明方法中呋喃糖环状结构一般是优选的。在实现发明中可以使用任何D-型或L-型己糖，但是通常优选使用D-型。根据本发明的优选方法，己糖可以在任何可得到的羟基基团上被醚单取代并在一个或多个剩下的羟基被衍生。在特定单糖衍生物的某个位置的取代物将产生有治疗活性和有用的化合物。例如1，2-O-异亚丙基-D-呋喃葡萄糖的3-O-位取代物和1，2-O-异亚丙基-D-吡喃半乳糖的6-O-位取代物或1，2∶3，4-二-O-异亚丙基-D-吡喃半乳糖都产生特定价值的化合物。在室温二缩醛保护的己糖一般以固体形式产生。在U.S.专利No2，715，121和4，056，322描述了各种保护方法，其中公开的内容在这里合并作为参考。实际上，其中的醛或酮与相邻或邻近单糖碳链上羟基反应，己糖可以在许多位被保护，例如，1，2-和/或5，6-位。在1，2∶5，6-保护的己糖中，碳1和碳4形成环，余下碳3游离加以醚化;在1，2∶3，5-保护的己糖中，碳1和碳4形成环，余下碳6游离加以醚化;及在1，2∶4，5-保护的己糖中，碳2和碳6形成环，余下碳3游离加以醚化。这样，1，2∶5，6-保护的己糖可以形成3-O醚，1，2∶3，5-保护的己糖可以形成6-O醚，及1，2∶4，5-保护的己糖也可以形成3-O醚。尽管为了方便丙酮是优选的，但是所选择的特别保护的化合物或衍生法并不重要，只要它不影响本发明的合成方法即可。下列公开的内容即本领域普通技术之一可以作为常规方法测定。最优选的缩醛保护的己糖单糖起始原料是1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-α，D-呋喃葡萄糖(DAG)，DAG是在碳3位羟基未被保护。烷基卤化物的起始原料可以是含有1-12个碳原子的取代的或未取代的烷基卤化物，可以是直链的或支链的，环基或芳基。优选的烷基包括正-丙基、庚基、苄基和苯基丙基。在常温下卤化物起始原料一般是液体。含有一个好的卤化物离去基团的任何烷基卤化物都可以用于本发明，优选的是氯化物或溴化物。优选的取代的烷基卤化物起始原料是氨基取代的烷基卤化物。氨基取代物选自仲胺，叔胺和环胺。优选的氨基-取代的烷基卤化物用作游离碱，使用该游离碱节省了大量成本，因此优于现有技术中使用氨基取代烷基卤化物的酸式盐的方法。特别优选的取代的烷基卤化物是氯代二甲氨基丙烷(DMCP)。其它优选的取代的烷基卤化物是含有羟基或氰基的烷基卤化物。其中特别优选的化合物是氯丙醇和氯丙腈。无水碱金属碱可以是任何碱或碱土碱。优选的碱是氢氧化钠。优选使用碱是干薄片形式。在本发明实际应用中，优选将一种缩醛保护的单糖与超过化学计量的烷基卤化物和过量的干碱混合。较优选的，大约使用过量0.1-0.2摩尔的烷基卤化物和过量2摩尔的碱。过量的烷基卤化物保证了完全反应，而过量的碱增加了反应速度。例如，根据下列反应进行无溶剂合成 其中R＝被烷基、氨基烷基、苄基或苯丙基取代的烷基X＝Cl或Br。 (Ⅱ)其中R＝被烷基、氨基烷基、苄基或苯丙基取代的烷基。X＝Cl或Br。当反应开始时将这些反应混合物加热至第一个反应温度。由于反应是放热的，一旦反应开始则反应温度将增加到一个水平直到进行反应完全。例如，当单糖是DAG和烷基卤化物是DMCP时，该反应一般在约80℃开始，然后升温至约110℃-120℃到反应进行完全。当DAG与溴庚烷反应时，开始温度大约为110℃，由于反应放热的特点，反应温度将达到约135℃。没有限制确切的起始温度，它将依赖于特定的反应物，但必须足以使反应开始以便达到第二个反应温度并且使反应能够进行完全-即实际上所有的单糖反应点都已经反应。由于反应放热的特点，只需加热反应物至使反应开始的起始温度，然后反应温度将自然地升至适合反应进行完全的第二个温度。对于本领域的普通技术人员，其它的方式和方法，加热反应物完成所希望反应是很明显的。总之，完全转化所需的反应时间仅约30-120分钟。反应时间一般依赖批量的大小，但在大规模生产时，反应时间达到某种程度的稳定。例如，将30g DAG，13.2g氢氧化钠(薄片)和14.8g DMCP游离碱的混合物首先加热至约80℃，然后升至约120℃需要反应时间约30分钟。当批量从30g DAG增加到260g DAG时，反应时间增加至约2小时。在同样条件下，当使用1kg DAG时，发现完全转化，反应时间是2小时。即使使用4kg DAG，反应时间仍为2小时。因此，本发明方法意味着节省大量时间，而优于现有技术中需要加热反应物在二噁烷中回流至少9-11小时的方法。反应式(Ⅰ)和(Ⅱ)说明水也是无溶剂反应的产物。本发明的优点是从所需产品中基本上除去所形成的水，除水方式是通过保持反应产物在反应温度下以足够的时间以完成反应和除去水。除去水可以通过简单蒸发。优选的反应可以在减压下进行，便于除去水蒸气。在醚取代产物的分离和进一步反应中除去产生的水是很重要的。当反应完成后，也可以从反应混合物中除去任何过量的烷基卤化物。优选在减压下除去烷基卤化物。如果需要有效地除去过量的烷基卤化物，可以利用加热或不加热。这种实验方法在本领域普通技术人员水平之内。从反应混合物中回收最终醚取代的二缩醛保护的产品优选通过在与水不溶混的有机溶剂中溶解该产品来进行。优选溶剂是己烷。其它适合的溶剂是乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等。所用溶剂量为足以溶解所有醚取代的产品，留下任何未反应的碱和不需要的盐产品作为固体沉淀。然后可以过滤溶液并向滤液中加入水，以产生一种含有分离的水相和分离的有机相的溶液。任何额外过量的碱或盐也被除到水相中。然后分离两相，水相下沉而有机相用干燥剂干燥。使用在有机合成中众所周知的标准干燥剂。无水MgSO4或Na2SO4是优选的干燥剂。再过滤所得有机相溶液，以便除去干燥剂，并通过常规技术除去有机溶剂，优选使用在减压下加热或不加热，产生所需产品为粘性液体。无溶剂合成法的优点在于可以通过气相色谱法和/或薄层色谱法进行有效地监测。即可以监测起始原料的消失，也可以监测产生产物的量。本发明无溶剂合成法可用于制备下列化合物，但不仅限于此1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基-正-丙基)-α，D-呋喃葡萄糖;1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-3-O-庚基-α，D-呋喃葡萄糖;1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-3-O-苄基-α，D-呋喃葡萄糖;1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-3-O-(正-丁基)-α，D-呋喃葡萄糖;1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-3-O-1′-(3′-苯基-正-丙基)-α，D-呋喃葡萄糖;1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基异丁基)-α，D-呋喃葡萄糖;1，2∶3，5-二-O-异亚丙基-6-O-(正-庚基)-α，D-呋喃葡萄糖;1，2∶3，5-二-O-异亚丙基-6-O-苄基-α，D-呋喃葡萄糖;1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-3-O-苄基-α，D-呋喃葡萄糖;1，2∶4，5-二-O-异亚丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基-正-丙基)-D-吡喃果糖。本发明也涉及从部分保护的醚取代的己糖单糖上用约1当量的水和酸化的醇环境中进行选择性水解以除去1个或多个保护基。可以使用任何醇如甲醇，乙醇或丙醇等。优选的是乙醇。可以使用任何强酸如过氯酸，HClO4或盐酸HCl。优选的是HCl。酸的用量应该是每体积醇的10-50%，合成阿米勃雷糖HCl优选的是在20%HCl的乙醇中。使用另一种酸应该产生同样的H+浓度。优选的酸化的醇为乙醇-HCl。根据一般的已知方法，醚取代的缩醛保护的单糖，其中醚取代基不含氨基的取代物，选择性水解可以进行。从无溶剂合成中分离产品首先将其溶在醇溶剂，优选乙醇中，并冷却至约0-10℃。然后将酸化的醇，优选30%HCl的乙醇或30%HClO4的乙醇，加到该溶液中。水解完成之后，中和反应物，优选用碳酸钾水溶液，除去溶剂，剩下一种固体或一种油。产品用合适的溶剂如乙酸乙酯或乙醚，加入足够数量的溶剂以便溶解所有水解产品，留下任何不需固体盐。然后过滤该溶液并除去溶剂，产生所需选择性水解产品，一般为一种粘性液体。当选择性水解包括含氨基的醚取代的缩醛保护的单糖时，首先中和氨基，然后再加入酸以完成水解。水解产生所需产品为酸式盐形式，然后从溶液中沉淀出来为一种结晶固体。因此，优点是除去每摩尔保护基大约用2摩尔的水。当过量水存在时，选择性水解增加了产品在酸化的醇介质中的溶解，并且不容易回收。这样，总产量也会减少。本发明在水解方面有许多优点，特别是关于含氨基化合物的水解。在现有技术的方法中，反应发生在回流溶剂中，并且反应介质需调节pH。调节pH导致产生无机盐，如氯化钠。这些盐随着选择性水解产品一起结晶出来，因此污染产品。相反，本发明水解可以容易地在低温下如冰浴或室温进行，比现有技术转化速度快，而且能够直接得到所需产品而无需附加处理。用本方法，可以在水解期间从溶液中结晶出选择性水解产品如阿米勃雷糖HCl，并且容易用过滤收集。所需要的后处理只是用醇洗涤结晶产品并真空干燥。用本发明方法，产品纯度一般超过99.4%，产量比其它已知制备法相类似或更好。这种新水解方法意想不到的效果之一是阿米勃雷糖HCl的结晶是很精细的。现行制备方法在药用之前需要一个研磨步骤以形成粉末产品。使用本方法可以避免研磨。此外，在现有技术的方法中需要多步处理阿米勃雷糖HCl，获得90%产率。而在本方法中在第一步处理中就可获得纯阿米勃雷糖HCl的产率为96%。本发明方法不限于除去单个保护基。如果需要也可以通过进一步水解除去所保留的一个或多个保护基。用本发明的整个方法，从DAG(包括无溶剂合成及一系列水解)开始到合成醚取代的，单糖阿米勃雷糖HCl的时间从现有技术约120时间减少到48小时。这个时间也包括干燥最终产品的12小时，因此，每批净节省72小时。根据本发明通过下列反应路线说明阿米勃雷糖HCl的全部合成 用下列实施例说明本发明，但不限于此。实施例11，2∶5，6-二-O-异亚丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基-正-丙基)-α，D-呋喃葡萄糖的无溶剂合成将30g 1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-α，D-呋喃葡萄糖(DAG)，13.2g无水NaOH薄片14.8g游离碱氯代-二甲氨基丙烷(DMCP)等反应物在烧瓶中一起混合，起始加热至80℃。然后反应温度增加至120℃，并保持在该温度约2小时。通过GC和TLC监测反应程度。反应完成后，在减压下除去过量的DMCP。将产品残余物溶在100ml己烷中，并过滤。然后加水(用2次25ml洗涤液)到滤液中，分离两相并用无水MgSO4干燥有机相。然后除去溶剂得到一种粘性液体。1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基-正-丙)-α，D-呋喃葡萄糖的产率为85-98%，纯度大于97%。该产品可以用实施例2的方式直接进行选择性水解反应。实施例2用乙醇-HCl通过选择性水解合成阿米勃雷糖HCl，1，2-O-异亚丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基-正-丙基)-α，D-呋喃葡萄糖盐酸化物向装有2.5kg 1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基-正-丙基)-α，D-呋喃葡萄糖(在实施例1中得到的)和5L无水乙醇的烧瓶中加入1250ml 20%HCl的乙醇，以保持反应烧瓶温度在20-25℃的速度加入。接着中和，加入250ml水并混合物在同样的温度下搅拌15分钟。然后将另外1.8L20%HCl的乙醇加入烧瓶约10-15分钟后溶液混浊，继续搅拌1.5-2小时。过滤收集所形成的固体，分批用冷的乙醇洗涤所得固体。从DAG开始(实施例1)，纯化合物的总产率为90-96%，纯度大于99.4%权利要求1.一种无溶剂合成醚取代的，缩醛保护的单糖的方法，包括下列步骤混合，在无溶剂存在下，部分缩醛保护的，1位未保护的单糖，一种烷基卤化物，和一种无水碱金属碱；加热所说混合物至足以使其反应的温度；保持所说混合物在一个适当的温度，一段时间足以使其形成一种醚取代的，缩醛保护的单糖并除去产生的任何水；从所说混合物中除去任何未反应的烷基卤化物；和回收所说醚取代的，缩醛保护的单糖。2.根据权利要求1的方法，其中在所说混合步骤中的烷基卤化物的用量超过所说烷基卤化物的化学计量，所说无水碱金属碱的用量超过所说无水碱金属碱的化学计量。3.根据权利要求2的方法，其中所说烷基卤化物过量0.1-0.2摩尔，所说无水碱金属碱过量2摩尔。4.根据权利要求3的方法，其中所说部分缩醛保护的单糖是1，2∶5.6-二-O-异亚丙基-α，D-呋喃葡萄糖，所说烷基卤化物是氯代-二甲氨基丙烷，所说无水碱金属碱是氢氧化钠;5.根据权利要求1的方法，其中所说部分缩醛保护的单糖是己糖单糖。6.根据权利要求5的方法，其中所说部分缩醛保护的单糖是1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-α，D-呋喃葡萄糖或1，2∶3，5-二-O-异亚丙基α，D-呋喃葡萄糖。7.根据权利要求1的方法，其中所说部分缩醛保护的单糖是1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-α，D-呋喃葡萄糖，所说烷基卤化物是氯代-二甲氨基丙烷，所说无水碱金属碱是氢氧化钠;8.根据权利要求1的方法，其中所说烷基卤化物是一个氨基取代的烷基卤化物。9.根据权利要求1的方法，其中所说烷基卤化物是溴庚烷，溴丁烷，苯基溴丙烷，氯丙醇或氯丙腈。10.根据权利要求1的方法，其中从所说混合物中除去任何未反应的烷基卤化物是在减压下完成。11.根据权利要求1的方法，其中所说回收步骤进一步包括下列步骤将所说醚取代的，缩醛保护的单糖溶在一种有机溶剂中，该溶剂是与水不混溶的;从所得溶液中分离所有固体;用水洗涤所说溶液，产生一种含有分离的水相和分离的有机相的溶液;从有机相中分离水相;用干燥剂干燥有机相;除去所说干燥剂;及除去所说有机溶剂。12.根据权利要求4的方法，其中所说回收步骤进一步包括下列步骤将所说醚取代的，缩醛保护的单糖溶在一种有机溶剂中，该溶剂是与水不混溶的;从所得溶液中分离任何固体;用水洗涤所说溶液，产生一种含有分离的水相和分离的有机相的溶液;从有机相中分离水相;用干燥剂干燥有机相;除去所说干燥剂;及除去所说有机溶剂。13.一种无溶剂合成醚取代的单糖的方法，包括下列步骤混合，在无溶剂存在下，一种部分缩醛保护的，1位未保护的单糖，一种烷基卤化物和一种碱金属碱;加热所说混合物至足以使其反应的温度;保护所说混合物在一个适当的温度一段时间足以使其形成一种醚取代的，缩醛保护的单糖并除去产生的任何水;从所说混合物中除去任何未反应的烷基卤化物;回收所说醚取代的，缩醛保护的单糖;和有选择地水解所说醚取代的，缩醛保护的单糖。14.根据权利要求13的方法，其中所说回收步骤进一步包括下列步骤将所说醚取代的，缩醛保护的单糖溶在一种有机溶剂中，该溶剂与水不混溶;从所得溶液中分离任何固体;用水洗涤所得固体产生一种含有分离的水相和分离的有机相的溶液;从有机相中分离水相;用干燥剂干燥有机相;除去所说干燥剂;及除去有机溶剂。15.根据权利要求14的方法，其中所说烷基卤化物是一种氨基取代的烷基卤化物。16.根据权利要求15的方法，其中所说有选择性水解是用2摩尔当量的水在20%HCl的乙醇环境中进行的。17.根据权利要求16的方法，其中进一步包括用醇洗涤选择性水解产生的步骤;及干燥所说产物。18.根据权利要求14的方法，其中在所说混合步骤中的烷基卤化物的用量超过所说烷基卤化物的化学计量，所说无水碱金属碱的用量超过所说无水碱金属碱的化学计量。19.根据权利要求14的方法，其中所说烷基卤化物过量0.1-0.2摩尔，所说无水碱金属过量2摩尔。20.根据权利要求19的方法，其中所说部分缩醛保护的单糖是1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-α，D-呋喃葡萄糖，所说烷基卤化物是氯代-二甲氨基丙烷，所说无水碱金属碱是氢氧化钠。21.根据权利要求10的方法，其中在所说混合步骤中所说烷基卤化物的用量是超过所说烷基卤化物的化学计量，所说无水碱金属碱的用量超过所说无水碱金属碱的化学计量。22.根据权利要求10的方法，其中所说烷基卤化物过量0.1-0.2摩尔，所说无水碱金属过量2摩尔。全文摘要一种无溶剂合成醚取代的，保护的单糖的方法，包括下列步骤1)混合，在无溶剂存在下，部分保护的，1位未保护的单糖，一种烷基卤化物或一种取代的烷基卤化物，和一种无水碱金属碱；2)加热混合物至足以使混合物反应的温度；3)保持混合物在一个适当的温度下一段时间足以使其形成醚取代的被保护的单糖，并除去产生的任何水；4)从混合物中除去任何未反应的烷基卤化物或取代的烷基卤化物；5)从混合物中回收醚取代的，被保护的单糖产物；及任意的，6)有选择地水解醚取代的被保护的单糖产物以便除去一个或多个缩醛保护基。文档编号C07H15/04GK1065068SQ9210142公开日1992年10月7日 申请日期1992年2月19日 优先权日1991年2月20日发明者A·K·苏德山 申请人:格林威治制药有限公司